CN111789813A - 中药口服液体制剂水分活度稳定化方法和测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药口服液体制剂水分活度稳定化方法和测定方法。具体地，一方面，本发明涉及一种使中药口服液体制剂水分活度稳定化的方法，所述中药口服液体制剂中包含大于等于65%的蔗糖，所述中药口服液体制剂，其是由包括如说明书所述组分的物料制成。本发明还涉及一种中药口服液体制剂，其包括中药提取物和蔗糖，其中蔗糖浓度大于等于65%，其是由包括如说明书所述的组分的物料制成。本发明进一步包括制备所述中药口服液体制剂的方法，以及涉及一种测定中药口服液体制剂最低水分活度的方法，该方法是通过采用枯草芽孢杆菌测定其在氯化钠溶液、蔗糖溶液、甘油溶液中的水分活度方式进行的。本发明各种方法呈现如说明书所述优异技术效果。

Description

中药口服液体制剂水分活度稳定化方法和测定方法
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种含糖的中药口服液体制剂，还涉及一种通过向该含糖中药口服液中混合、分散或溶解常规药物辅料从而它们的方法，此外还涉及一种通过向该含糖中药口服液体制剂中混合、分散或溶解常规药物辅料从而使口服液水分活度稳定的方法。
背景技术
水分活度是指食品或药品等物质在密闭容器中达到平衡状态时，水分蒸气压与该温度下纯水的饱和蒸气压的比值[张朦.水分活度用于食品微生物安全检验控制的研究[D].武汉：华中农业大学,2013:1-5]。
水分活度与水含量不是同一个参数，水分活度是描述物品中水分所处的一种能量状态，它表示食品或药品中的水与其他物质结合的紧密程度，是影响微生物生长的关键因素之一[绳金房,李辉,马仕洪等.浅析水分活度测定在非无菌自己微生物控制中的应用[J].药物分析杂志，2018,38(10):1837-1841]。
长期以来，人们就知道食物或药物的腐败变质与食物或药物中的水分含量具有一定的关系。人们使用盐制作咸肉，就是通过控制水分活度在低水平以延长食品的保质期[鲍方名,沈海英.水分活度与非无菌药品微生物控制[J].中国药事，2018,32(7):913-918]。从微生物的角度来说，微生物生长有最低水分活度要求，低于此要求的微生物将不能生长[张朦.水分活度用于食品微生物安全检验控制的研究[D].武汉：华中农业大学,2013:1-5]。2016年美国药典(USP)发布“水分活度测定在非无菌制剂微生物控制中的应用”，其中包括一系列微生物生长需要的水分活度数据[绳金房,李辉,马仕洪等.浅析水分活度测定在非无菌自己微生物控制中的应用[J].药物分析杂志，2018,38(10):1837-1841；USP 29-NF24Second Supplement[S].2006:3802]。我国2015年版《中国药典》尚未收载此内容[中华人民共和国药典2015年版.四部[S].2015:103]。对非无菌制剂中常见的微生物-枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度进行研究，是本领域技术人员迫切期待的。
某些非灭菌药物制剂以及多剂量药物制剂，尤其是口服液体制剂，特别是一些含糖中药口服液体制剂，它们使用过程中均存在被微生物污染的风险。因此提高中药口服液体制剂抵御微生物污染的能力，亦是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水分活度测定的方法，期待该方法具有一种或者多种本领域技术人员期待的技术效果。本发明的另一目的在于中药口服液体制剂，其待该中药口服液体制剂呈现一种或者多种本领域技术人员期待的技术效果，例如具有优良的抵御微生物污染的能力。本发明人出人意料地发现，本发明提供的水分活度测定方法以及中药口服液体制剂呈现一个或者多个方面的出人意料的技术效果，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面的提供了一种测定最低水分活度的方法。
根据本发明第一方面所述的方法，其是通过采用枯草芽孢杆菌测定其在氯化钠溶液、蔗糖溶液、甘油溶液中的水分活度方式进行的。
根据本发明第一方面所述的方法，其包括如下步骤：
(1)枯草芽孢杆菌培养液制备：将枯草芽孢杆菌的胰酪大豆胨液体培养基置35℃培养24h，取以上新鲜培养物1mL，用0.9%无菌氯化钠溶液10倍稀释至10-3～10-7，做活菌计数备用；
(2)不同水活度培养基的配制：分别使用氯化钠、蔗糖、甘油三种水分活度调节剂，调节胰酪大豆胨液体培养基(TSB)水分活度在枯草芽孢杆菌的最低水分活度附近，即低于水分活度限值0.01单位、水分活度限值和高于水分活度限值0.01单位，以及没有调节水分活度的TSB，分别用TL、T、TH和T0表示；
(3)绘制枯草芽孢杆菌生长曲线：取步骤(1)制备的菌悬液(每1ml含约104cfu)1ml加入到步骤(2)配制的培养基中，使得各种培养基中菌液浓度约每1ml含100cfu，TL、T、TH为试验组，T0为对照组；
(4)将加菌后的TL、T、TH和T0置35℃培养，分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、36h、48h、75h、104h和144h时间点，取1ml接种置平皿中，倾注胰酪大豆胨琼脂培养基(TSA)，于35℃培养48h，每个时间点每组平行测定2个平皿，计数，每个验证实验分别进行3次；再将测得的菌落数(cfu)取对数值，和相应时间点(h)作图，绘制以菌落数对数值-时间表征的生长速率曲线；
(5)对于每一条件下的菌落数对数值，以该条件下0时值为100%，计算其不同时间的菌落数对数值相对百分数(以百分数计)，当水分活度相互之间相差0.01单位的TL、T、TH三组之间呈现下列关系时，确定T组的水分活度作为最低水分活度：
T0组的菌落数对数值相对百分数在培养8小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
TH组的菌落数对数值相对百分数在培养32小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
T组的菌落数对数值相对百分数在培养75小时后仍小于200%，
TL组的菌落数对数值相对百分数在培养100小时后小于80%且呈逐渐减小的趋势。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所用的水分活度调节剂是蔗糖。
进一步的，本发明第二方面提供了一种中药口服液体制剂，其包括中药提取物和蔗糖。
根据本发明第二方面任一实施方案的中药口服液体制剂，其中的蔗糖浓度大于等于65%。
根据本发明第二方面任一实施方案的中药口服液体制剂，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(1、小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(2、小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(3、百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(4、夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(5、炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(6、治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g。
根据本发明第二方面任一实施方案的中药口服液体制剂，其处方和制法为：
处方1(小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；
制法：以上四味，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
或者，其处方和制法为：
处方2(小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；
制法：以上十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量。另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
或者，其处方和制法为：
处方3(百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；
制法：以上十六味，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成相对密度为1.20(60°C)的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
或者，其处方和制法为：
处方4(夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；
制法：以上七味，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
或者，其处方和制法为：
处方5(炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；
制法：以上三味，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
或者，其处方和制法为：
处方6(治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g；
制法：以上五味，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
根据本发明第二方面任一实施方案的中药口服液体制剂，其在制备过程中，在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠6g和氯化钾4g。
进一步的，本发明第三方面提供了一种制备中药口服液体制剂的方法，所述中药口服液体制剂包括中药提取物和蔗糖。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述中药口服液体制剂中的蔗糖浓度大于等于65%。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述中药口服液体制剂其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(1、小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(2、小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(3、百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(4、夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(5、炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(6、治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其制法和涉及的处方为：
处方1(小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；
制法：以上四味，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方2(小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；
制法：以上十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量。另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方3(百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；
制法：以上十六味，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成相对密度为1.20(60°C)的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方4(夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；
制法：以上七味，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方5(炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；
制法：以上三味，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方6(治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g；
制法：以上五味，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠6g和氯化钾4g。
进一步的，本发明第四方面提供了使中药口服液体制剂水分活度稳定化的方法，所述中药口服液体制剂中包含大于等于65%的蔗糖，该方法包括在制备所述中药口服液体制剂的过程中，在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠和氯化钾。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述中药口服液体制剂其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(1、小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(2、小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(3、百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(4、夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(5、炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；或者，其每1000ml是由包括如下组分的物料制成：
(6、治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述中药口服液体制剂的处方和制法为：
处方1(小儿止咳糖浆)：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g；
制法：以上四味，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方2(小儿百部止咳糖浆)：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g、蔗糖650g；
制法：以上十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量。另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方3(百咳静糖浆)：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g、蔗糖650g；
制法：以上十六味，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成相对密度为1.20(60°C)的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方4(夜宁糖浆)：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；
制法：以上七味，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方5(炎宁糖浆)：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g；
制法：以上三味，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
或者，其制法和涉及的处方为：
处方6(治咳川贝枇杷露)：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g；
制法：以上五味，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中在制备所述中药口服液体制剂时，在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠6g和氯化钾4g。
在本发明的方法步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的实例例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
水分活度(Water Activity，简称Aw)主要用于反应食品平衡状态下的微生物能利用的或者能参与化学反应的有效水分、产品稳定性和微生物繁殖能力。通常采用水分活度仪以镜面冷凝露点法测定水分活度。水分活度仪是测量食品、药品等样品的水分活度，目前国家国际标准推荐的测量技术为镜面冷凝露点法，该方法具有测量时间短(平均时间3分钟)、准确性高(0.003 aw)以及免校准等特点。该方法可以溯源到国家国际测量标准。通过测量药品或食品的水分活度，选择合理的包装和储藏方法，可以减少防腐剂的使用，辅助判断药品、食品、粮食、果蔬的货架寿命。
水分活度仪的特点主要包括， 快速测量：采用镜面冷凝露点国际标准方法或其他二级方法测量水分活度，在5分钟或者更短时间内获得测量结果；样品温度可控：由于样品的水分活度会随着温度的变化而改变。所以水分活度仪都需要能够控温，默认是25°C。保证数值的一致性；标准溶液：标准溶液有饱和盐溶液和非饱和盐溶液两种，饱和盐溶液的水分活度会随着温度的变化而改变，相对而言，非饱和盐溶液则对温度不是那么敏感，而且可以根据需要配制不同水分活度值的标准溶液；使用简单：无论是实验室科研人员还是生产线上操作人员，都可方便使用；维护方便，只需简单清洁即可；样品量只需7mL甚至更少。
本发明提供了一种具有优良水分活度稳定性的中药口服液体制剂，此外，本发明还提供上此类中药口服液体制剂的制备方法，本发明进一步提供了使中药口服液体制剂水分活度稳定化方法。本发明方法呈现如说明书所述优异技术效果。
附图说明
图1：水分活度(T0=0.99)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线，
图2：水分活度(TH=0.91)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：氯化钠)，
图3：水分活度(T=0.90)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：氯化钠)，
图4：水分活度(TL=0.89)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：氯化钠)，
图5：水分活度(TH=0.91)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：蔗糖)，
图6：水分活度(T=0.90)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：蔗糖)，
图7：水分活度(TL=0.89)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：蔗糖)，
图8：水分活度(TH=0.91)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：甘油)，
图9：水分活度(T=0.90)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：甘油)，
图10：水分活度(TL=0.89)的枯草芽孢杆菌生长速率曲线(介质：甘油)。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实验例1：枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度的研究与验证
本实验例的目的在于，以美国药典(USP)收载的1112章节“表1.微生物生长所需的最低水分活度(aw)”为参考，验证我国非无菌制剂相关的主要微生物——枯草芽孢杆菌生长所需的最低水分活度。本实验例的方法主要是，使用不同浓度的氯化钠、蔗糖、甘油调节TSB水分活度至水分活度限值、低于水分活度限值0.01单位和高于水分活度限值0.01单位。取适量枯草芽孢杆菌菌悬液加入到上述培养基中，绘制不同介质调节的水分活度条件下枯草芽孢杆菌生长曲线。本实验例的结果显示，枯草芽孢杆菌在三种介质中的生长曲线基本一致，在aw=0.91水分活度条件下，枯草芽孢杆菌在24h后进入快速增长期，在aw=0.90水分活度条件下，枯草芽孢杆菌在50h后进入快速增长期，在aw=0.89水分活度条件下，枯草芽孢杆菌的菌数最后都接近为零。本实验例结果表明，枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度为0.90。
1实验仪器和材料
1.1仪器：Aqualab 4T水分活度仪(美国Decagon公司)；Sartorious T601-L电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；Heal Force-900C生物安全柜(上海力申科学仪器有限公司)；PYX-DHS细菌培养箱(上海跃进医疗器械厂)；YXQ-LS-50S Ⅱ型高压蒸汽灭菌器(上海博讯实业医疗器械有限公司)。
测定样品的水分活度时，使用Aqualab 4T水分活度仪进行测定，操作步骤如下：连接电源，测量传感器及打印机，然后按电源键"POWER"开机；仪器出现开机后，进入测量界面；准备好待检测样品，提前放入活度仪的样品皿里；然后用专用工具将盛有样品的样品皿放入活度仪的测量室里；在操作界面上，输入样品的检测时间,仪器开始进入测试状态；在测试过程中，可以点击曲线,可以实时查看样品的活度曲线；待样品测试完成后，仪器会自动提示测试完成,样品的活度值锁定；点击"打印"打印样品的活度值和温度值；然后打开测量室取出样品皿，用毛刷清理样品皿，待下次测试使用。
1.2实验试剂与培养基：胰酪大豆胨液体培养基(TSB，批号：170722)；胰酪大豆胨琼脂培养基(TSA，批号：170325)；以上均购于北京陆桥技术有限责任公司。氯化钠、葡萄糖、甘油、蔗糖均为分析纯。
1.3试验菌种：枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)菌种编号：CMCC(B)63501，来自中国食品药品检定研究院医学菌种保藏中心，工作使用第3代传代菌种。
2方法及结果
2.1枯草芽孢杆菌培养液制备：将枯草芽孢杆菌的胰酪大豆胨液体培养基置35℃培养24h，取以上新鲜培养物1mL，用0.9%无菌氯化钠溶液10倍稀释至10-3～10-7，做活菌计数备用。
2.2不同水活度培养基的配制：参照USP〈1112〉表1.微生物生长所需的最低水分活度(aw)，枯草芽孢杆菌的最低水分活度(aw)是0.90[USP 29-NF24 Second Supplement[S].2006:3802]。分别使用氯化钠、蔗糖、甘油三种水分活度调节剂，调节胰酪大豆胨液体培养基(TSB)水分活度在枯草芽孢杆菌的最低水分活度附近，即低于水分活度限值0.01单位、水分活度限值和高于水分活度限值0.01单位，以及没有调节水分活度的TSB，分别用TL、T、TH和T0表示。三种调节剂使用量见表1。
表1：TSB水分活度调节剂使用量列表(25℃)
Figure 989483DEST_PATH_IMAGE001
2.3绘制枯草芽孢杆菌生长曲线
取2.1制备的菌悬液(每1ml含约104cfu)1ml加入到2.2配制的培养基中，使得各种培养基中菌液浓度约每1ml含100cfu，TL、T、TH为试验组，T0为对照组。
将加菌后的TL、T、TH和T0置35℃培养，分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、36h、48h、75h、104h和144h时间点，取1ml接种置平皿中，倾注胰酪大豆胨琼脂培养基(TSA)，于35℃培养48h，每个时间点每组平行测定2个平皿，计数。再将测得的菌落数(cfu)取对数值，和相应时间点(h)作图，绘制生长速率曲线，每个验证实验分别进行3次。
2.4实验结果
2.4.1氯化钠做调节介质的三次实验结果
枯草芽孢杆菌在以氯化钠做水分活度调节介质的三次计数结果分别见表2，各水分活度下枯草芽孢杆菌的生长曲线见图1、图2、图3、图4。
表2：枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度的结果记录表(介质：氯化钠验证实验)
Figure 703361DEST_PATH_IMAGE003
2.4.2蔗糖做调节介质的三次实验结果
枯草芽孢杆菌在以蔗糖做水分活度调节介质的三次计数结果分别见表3，各水分活度下枯草芽孢杆菌的生长曲线见图5、图6、图7。
表3：枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度的结果记录表(介质：蔗糖验证实验)
Figure 14257DEST_PATH_IMAGE004
对于上表中每一条件下的菌落数对数值，以该条件下0时值为100%，计算其不同时间的菌落数对数值相对百分数(以百分数计)，结果见以下表3a。
表3a：依据表3结果的水分活度数据比较
Figure 940624DEST_PATH_IMAGE005
从表中可见：
T0组的菌落数对数值相对百分数在培养8小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
TH组的菌落数对数值相对百分数在培养32小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
T组的菌落数对数值相对百分数在培养75小时后仍小于200%，
TL组的菌落数对数值相对百分数在培养100小时后小于80%且呈逐渐减小的趋势。
对于以葡萄糖作为水分活度调节剂的情形，水分活度限值±0.01单位进行判断，若呈现上述四组变化情形时，可以确定其中T组即为水分活度限值。
2.4.3甘油做调节介质的三次实验结果
枯草芽孢杆菌在以甘油做水分活度调节介质的三次计数结果分别见表4，各水分活度下枯草芽孢杆菌的生长曲线见图8、图9、图10。
表4：枯草芽孢杆菌生长所需最低水分活度的研究结果记录表(介质：甘油验证实验)
Figure 20576DEST_PATH_IMAGE006
根据上述本实验例实验所得数据及生长曲线可以看出，在aw=0.91水分活度条件下，枯草芽孢杆菌在氯化钠、蔗糖二种介质中的生长曲线趋势基本一致，在24h后进入快速增长期，菌浓度明显增加。在甘油介质中，枯草芽孢杆菌从32h开始明显生长。
在aw=0.90水分活度条件下，上述三种介质的枯草芽孢杆菌生长曲线趋势基本一致，都在50h后快速增长。在aw=0.89水分活度条件下，三种介质调节的培养基中，枯草芽孢杆菌数最后都接近或降为0，生长曲线趋势均为逐渐下降，说明该水分活度条件下枯草芽孢杆菌的生长受到抑制。根据以上实验数据，基本可以验证0.90是枯草芽孢杆菌生长所需的最低水分活度值。通过对氯化钠、蔗糖、甘油三种介质在不同水分活度水平下微生物的持续监测，可以看出水分活度会影响微生物的生长情况。微生物生长是水分活度、温度、营养条件等各方面环境因素综合作用的结果。在温度、营养条件相同的情况下，调节水分活度可以影响微生物的生长。
目前水分活度概念已经作为预测微生物生长，反映产品稳定性和安全性的参数。水分活度影响微生物的代谢，微生物的繁殖、孢子的萌发和生存都需要可利用水[FRIESELRR.The application of water activity(aw) measurement to themicrobiological attributes testing of raw materials used in the manufactureof non-sterile pharmaceutical products(J).Pharmacopeial Forum,1999,25(6):8974]。每种微生物都有一个aw临界值[SCOTT WJ.Water relations of food spoilagemicroorganisms[J].Adv Food Res,1957,7:83]，该aw临界值在本发明中可以称为T值，在aw较高时，微生物生长繁殖快，在低于aw临界值时，微生物生长缓慢甚至停止生长。因此，通过测量和控制产品的水分活度可以减少或消除微生物的增殖风险。目前美国药典、欧洲药典[EP 9.0 VolⅠ[S].2017：369]、日本药局方[JP 17.VolⅠ[S].2016：108]都提出了降低药品水分活度对预防潜在微生物的概念，我国水分活度主要应用在食品保存方面[张朦.水分活度用于食品微生物安全检验控制的研究[D].武汉：华中农业大学,2013:1-5；罗海波,杨兴民,刘青梅等.水活度降低剂在虾干加工中的应用研究[J].食品科学,2005,26(8):181～184；李琳,万素英.水活度(Aw)与食品防腐[J].中国食品添加剂,2000,4:33～36]，在药品安全方面应用较少。
本实验例针对非无菌制剂中常见的枯草芽孢杆菌生长最低水分活度进行试验研究，采用三种介质调节培养基到枯草芽孢杆菌的最低水分活度附近，于不同时间测量菌浓度，绘制各介质中不同水分活度的生长曲线。验证枯草芽孢杆菌最低水分活度为0.90。在枯草芽孢杆菌为最大潜在污染物的药品中，可以通过优化处方、包装材料或储存方式，设计和控制药品水分活度，降低微生物增殖风险，提高药品的安全性和稳定性，对于节约药品成本，提高检验效率，提升产品质量具有重要的指导意义[胡昌勤.药品微生物控制现状与展望[J].中国药学杂志,2015,50(20):1747～1751]。
实验例2：T值考察
参照实验例1的方法，测定本发明实施例1~6以及实施例11~14所制得的全部口服液体中药制剂的T值(即aw临界值)，为初始T值，记为Ta；在试验过程中，使用各实施例制备的口服液体中药制剂代替实验例1中添加了蔗糖的胰酪大豆胨液体培养基。另外，分别将各样品置于玻璃平皿中，药液厚度为10mm，接着将来样品敞口置于室温、相对湿度75%的密封环境中放置2周，然后测定经此处理后药液的T值，为终末T值，记为Tb，以下式计算T值变化率：T值变化率=[(Tb-Ta)÷Ta]×100%
结果：
实施例1~6以及实施例13~14所制得的全部口服液体中药制剂的T值变化率为6.93~8.27%，均呈现终末T值增加的趋势，例如实施例1制剂Ta值为0.896、Tb值为0.963、T值变化率为7.48%；
实施例11所制得的全部口服液体中药制剂的T值变化率为-0.26~0.38%，终末T值无明显变化，例如实施例111制剂T值变化率为0.21%；
实施例12所制得的全部口服液体中药制剂的T值变化率为-0.32~0.27%，终末T值无明显变化，例如实施例121制剂T值变化率为-0.18%。
本发明实施例1~6的各种制剂均是多剂量包装，开封后存在患者使用后未能密封的风险，上述2周试验即模拟此种风险，本实验例2通过测定经过上述2周试验处置后药品的T值变化情况，以考察药物抵御微生物污染的能力。本发明以下实施例1~6分别照2015年版中国药典相应品种项下的处方和制法，制备了一些蔗糖含量大于等于65%的口服液体中药制剂。已经发现，某些高蔗糖浓度(蔗糖浓度高于65%)的中药液体制剂在经历上述2周试验后，存在T值显著变化的趋势，而当其中的蔗糖浓度降到30%后，T值基本不变化。由于需要特别地掩盖药物不良口味，在这些制剂中添加高浓度蔗糖是必要的。出人意料的发现是，在这些高蔗糖浓度的中药液体制剂中同时添加少许海藻酸钠和氯化钾时，能够完全有效地克服上述T值显著变化的趋势。在有效地抑制T值变化的情况下，药物抵御微生物污染的能力亦同样地能够得到保障。因此，在本发明任一实施方案的任一实施例中，本发明涉及的中药口服液体制剂还添加有0.6%海藻酸钠和0.4%氯化钾。
实施例1：小儿止咳糖浆的制备
处方：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml。
制法：以上四味，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆。蔗糖浓度65%。
实施例2：小儿百部止咳糖浆的制备
处方：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、枳壳(炒)50g。
制法：以上十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量。另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆。蔗糖浓度65%。
实施例3：百咳静糖浆的制备
处方：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、瓜蒌子(炒)48g。
制法：以上十六味，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成相对密度为1.20(60°C)的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆。蔗糖浓度65%。
实施例4：夜宁糖浆的制备
处方：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g。
制法：以上七味，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体。蔗糖浓度83%。
实施例5：炎宁糖浆的制备
处方：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g。
制法：以上三味，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体。蔗糖浓度65%。
实施例6：治咳川贝枇杷露的制备
处方：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g。
制法：以上五味，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。蔗糖浓度68%。
实施例11：口服液体中药制剂的制备
分别参照实施例1~6的配方和制法，不同的仅是分别将其中的蔗糖用量降到30%(即使产物中的蔗糖浓度降低到30%，不足量加水至1000ml)，制得6种口服液体中药制剂，分别记为实施例111(参照实施例1制备的，本发明其余实例编号亦有同样的含义)、实施例112、……实施例116。
实施例12：口服液体中药制剂的制备
分别参照实施例1~6的配方和制法，不同的仅是分别在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠6g和氯化钾4g，制得6种口服液体中药制剂，分别记为实施例121、实施例122、……实施例126。这样，使得所制得的中药口服液体制剂中包含0.6%海藻酸钠和0.4%氯化钾。
实施例13：口服液体中药制剂的制备
分别参照实施例1~6的配方和制法，不同的仅是分别在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠6g，制得6种口服液体中药制剂，分别记为实施例131、实施例132、……实施例136。这样，使得所制得的中药口服液体制剂中包含0.6%海藻酸钠。
实施例14：口服液体中药制剂的制备
分别参照实施例1~6的配方和制法，不同的仅是分别在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加氯化钾4g，制得6种口服液体中药制剂，分别记为实施例141、实施例142、……实施例146。这样，使得所制得的中药口服液体制剂中包含0.4%氯化钾。
另外，对于实施例1~6以及实施例12制备得到的12种口服液体中药制剂产品，使它们在模拟上市包装的密封条件下置于40°C环境中放置6个月，然后各自分别按照2015年版中国药典一部相应品种项下的方法进行质量检测，测定并考察它们在0月和6月的各项性能指标，结果显示这12种口服液体中药制剂的各项指标在0月和6月时均符合其相应品种质量标准规定，因此实施例12因此增补添加的海藻酸钠和氯化钾亦是常规药用辅料，因此可以预期实施例12的口服液体中药制剂同样能够满足临床用药需求。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (6)

1.使中药口服液体制剂水分活度稳定化的方法，所述中药口服液体制剂中包含大于等于65%的蔗糖，该方法包括在制备所述中药口服液体制剂的过程中，在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠和氯化钾；所述中药口服液体制剂，其每1000ml是由包括如下处方1~6任一项所述组分的物料制成：
处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g；
处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中药口服液体制剂，其处方和制法为如下处方1~6任一项所述：
处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上蜜百部、苦杏仁、桔梗、桑白皮、麦冬、知母、黄芩、陈皮、甘草、制天南星、炒枳壳，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量；另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上陈皮、麦冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黄芩、蜜百部、黄柏、桑白皮、甘草、蜜麻黄、炒葶苈子、炒紫苏子、炒天南星、桔梗、炒瓜蒌子，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成60°C条件下测定的相对密度为1.20的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上合欢皮、灵芝、首乌藤、大枣、女贞子、甘草、浮小麦，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上鹿茸草、白花蛇舌草、鸭跖草，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上枇杷叶、桔梗、水半夏、川贝母流浸膏、薄荷脑，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中还包括测定所述中药口服液体制剂的最低水分活度，该测定中药口服液体制剂的最低水分活度的方法包括如下步骤：
1)枯草芽孢杆菌培养液制备：将枯草芽孢杆菌的胰酪大豆胨液体培养基置35℃培养24h，取新鲜培养物1mL，用0.9%无菌氯化钠溶液10倍稀释至10-3～10-7，做活菌计数备用；
2)不同水活度培养基的配制：使用蔗糖作为水分活度调节剂，调节胰酪大豆胨液体培养基水分活度在枯草芽孢杆菌的最低水分活度附近，即低于水分活度限值0.01单位、水分活度限值和高于水分活度限值0.01单位，以及没有调节水分活度的TSB，分别用TL、T、TH和T0表示；
3)绘制枯草芽孢杆菌生长曲线：取步骤1)制备的每1ml含104cfu菌悬液1ml加入到步骤2)配制的培养基中，使得各种培养基中菌液浓度约每1ml含100cfu，TL、T、TH为试验组，T0为对照组；
4)将加菌后的TL、T、TH和T0置35℃培养，分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、36h、48h、75h、104h和144h时间点，取1ml接种置平皿中，倾注胰酪大豆胨琼脂培养基，于35℃培养48h，每个时间点每组平行测定2个平皿，计数，每个验证实验分别进行3次；再将测得的菌落数cfu取对数值，和相应时间点h作图，绘制以菌落数对数值-时间表征的生长速率曲线；
5)对于每一条件下的菌落数对数值，以该条件下0时值为100%，计算其不同时间的菌落数对数值相对百分数，以百分数计，当水分活度相互之间相差0.01单位的TL、T、TH三组之间呈现下列关系时，确定T组的水分活度作为最低水分活度：
T0组的菌落数对数值相对百分数在培养8小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
TH组的菌落数对数值相对百分数在培养32小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，
T组的菌落数对数值相对百分数在培养75小时后仍小于200%，
TL组的菌落数对数值相对百分数在培养100小时后小于80%且呈逐渐减小的趋势。
4.一种中药口服液体制剂，其包括中药提取物和蔗糖，其中蔗糖浓度大于等于65%，其每1000ml是由包括如下处方1~6任一项的组分的物料制成：
处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；
处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g。
5.根据权利要求4所述的中药口服液体制剂，其处方和制法为以下处方1~6任一项所述：
处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上蜜百部、苦杏仁、桔梗、桑白皮、麦冬、知母、黄芩、陈皮、甘草、制天南星、炒枳壳，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量；另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上陈皮、麦冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黄芩、蜜百部、黄柏、桑白皮、甘草、蜜麻黄、炒葶苈子、炒紫苏子、炒天南星、桔梗、炒瓜蒌子，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成60°C条件下测定的相对密度为1.20的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上合欢皮、灵芝、首乌藤、大枣、女贞子、甘草、浮小麦，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上鹿茸草、白花蛇舌草、鸭跖草，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上枇杷叶、桔梗、水半夏、川贝母流浸膏、薄荷脑，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
6.制备中药口服液体制剂的方法，所述中药口服液体制剂的处方和制法为以下处方1~6任一项所述：
处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏等三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；
处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上蜜百部、苦杏仁、桔梗、桑白皮、麦冬、知母、黄芩、陈皮、甘草、制天南星、炒枳壳，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量；另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；
处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48、炒苦杏仁48、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上陈皮、麦冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黄芩、蜜百部、黄柏、桑白皮、甘草、蜜麻黄、炒葶苈子、炒紫苏子、炒天南星、桔梗、炒瓜蒌子，炒紫苏子、瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮等十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成60°C条件下测定的相对密度为1.20的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；
处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上合欢皮、灵芝、首乌藤、大枣、女贞子、甘草、浮小麦，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与其余合欢皮等五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；
处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上鹿茸草、白花蛇舌草、鸭跖草，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；
处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上枇杷叶、桔梗、水半夏、川贝母流浸膏、薄荷脑，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加人苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。
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