CN109608395A - 过渡金属催化的c-h活化/环合反应高效合成异喹啉衍生物的绿色合成新方法 - Google Patents

过渡金属催化的c-h活化/环合反应高效合成异喹啉衍生物的绿色合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以水作为溶剂、硫叶立德为卡宾供体、过渡金属催化的C‑H活化/环合反应高效在芳（杂）环上形成C‑C键，并环合成异喹啉衍生物的绿色合成新方法。与传统方法相比，本方法原料易得，步骤简单，避免了毒性有机溶剂的使用，是一种温和、快速、简便、有效、环境友好的制备异喹啉母环的方法，具有广阔的应用前景。

Description

过渡金属催化的C-H活化/环合反应高效合成异喹啉衍生物的 绿色合成新方法
技术领域
本发明涉及一种以水作为溶剂、硫叶立德为卡宾供体、过渡金属催化的C-H活化/环合反应高效在芳（杂）环上形成C-C键并环合成异喹啉衍生物的绿色合成新方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一种常见的有机化合物母环结构，广泛存在于多种药物、天然化合物1-5和有机材料6, 7。合成异喹啉及其衍生物的传统方法包括Pomeranz-Fritsch反应8、Bischler-Napieralski反应9和Pictet-Spengler反应10，这些反应一般存在如下缺点：步骤繁琐、条件苛刻、收率低、官能团适用性差等。近年来，C-H活化在有机合成领域取得了快速的发展，多种含N原子的导向基团的化合物，分别与炔类或者重氮类等化合物，通过过渡金属催化，可快速构建含有异喹啉母环结构的各种化合物11-17。然而已有的这些方法依然有一定局限性，如原料难合成、不稳定、难保存，甚至具有潜在危险性，反应条件不够绿色环保，需要添加多种添加剂，并使用毒性有机溶剂等。因此，开发经济、高效、安全、绿色的C-H活化方法来合成异喹啉及其衍生物是一项具有重大意义的研究。硫叶立德是一种卡宾前体化合物，与重氮化合物相比，具有安全性，稳定性和易合成等优点，最近成为C-H活化研究的热点18-23。本发明提供一种以苄胺类化合物为起始原料，硫叶立德作为卡宾供体，以水作为溶剂，通过过渡金属催化，简捷高效地在芳杂环上形成C-C键并环合成异喹啉衍生物的绿色合成新方法。
发明内容
本发明实现了以水作为溶剂、硫叶立德作为卡宾供体，通过过渡金属催化的C-H活化一步偶联并环合构建异喹啉及其衍生物的合成新方法，解决了传统合成方法步骤冗长、反应条件苛刻、低原子利用率、使用有毒有机溶剂造成环境污染、成本较高等问题。本发明原料易得，步骤简单，是一种温和、快速、简便、有效、环境友好的制备异喹啉母环的方法，具有广阔的应用前景。
本发明的化学反应式如下所示：
A环为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基中的一种；
R1为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、氰基、硝基、烷酰氧基、酰胺基中的一种或一种以上；
R2为氢、烷基、杂芳基中的一种；
R3为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基、烷基、烯基、炔基的一种或一种以上。
制备步骤如下：
（1）在洁净的反应器中依次加入苄胺类化合物、硫叶立德化合物、催化剂、添加剂和水，放入100℃油浴锅里搅拌24h；
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
步骤（1）中，催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯，1，1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II）二聚物、（1,5-环辛二烯）二氯化钯（II）、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯)合铱(III)二聚体、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体、甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体中的一种或一种以上。
步骤（1）中的添加剂为硝酸银、乙酸银、碳酸银、硫酸银、甲烷磺酸银、三氟甲烷磺酸银、对甲苯磺酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银，三氟甲烷磺酸银，六氟锑酸银、四氟硼酸银、六氟磷酸银中的一种或一种以上。
步骤（1）中苄胺类化合物：硫叶立德化合物：催化剂：添加剂的摩尔比为1:（1.2~3.0）：（0.02~0.05）：（0.08~0.2）。
用核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）以及高分辨质谱证实了在芳杂环上形成C-C键以及环合成异喹啉衍生物的结构，如附图1、附图2。其中核磁共振图采用VarianINOVA-400 型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ 0 ppm），氘代氯仿为溶剂；高分辨质谱用 Agilent 1946B 质谱仪测定。
附图说明
图1 为本发明化合物1的核磁氢谱图。
图2 为本发明化合物1的核磁碳谱图。
具体实施方法
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述,有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围,而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施实例1：化合物1的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入苄胺（21.4 mg,0.2 mmol）、2,6-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18 mg,0.01mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率75 %。1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.39 (s,1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.25(s,2C),150.79, 146.38, 135.22, 129.02, 128.57, 126.49, 126.36, 125.85, 125.67,121.36, 117.92, 103.12(2C), 54.95(s,2C). HRMS (ESI): m/z计算值C17H15NO2H+:266.1176, 实测值: 266.1177。
实施实例2：化合物2的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入对溴苄胺（37.2 mg,0.2 mmol）、2,6-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18 mg,0.01mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率71.1 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s,1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8,1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz,2H), 3.73 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.22 (s,2C), 151.72 (s),148.65 (s), 137.30 (s), 130.50 (s), 129.89 (s), 129.19 (s), 128.92 (s),125.73 (s), 124.86 (s), 121.45 (s), 118.51 (s), 104.17 (s,2C), 55.99 (s,2C).HRMS (ESI): m/z计算值C17H14BrNO2H+: 344.0281, 实测值: 344.0282。
实施实例3：化合物3的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入对甲基苄胺（24.2 mg,0.2 mmol）、2,6-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18 mg,0.01 mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得浅黄色固体，收率56.4 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s,1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4,1.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.73 (s,6H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.26 (s,2C), 150.32 (s),146.29 (s), 139.35 (s), 135.55 (s), 128.50 (s), 128.17 (s), 126.32 (s),124.56 (s), 120.92 (s), 118.02 (s), 103.12 (s,2C), 54.94 (s,2C), 21.06 (s).HRMS (ESI): m/z计算值C18H17NO2H+: 280.1332, 实测值: 280.1331.
实施实例4：化合物4的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入对三氟甲基苄胺（35.0 mg,0.2 mmol）、2,6-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg ,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18mg,0.01 mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得白色固体，收率89 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s,1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74(s, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.18 (s,2C), 147.59 (s), 147.34 (q, J =3.1 Hz), 135.83 (s), 130.56 (s), 129.59 (s), 128.97 (s), 127.31 (s), 125.57(q, J = 31.6 Hz), 124.33 (q, J = 6.1 Hz), 121.85 (s), 121.66 (s), 117.22 (s),103.14 (s, 2C),54.94 (s, 2C). HRMS (ESI): m/z计算值C18H14F3NO2H+: 334.1049, 实测值: 334.1048.
实施实例5：化合物5的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入邻甲基苄胺（24.2 mg,0.2 mmol）、2,6-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg ,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18 mg,0.01 mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得浅黄色固体，收率80.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s,1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.81 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 158.34(s,2C), 148.75(s), 147.32(s), 136.59(s), 135.32(s),129.93(s), 129.58(s), 127.62(s), 126.41(s), 125.10(s), 122.75(s), 119.06(s),104.21(s,2C), 56.00(s,2C), 18.47(s). HRMS (ESI): m/z计算值C18H17NO2H+:280.1332, 实测值: 280.1332.
实施实例6：化合物6的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入2,3-二甲氧基苄胺（33.4 mg,0.2 mmol）、3,4-二甲氧基苯基硫叶立德（102.5 mg ,0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.18mg,0.01 mmol）、醋酸银（6.67 mg,0.04 mmol）和水(2 mL)，放入100℃油浴锅里搅拌24 h。
（2）反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色固体，收率37 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s,1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s,3H), 3.95 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.47 (s), 149.28 (s), 149.07(s), 148.62 (s), 147.00 (s), 144.00 (s), 132.68 (s), 132.35 (s), 122.95 (s),122.88 (s), 120.51 (s), 119.10 (s), 115.21 (s), 111.25 (s), 109.95 (s), 61.75(s), 57.09 (s), 56.04 (s), 56.00 (s). HRMS (ESI): m/z计算值C19H19NO4H+:326.1387, 实测值: 326.1388.
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Claims (6)

1.一种基于过渡金属催化的C-H偶联/环合反应高效合成C-C键以及异喹啉衍生物的绿色合成新方法，其特征在于以（杂）芳基甲胺为起始原料，以硫叶立德化合物为卡宾供体，以水为溶剂，在芳（杂）环上形成C-C键，进一步环合成异喹啉类衍生物，其化学反应式为：
其中：
A环为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基中的一种；
R1为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、氰基、硝基、烷酰氧基、酰胺基中的一种或一种以上；
R2为氢、烷基、杂芳基中的一种；
R3为芳基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、吡咯基、吲哚基、烷基、烯基、炔基的一种或一种以上。
2.一种制备合成权利要求1所述的衍生物的方法，其制备步骤如下：
应器中依次加入（杂）芳基甲胺类化合物、硫叶立德化合物、催化剂、添加剂和水，放入100℃油浴锅里搅拌24h；
反应结束后，加入二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯、1，1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II）二聚物、（1,5-环辛二烯）二氯化钯（II）、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯)合铱(III)二聚体、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体、甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体中的一种或一种以上。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的添加剂为硝酸银、乙酸银、碳酸银、硫酸银、甲烷磺酸银、三氟甲烷磺酸银、对甲苯磺酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银、六氟磷酸银中的一种或一种以上。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂为水。
6.根据权利要求2所述的制备方法，步骤（1）中苄胺类化合物 : 硫叶立德化合物 : 催化剂 : 添加剂的摩尔比为1 :（1.2~3.0）:（0.02~0.05）:（0.08~0.2）。
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