CN113429365A - 铑(iii)催化的c-h活化反应合成1,2-苯并噻嗪类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种铑(III)催化的C‑H活化反应合成1,2‑苯并噻嗪类化合物的方法。本发明以S‑芳基亚氨基砜类为原料，与卡宾前体碘叶立德，通过过渡金属铑催化的C‑H活化/环化反应高效地构建1,2‑苯并噻嗪骨架。与传统合成方法相比，本方法不需要额外的添加剂，后处理简便；不需要高温高压，反应时间短，条件相对温和；底物适用范围广，操作步骤简单，产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种铑(III)催化碘叶立德作为卡宾前体与亚氨基砜的C-H活化反应合成1,2-苯并噻嗪类化合物的方法。具体来说是以S-芳基亚氨基砜类与碘叶立德为原料，通过铑（III）催化的C-H活化/环化反应构建1,2-苯并噻嗪骨架，属于化学合成领域。
背景技术
重氮化合物是一类重要的卡宾前体，在有机合成中有非常重要的应用。但是稳定性差、易爆炸并且存在潜在的致癌性等一系列性质使得重氮化合物在实际研究中受到了局限[1]。碘叶立德可以在过渡金属催化剂催化、热分解或光化学等条件下生成卡宾，而且其合成简单，性质相对稳定，特别是与重氮化合物相比，安全性高，可用作重氮化合物的替代品，用于合成各种多环杂芳烃以及碳环和杂环骨架[2]。1995年，Müller课题组[3]首次在铑催化下发现了碘叶立德的C-H插入产物；2003年，Hadjiarapoglou课题组[4]发现碘叶立德与吡咯在加热或光条件下，发生α-取代吡咯的反应，该方法可用于缩短药物托美汀和阿莫美汀的合成步骤。尽管在碘鎓叶立德化学研究上取得了重要进展，但最初报道集中在碘叶立德的C-H插入反应上。2019年，Chidley等人[5]在蓝光下实现了烯烃和二羰基衍生的碘鎓烷基化物的无金属参与的环丙烷化反应；2020年，Mayakrishnan等人[6]以N-甲氧基苯甲酰胺和碘叶立德为原料，在Rh(III)催化剂存在下进行分子内缩合，得到二氢菲啶，同时为了扩展合成，通过使用Rh(III)催化的C-H/O-H活化/环化反应获得了荧光吡喃异香豆素；Li课题组[7]进一步拓展了碘叶立德在Rh(III)催化剂下的C-H活化反应的应用范围，在温和的条件下可与多种sp2和sp3底物反应。考虑到碘叶立德的易得性、稳定性和较高的反应性，有必要充分研究其在过渡金属催化的C-H活化中的性质。
亚氨基砜同时含有硫氧双键和硫氮双键，其中氮原子的引入增强了分子的亲核性以及反应性，同时氮原子的碱性使得该化合物易与金属配位，发生各种偶联反应[8]。亚氨基砜基可以作为良好的含氮导向基团，用于碳氢键的直接官能团化反应，或者作为手性辅助剂或配体。2014年，Sahoo课题组[9]以[RuCl2(p-cymene)2]2为催化剂，使N-芳基磺酰亚胺与二苯乙炔环合，生成异喹啉酮和甲基苯基亚砜，实现了苯甲酰基芳环上的邻位烯基化反应。2016年，Lee课题组[10]以[Cp*Rh(MeCN)3][BF4]2为催化剂，用吡啶并三氮唑作为卡宾前体，与NH-亚氨基砜类化合物合成了1,2-苯并噻嗪类化合物。此外，亚氨基砜广泛应用于农药和医药领域，在生物医疗方面仍有巨大潜力，因此，研究亚氨基砜类化合物的结构修饰，以期获得有生物活性的结构具有重要意义。
发明内容
本发明实现了以S-芳基亚氨基砜类化合物与碘叶立德为原料，通过过渡金属Rh催化的碳氢活化/环合反应构建新骨架。本发明反应式如下所示：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、氨基、苯基、芳基中的一种；
R2为烷基、环烷基、烷氧基、苯基、芳基中的一种；
R3为氢、烷基中的一种。
根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于采用如下制备步骤：
（1）在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中加入S-芳基亚氨基砜类化合物、碘叶立德、催化剂和溶剂，于50 ℃油浴锅里加热搅拌8 h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、三苯基膦氯化铑中的一种或几种。
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂为甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或几种。
根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述S-芳基亚氨基砜类化合物 :碘叶立德 : 催化剂的摩尔比为1 : (1.0~2.0) : (0.01~0.10)。
根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述S-芳基亚氨基砜类化合物的反应浓度为0.05~0.2 mol/L。
用核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）以及高分辨质谱证实了在芳环上形成C-C键以及1,2-苯并噻嗪类化合物的结构。其中核磁共振图采用Varian INOVA-400 型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ 0 ppm），氘代氯仿为溶剂。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述，有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施实例1：化合物3a的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S-苯基-S-甲基亚氨基砜（15.5 mg,0.10 mmol），2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（37.7 mg, 0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0 mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品22.5 mg，白色固体，收率91%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 9.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40 (s,3H), 2.86 – 2.72 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 – 1.96 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, Chloroform-d)δ 196.2, 166.2, 134.3, 133.9, 127.4, 126.8, 123.2,118.7, 108.5, 44.8, 39.5, 35.3, 20.9。
实施实例2：化合物3b的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S-（4-甲氧基苯基）-S-甲基亚氨基砜（18.5 mg, 0.10 mmol），5,5-二甲基-2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（41.0 mg,0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0 mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品23 mg，白色固体，收率83%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.74 –2.61 (m, 2H), 2.51 – 2.40 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d)δ 196.7, 165.7, 164.0, 136.8, 125.5, 116.2, 110.3, 108.3, 106.4, 55.7,53.4, 49.0, 45.9, 31.6, 28.3, 27.9。
实施实例3：化合物3c的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S,S-二苯基亚氨基砜（21.7 mg,0.10 mmol），2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（37.7 mg, 0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0 mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品25 mg，白色固体，收率81%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 9.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m,2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 3H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 2.94– 2.88 (m, 2H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz,Chloroform-d)δ 196.6, 166.2, 138.8, 134.2, 134.1, 133.3, 129.3, 128.7, 127.0,126.6, 124.8, 119.6, 108.3, 39.6, 35.6, 21.0。
实施实例4：化合物3d的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S-苯基-S-异丙基亚氨基砜（18.3mg, 0.10 mmol），2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（37.7 mg, 0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0 mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品24.6 mg，白色固体，收率96%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 9.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.64 (m,2H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 3.66 – 3.54 (m, 1H), 2.88 – 2.73 (m, 2H), 2.65 –2.49 (m, 2H), 2.00 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d)δ 196.1, 168.0, 136.2, 134.2,127.1, 126.5, 124.6, 114.5, 108.0, 58.3, 39.5, 35.4, 20.9, 15.7, 13.7。
实施实例5：化合物3e的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S-苯基-S-环己基亚氨基砜（22.3mg, 0.10 mmol），2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（37.7 mg, 0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0 mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品28.1 mg，白色固体，收率89%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 9.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m,2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.34 – 3.23 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.65 – 2.48 (m, 2H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 2.01 – 1.78 (m, 5H), 1.71 – 1.63(m, 1H), 1.58 – 1.44 (m, 1H), 1.36 – 1.27 (m, 1H), 1.25 – 1.06 (m, 3H). 13CNMR (100 MHz, Chloroform-d)δ 196.1, 167.9, 136.1, 134.1, 127.0, 126.5, 124.8,114.6, 108.0, 66.2, 39.5, 35.4, 25.4, 24.9, 23.4, 20.9。
实施实例6：化合物3f的合成
在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中依次加入S-（4-甲基苯基）-S-甲基亚氨基砜（16.9 mg, 0.10 mmol），2-（苯基-λ3-碘亚烷基）环己烷-1,3-二酮（37.7 mg, 0.12 mmol），二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)（4.2 mg, 0.005 mmol）和三氟乙醇（2.0mL），空气氛围下于50 ℃油浴锅里搅拌8 h；
反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品23.7 mg，白色固体，收率91%；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 8.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.28 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 – 2.70 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H),2.46 (s, 3H), 2.05 – 1.95 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d)δ 196.3,166.4, 144.9, 134.3, 128.0, 127.2, 123.3, 116.1, 108.3, 45.0, 39.5, 35.3,22.4, 20.9。
参考文献
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Claims (6)
1.本发明涉及一种铑(III)催化的C-H活化反应合成1,2-苯并噻嗪类化合物的方法，其特征在于以S-芳基亚氨基砜类为原料，与卡宾前体碘叶立德，通过铑(III)催化的C-H活化/环化反应高效地构建1,2-苯并噻嗪骨架，其化学反应式为：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、氨基、苯基中的一种；
R2为烷基、环烷基、烷氧基、苯基、芳基中的一种；
R3为氢、烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于采用如下制备步骤：
（1）在装有磁力搅拌子的洁净耐压瓶中加入S-芳基亚氨基砜类化合物、碘叶立德、催化剂和溶剂，于50 ℃油浴锅里加热搅拌8 h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III)、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、三苯基膦氯化铑中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂为甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述S-芳基亚氨基砜类化合物:碘叶立德:催化剂的摩尔比为1:(1.0~2.0):(0.01~0.10)。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述S-芳基亚氨基砜类化合物的反应浓度为0.05~0.2 mol/L。
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