CN111808044A - 过渡金属催化的卡宾插入/环合反应高效合成氨基噻唑衍生物的绿色合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种过渡金属催化的卡宾插入/环合反应高效合成氨基噻唑衍生物的绿色合成新方法。该方法以硫叶立德作为卡宾供体，过渡金属催化卡宾发生插入/环合反应，高效形成C‑S键以及构建2‑氨基噻唑衍生物。与传统方法相比，本方法原料易得，步骤简单，以温和的硫叶立德试剂代替了传统合成方法中需要用到的卤代试剂，是一种温和、快速、简便、有效、环境友好的制备2‑氨基噻唑及其衍生物的方法，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种以硫叶立德作为卡宾供体，过渡金属催化的卡宾插入/环合反应，高效形成C-S键以及构建2-氨基噻唑及其衍生物的绿色合成新方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
噻唑及其衍生物是一种重要的杂环结构单元，存在于许多药物，天然产物的结构中，如维生素B1、法奈替唑、阿巴芬净1-4目前合成氨基噻唑及其衍生物的方法有Hantzsch,Cook Heilborn和Tchernic合成反应5。Hantzsch’s合成法是常用的合成氨基噻唑的方法，该方法主要以α-卤代酮或α-卤代醛和硫脲作为底物，在酸性条件下进行缩合关环而制得。然而该传统方法通常需要酸性体系和卤代物的使用，让该方法在后处理过程中会对环境造成较大的污染，因此，许多研究者们在以经典合成法的基础上对2-氨基噻唑环类化合物的合成方法进行了许多改进。主要包括使用非酸性溶剂体系、绿色溶剂体系、无溶剂体系、固载试剂、金属催化，微波法和底物多样化等方法6，使得2-氨基噻唑环类化合物的合成方法得到了极大的丰富和发展。金属催化的卡宾插入X-H键（X=C,N,O,S）反应，一直以来被认为是一种温和高效地构建重要有机结构单元的方法。重氮化合物是一种常使用的金属卡宾前体，因其具有较好的反应活性和适用性而被广泛用于卡宾插入反应中7-11。2008年，Yadav等人12报道了三氟甲磺酸铜催化的α-重氮酮与硫脲反应合成2-氨基噻唑衍生物的方法。但重氮化合物难合成、不稳定、难保存，甚至具有潜在危险性。硫叶立德同样作为一种卡宾前体化合物，与重氮化合物相比，具有安全性，稳定性和易合成等优点，最近成为卡宾化学的研究热点13-17。同样作为卡宾前体的硫叶立德，以其为底物合成2-氨基噻唑衍生物的方法却鲜有报道18。Sheppeck等人虽然报道了使用硫叶立德来制备噻唑衍生物的方法，但是依然需要大量的盐酸催化，并且收率不高，实例太少，且无硫叶立德与取代硫脲的反应实例。因此，通过硫叶立德作为卡宾供体开发一种经济、高效、安全、绿色、底物适用性广的合成C-S键以及构建氨基噻唑的方法具有重大的研究意义。
发明内容
本发明以硫叶立德作为卡宾供体，通过过渡金属催化，简捷高效地与硫脲发生卡宾插入反应，并环合构建噻唑及其衍生物的合成新方法，解决了传统方法的环境污染大，步骤繁琐，条件苛刻等缺点。本发明原料易得，步骤简单，适用性广泛，避免了卤代物的使用，是一种温和、快速、简便、有效、环境友好的制备氨基噻唑母环的方法，具有广阔的应用前景。
本发明的技术路线以硫脲类化合物为底物，以硫叶立德作为卡宾供体，其化学反应式如下所示：
其中：
R1为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基等芳环或杂环，C1~C20的未取代或取代烷基，C1~C20的未取代或取代链烃基，C3~C10的未取代或取代环烷基，C1~C20的未取代或取代酰基的一种。
R2为氢、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基等芳环或杂环，C1~C20的未取代或取代烷基，C1~C20的未取代或取代链烃基，C3~C10的未取代或取代环烷基，C1~C20的未取代或取代酰基的一种。
其制备步骤如下：
（1）在洁净的反应器中依次加入硫叶立德化合物、硫脲类化合物、催化剂、和1,2-二氯乙烷，放入80℃油浴锅里搅拌24h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
步骤（1）中，催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯，1，1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II）二聚物、（1,5-环辛二烯）二氯化钯（II）、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯)合铱(III)二聚体、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体、甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体中的一种或一种以上。
步骤（1）中硫叶立德化合物：硫脲类化合物：催化剂的摩尔比为1:（1.5~2.0）:（0.02~0.05）。
相比于传统的反应，本发明是以硫叶立德作为卡宾供体过渡金属催化的卡宾插入/环合反应，高效形成C-S键以及构建2-氨基噻唑及其衍生物的方法，本方法中硫叶立德原料制备安全易得，步骤简单，结构稳定，生成副产物只有水和DMSO，避免了卤代物或者重氮化合物的使用，更加安全和绿色。是一种简便高效的制备2-氨基噻唑衍生物的方法，为将来合成有生物活性的噻唑衍生物提供了实验基础，具有广阔的应用前景。
用核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）以及高分辨质谱证实了在芳基杂环上形成C-S键以及2-氨基噻唑类衍生物的结构。其中核磁共振图采用Varian INOVA-400 型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ 0 ppm），氘代二甲基亚砜为溶剂；高分辨质谱用Agilent 1946B 质谱仪测定。
具体实施方法
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述，有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施实例1：化合物1的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入苯基硫叶立德（39.2 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg,0.4 mmol）、醋酸铑 ( II ) 二聚体（2.6 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率85 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 – 7.76 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 168.7, 150.3, 135.3, 128.9(2C), 128, 126.0(2C), 102.0. HRMS(ESI): m/z计算值C9H8N2SH+:177.0481，实测值:177.0483。
实施实例2：化合物2的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入（3-甲氧基）苯基硫叶立德（45.2 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg, 0.4 mmol）、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体（4.0 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白E色固体，收率63%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.28 – 7.25 (m, 2H),7.23 – 7.18 (m, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.29(s, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 166.4, 158.8, 150.0,135.0, 128.6, 117.5, 112.7, 110.4, 102.0, 54.3. HRMS (ESI): m/z计算值C10H10N2OSH+:207.0587，实测值:207.0585。
实施实例3：化合物3的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入（4-甲氧基）苯基硫叶立德（45.2 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg, 0.4 mmol）、双（1,5-环辛二烯）氯化铑（Ⅰ）二聚体（3.0 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 168.6, 159.0, 150.0, 128.2, 127.3, 114.3, 99.8, 55.5. HRMS(ESI): m/z计算值C10H10N2OSH+:207.0587，实测值:207.0589。
实施实例4：化合物4的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入（4-氯）苯基硫叶立德（46.0 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg, 0.4 mmol）、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴（2.8 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ168.9, 148.4, 133.8, 132.1, 129.0, 127.7, 102.8. HRMS (ESI): m/z计算值C9H7ClN2SH+:211.0091，实测值:211.0088。
实施实例5：化合物5的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入2-噻吩硫叶立德（40.4 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4mg, 0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（3.7 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率74%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (dd, J = 3.6, 1.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 167.7, 145.5, 138.6,127.6, 124.5, 123.4, 101.4. HRMS (ESI): m/z计算值C7H6N2SH+:183.0045，实测值:183.0043。
实施实例6：化合物6的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入硫叶立德（39.2 mg, 0.2 mmol）、3-甲基苯基硫脲（66.4 mg, 0.4 mmol）、醋酸铑 ( II ) 二聚体（2.6 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率67%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 7.15(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 2.34 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 165.5, 151.2, 134.5, 133.0, 130.0, 129.9(2C), 128.6(2C), 128.0, 127.8,126.1, 118.9, 101.4, 20.8. HRMS (ESI): m/z计算值C7H6N2SH+:267.0950，实测值:267.0953。
实施实例7：化合物7的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入硫叶立德（39.2 mg, 0.2 mmol）、2-氯苯基硫脲（74.4mg, 0.4 mmol）、双（1,5-环辛二烯）氯化铑（Ⅰ）二聚体（3.0 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得蜡状物，收率90%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 6.99(t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 162.7,151.5, 136.9, 134.4, 129.4, 128.6(2C), 128.1, 128.0, 127.9(2C), 126.1, 122.7,117.9, 102.8. HRMS (ESI): m/z计算值C15H11ClN2SH+:287.0404，实测值:287.0402。
实施实例8：化合物8的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入硫叶立德（39.2 mg, 0.2 mmol）、4-氯苯基硫脲（74.4mg, 0.4 mmol）、醋酸铑 ( II ) 二聚体（2.6 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得蜡状物，收率74%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H),7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 4H), 7.04 (dt, J =6.7, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 163.4,151.0,141.2, 135.1, 134.0, 130.4, 128.7(2C), 128.2, 126.1(2C), 122.9, 117.9, 115.9,102.2. HRMS (ESI): m/z计算值C15H11ClN2SH+:287.0404，实测值:287.0401。
实施实例9：化合物9的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入2-呋喃硫叶立德（37.2 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4mg, 0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（3.7 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率53%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H),6.68 (s, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s,2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ167.8, 150.1, 142.5, 141.8, 111.3,106.3, 102.1. HRMS (ESI): m/z计算值C7H6N2OSH+ : 167.0274, 实测值: 167.0275。
实施实例10：化合物10的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入1-苯基丙基硫叶立德（47.6 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg, 0.4 mmol）、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴（2.8 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2 mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得蜡状物，收率40%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 – 7.23 (m, 4H), 7.22 –7.15 (m, 1H), 6.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.74 – 3.63 (m, 1H), 2.17 – 1.82 (m,2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 167.5, 155.5,143.2, 128.3(2C), 128.1(2C), 126.3, 102.6,50.0, 28.0, 12.5. HRMS (ESI): m/z计算值C12H14N2SH+ : 219.0950, 实测值: 219.0951。
实施实例11：化合物11的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入1-苯基乙烯基硫叶立德（44.4 mg, 0.2 mmol）、硫脲（30.4 mg, 0.4 mmol）、醋酸铑 ( II ) 二聚体（2.6 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得蜡状物，收率37%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H),7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 – 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H),6.44 (s, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 167.2, 150.2,137.1, 130.4, 128.6(2C), 127.6, 126.5(2C), 121.4, 106.6.HRMS (ESI): m/z计算值C11H10N2S H+ : 203.0637, 实测值: 203.0638。
实施实例12：化合物12的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入苯基硫叶立德（39.2 mg, 0.2 mmol）、N-甲基硫脲（36.1 mg, 0.4 mmol）、醋酸铑 ( II ) 二聚体（2.6 mg, 0.006 mmol）和1,2-二氯乙烷 (2mL)，放入80℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得蜡状物，收率71%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.37(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (s, 1H),2.96 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 171.1, 151.5, 134.9, 128.6,127.7, 126.1, 100.7, 32.3. HRMS (ESI): m/z calculated for C10H10N2SH+:191.0637, found: 191.0635。
参考文献
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13.Ian K. Mangion, I. K. N., Michael Shevlin, and Mark A. Huffman,Iridium-Catalyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides. Org Lett 2009,11(16), 3566-3569.
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17.Chen, P.; Nan, J.; Hu, Y.; Ma, Q.; Ma, Y., Ru(II)-Catalyzed/NH2-Assisted Selective Alkenyl C-H [5 + 1] Annulation of Alkenylanilines withSulfoxonium Ylides to Quinolines. Org Lett 2019,21 (12), 4812-4815.
18.Sheppeck, J.; Dhar, T. G. M.; Doweyko, L.; Gilmore, J.; Weinstein, D.;Xiao, H.-Y.; Yang, B. V.; Doweyko, A. M. Preparation ofbicyclooctanecarboxamides as modulators of glucocorticoid receptor, AP-1 andNF-κB activity and use thereof. US20060154973, 2006, July 13。
Claims (4)
1.一种基于过渡金属催化的插入/环合反应高效合成C-S键并环合构建噻唑衍生物的绿色合成新方法，其特征在于以硫脲为起始原料，以硫叶立德化合物为卡宾供体，其化学反应式为：
R1为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基等芳环或杂环，C1~C20的未取代或取代烷基，C1~C20的未取代或取代链烃基，C3~C10的未取代或取代环烷基，C1~C20的未取代或取代酰基的一种；
R2为氢、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基等芳环或杂环，C1~C20的未取代或取代烷基，C1~C20的未取代或取代链烃基，C3~C10的未取代或取代环烷基，C1~C20的未取代或取代酰基的一种。
2.权利要求1所述的制备噻唑衍生物的方法，其特征在于采用如下制备步骤：
在洁净的反应器中依次加入硫叶立德化合物、硫脲类化合物、催化剂和1,2-二氯乙烷，放入80℃油浴锅里搅拌24h；
反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯，1，1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II）二聚物、（1,5-环辛二烯）二氯化钯（II）、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯)合铱(III)二聚体、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体、甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体中的一种或一种以上。
4.根据权利要求2所述的制备方法，步骤（1）中硫叶立德化合物:硫脲类化合物:催化剂的摩尔比为1:(1.5~2.0):(0.02~0.05)。
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