CN111803492A - 一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用，涉及医药技术领域，所述的香豆素类化合物为6,7,8‑三羟基香豆素、秦皮素和秦皮苷，骨架为苯并α‑吡喃酮母核，具有抑制乙肝病毒的活性，解决了拉米夫定等在抗乙肝病毒方面产生的耐药性问题,为治疗乙肝的药物开发提供了方向。

Description

一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用。
背景技术
乙肝病毒(HBV)感染是影响人类健康的主要疾病之一,治疗慢性病毒性肝炎的药物主要为1、核苷(酸)类药物，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等；2、干扰素类药物，如：干扰素α和聚乙二醇化干扰素α；3、传统中药，如五味子、苦参素、齐墩果酸及其衍生物、植物多糖等。多数抗病毒治疗药物都是作用于乙肝病毒的逆转录酶(RT)的核苷/核苷酸类似物，它们存在耐药性和副作用(如肾毒性和肌病)。一般认为核苷类药物容易产生耐药性、干扰素类药物价格高和副作用大。而且，现在的抗病毒药物都不能针对HBV本身进行从头抗病毒，不能彻底的清除乙肝病毒。中药提取物在防治肝炎疾病上可以在一定程度上抑制肝炎病毒复制，尤其在改善病人症状和肝脏功能，增强机体免疫功能等，是新药筛选的一个重要化合物来源，(李长恭,渠桂荣.天然产物研究与开发,2002,14(6):81-87；徐聪,曾苏.抗肝病毒药物的药物代谢动力学研究进展,中国药学杂志,2012,47(18):1430-1433)，许多中药仍待阐明其药效物质基础和建立明确的药理学药代动力学特征。
医药界一直在致力于开发较理想的治疗乙肝的药物，寻找安全有效、服量较少、价格适度的中药新药。
香豆素类化合物具有苯并α-吡喃酮母核的结构，广泛分布于自然界，一般认为其具有抑菌作用，例如秦皮素是一种治疗儿童急性菌痢的药物，但香豆素类是否具有抗乙肝病毒作用，未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用，所述香豆素类化合物的结构通式如式I所示：
Figure BDA0002619054360000021
其中,R1或R2或R3或R4为羟基时，其余三个R基团分别独立地选自下列基团中的任意一种：氢、羟基、C1-6烷氧基或单糖。
进一步地，所述香豆素类化合物为6,7,8-三羟基香豆素,结构式为:
Figure BDA0002619054360000022
进一步地，所述香豆素类化合物为秦皮素，结构式为：
Figure BDA0002619054360000031
进一步地，所述香豆素类化合物为秦皮苷，结构式为：
Figure BDA0002619054360000032
进一步地，所述治疗乙肝药物为抑制乙肝病毒药物。
进一步地，所述治疗乙肝药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
本发明公开了以下技术效果：
秦皮苷、秦皮素和6,7,8-三羟基香豆素属香豆素类化合物，本发明发现其具有抑制乙肝病毒的活性，解决了拉米夫定等在抗乙肝病毒方面产生的耐药性问题；上述化合物具有天然资源优势，且结构简单、易于合成、价格低廉，为治疗乙肝的药物开发提供了方向。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为化合物秦皮苷及其代谢产物秦皮素和6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线。
图2为化合物秦皮素及其代谢产物6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线。
图3为化合物6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
供试细胞株模型：
HepG2.2.15细胞。
本领域技术人员能够理解，本发明的香豆素类化合物可以根据具体的施用方式被配制成各种本领域熟知的制剂形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
实施例1
所述化合物骨架为苯并α-吡喃酮母核，其R1＝H，R2＝OH，R3＝OH，R4＝OH，结构如式(1)所示。根据化合物命名规则，该化合物为6,7,8-三羟基香豆素。
Figure BDA0002619054360000051
抗病毒活性测试：
HepG2.2.15细胞作为乙肝病毒细胞模型，MTT法检测6,7,8-三羟基香豆素对细胞的毒性作用。观察细胞病变效应确定6,7,8-三羟基香豆素对乙肝病毒的抑制作用，ELISA法检测HepG2.2.15细胞上清中HBsAg和HBeAg水平确定样品对乙肝病毒抗原的抑制作用。
对乙肝病毒生长的抑制结果见表1。
表1 6,7,8-三羟基香豆素的抗乙肝病毒活性
Figure BDA0002619054360000061
由表1可知，6,7,8-三羟基香豆素对乙肝病毒的抑制活性远强于阳性药拉米夫定。6,7,8-三羟基香豆素在30μg/mL时，对HBsAg的抑制率为41.20％，对HBeAg抑制率为16.38％；阳性对照拉米夫定在94577μg/mL时，对HBsAg的抑制率为48.01％，对HBeAg抑制率为0.41％。
实施例2
所述化合物骨架为苯并α-吡喃酮母核，其R1＝H，R2＝CH3O，R3＝OH，R4＝OH，结构如式(2)所示，该化合物为秦皮素。
Figure BDA0002619054360000071
抗病毒活性测试：
测试条件与实施例1相同，其结果见表2。
表2秦皮素抗病毒活性测试结果
Figure BDA0002619054360000072
由表2可知，秦皮素对乙肝病毒的抑制活性强于拉米夫定，秦皮素在60μg/mL时，对HBsAg的抑制率为59.73％，对HBeAg抑制率为36.34％；拉米夫定在94577μg/mL时，对HBsAg的抑制率为48.01％，对HBeAg抑制率为0.41％。
实施例3
所述化合物骨架为苯并α-吡喃酮母核，其R1＝H，R2＝CH3O，R3＝OH，R4＝C6H11O6(单糖)，结构如式(3)所示，该化合物为秦皮苷。
Figure BDA0002619054360000081
抗病毒活性测试：
测试条件与实施例1相同，其结果见表3。
表3秦皮苷抗病毒活性测试结果
Figure BDA0002619054360000082
由表3可知，秦皮苷的抗乙肝病毒活性强于拉米夫定。秦皮苷在60μg/mL时对HBsAg的抑制率为21.80％，对HBeAg的抑制率为18.99％；拉米夫定在94577μg/mL时，对HBsAg的抑制率为48.01％，对HBeAg抑制率为0.41％。
药代动力学实验：
将秦皮苷加入0.5％的CMCNa制成100mg/ml的混悬液；
将秦皮素加入0.5％的CMCNa制成100mg/ml的混悬液；
将6,7,8-三羟基香豆素加入0.5％的CMCNa制成100mg/ml的混悬液。
SD雄性大鼠12只，体重200±20g，分成4组，每组3只，一组为空白组，其余三组依次灌胃秦皮苷、秦皮素和6,7,8-三羟基香豆素，提前一晚禁食不禁水。按50mg/kg的剂量灌胃，不同时间点大鼠眼眶后静脉丛采血。血样加入一倍甲醇处理后，13000r/min离心15min,样品0.22μm滤膜过滤后进LC-MS/MS分析。
秦皮苷及其代谢产物秦皮素和6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线见图1。
秦皮素及其代谢产物6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线见图2。
6,7,8-三羟基香豆素血药浓度-时间曲线见图3。
由图1可知，秦皮苷在胃肠道中可快速代谢生成秦皮素，进而被肠道菌代谢生成6,7,8-三羟基香豆素，3种化合物均可被吸收入血。秦皮苷口服后快速被吸收，达峰时间为1.13±0.21h；秦皮苷在胃肠道被代谢生成苷元秦皮素，秦皮素也可被吸收入血，达峰时间为2.13±0.31；6,7,8-三羟基香豆素在体内转化需要较长时间，因此有少量6,7,8-三羟基香豆素在16h左右被检测到。除此之外，秦皮苷和秦皮素相应的甲基化和磷酸化产物也在血浆中被检测到。
由图2可知，秦皮素在胃肠道中可被快速吸收入血，达峰时间为0.62±0.19h；秦皮素可在肠道中被肠道菌代谢生成6,7,8-三羟基香豆素，在血中的达峰时间为16h左右。
由图3可知，6,7,8-三羟基香豆素口服后可被吸收，血液达峰时间为0.89±0.15h。

Claims (6)

1.一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用，其特征在于，所述香豆素类化合物的结构通式如式I所示：
Figure FDA0002619054350000011
其中，R1或R2或R3或R4为羟基时，其余三个R基团分别独立地选自下列基团中的任意一种：氢、羟基、C1-6烷氧基或单糖。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于,所述香豆素类化合物为6,7,8-三羟基香豆素,结构式为:
Figure FDA0002619054350000012
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于,所述香豆素类化合物为秦皮素，结构式为：
Figure FDA0002619054350000013
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于,所述香豆素类化合物为秦皮苷，结构式为：
Figure FDA0002619054350000021
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗乙肝药物为抑制乙肝病毒药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗乙肝药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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