CN111773222A - 四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用。本发明提供的四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶能够有效促进烧烫伤创面愈合，缩短愈合时间，调控胶原合成，避免胶原纤维比例失调、异常堆积形成瘢痕组织，抑制炎症因子释放，减少创面渗出及脓基堆积，减轻创面组织水肿，降低伤口敏感性，减轻清创过程及伤口愈合过程中疼痛及瘙痒感，减轻患者痛苦。

Description

四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的 应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用。

背景技术

烧烫伤主要是指因热力(包括热液、蒸汽、高温气体、火焰、电能、化学物质、放射线、灼热金属液体或固体等)引起的皮肤、粘膜、甚至深部组织的损害，是日常生活中比较常见的意外伤害之一。热力所致的皮肤组织损伤可因热力的温度和接触时间不同，引起皮肤不同层次或深度的变性坏死，轻者主要表现为皮肤及皮下组织的伤害，严重时可伤及肌肉、骨骼及内脏，大面积烧伤可累及全身各器官和系统，甚至可致休克及死亡。

我国烧烫伤年发病率约为1.5％～2％，即每年约有2000万人遭受不同程度烧伤。

烧烫伤后，皮肤组织及防御功能被破坏，局部毛细血管扩张，血流缓慢，组织通透性增加，血浆及中性粒细胞等血液成分渗出到组织内，同时细胞因子和炎性介质等大量合成并释放到组织中，进而产生炎性反应以及红肿热痛等相应的症状。烧伤后的内皮细胞损伤和组织通透性的增加，会使得大量的血浆进入组织的间隙，引起水肿。由于正常皮肤被破坏，神经末梢裸露，清创及敷药时有剧烈疼痛感。创面易滋生各种致病微生物进而造成伤口感染并引发更强烈的免疫应答，使得伤口进一步化脓、溃烂。因此烧烫伤治疗的关键是在于降低烧烫伤创面及全身的过度炎症反应，镇痛，促进创面残余皮肤组织的适度再生且避免烧烫伤部位创面肉芽组织过度再生产生瘢痕造成功能损失和美观影响。

目前，治疗烧烫伤的药物主要为中药相关(包括中药提取物及中药复方制剂)和抗菌类西药(包括磺胺类、碘胺类、金属盐类、抗生素类、喹诺酮类等)，除此之外糖胺聚糖类药物(包括壳聚糖、肝素、透明质酸)和生物因子类药物也有较广泛的应用。其中，中药相关药物成分较为复杂，稳定性较差且大部分中药烫伤药油性较强，影响换药时创面的清洁进而加剧伤口破坏，影响伤口愈合。抗菌类西药虽抗菌效果显著，但长期使用容易引起全身性并发症(如中性粒细胞减少和肾毒性等)。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用，发明人经过研究发现一定浓度范围内四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶可有效治疗烧烫伤，具体的能够有效促进烧烫伤创面愈合且调控胶原合成，抑制创口愈合过程中胶原异常堆积形成瘢痕组织，抑制炎症因子释放减少创面渗出及浓基堆积，减轻创面组织水肿，降低伤口敏感性，减轻清创过程及伤口愈合过程中疼痛及瘙痒感。

本发明具体技术方案如下：

1.四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用。

2.根据项1所述的应用，其中，所述四氢嘧啶为四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯；优选的，所述羟基四氢嘧啶为羟基四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯。

3.根据项1或2所述的应用，其中，所述烧烫伤为Ⅱ度热烫伤。

4.根据项1-3中任一项所述的应用，其中，治疗烧烫伤为治疗烧烫伤引起的水肿。

5.根据项1-4任一项所述的应用，其中，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的质量体积百分数为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

6.一种治疗烧烫伤的组合物，其包括四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶。

7.根据项6所述的组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。

8.根据项6或7所述的组合物，其中，以在药物中所占的质量体积计，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

9.根据项6-8任一项所述的组合物，其中，所述四氢嘧啶为四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯；优选的，所述羟基四氢嘧啶为羟基四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯。

10.根据项6-9任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括医药活性成分。

11.一种治疗烧烫伤的药物制剂，其通过使用项6-10任一项所述的组合物的原料制成。

12.根据项11所述的药物制剂，其剂型为溶液剂、气雾剂、喷雾剂、微囊剂、微球剂、散剂、膏剂、缓释剂或控释剂。

13.一种治疗烧烫伤的方法，包括向由此需要的患者施用项6-10中任一项所述的组合物或者项11-12任一项所述的药物制剂。

14.根据项13所述的方法，其中，治疗烧烫伤包括治疗烧烫伤引起的水肿，优选烧烫伤为Ⅱ度热烫伤。

发明的效果

四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶能够有效促进烧烫伤创面愈合，缩短愈合时间，调控胶原合成，避免胶原纤维比例失调、异常堆积形成瘢痕组织，抑制炎症因子释放，减少创面渗出及脓基堆积，减轻创面组织水肿，降低伤口敏感性，减轻清创过程及伤口愈合过程中疼痛及瘙痒感，减轻患者痛苦。

具体实施方式

下面对本发明做以详细说明。虽然显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。

需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。

本发明提供了四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用。

所述四氢嘧啶(2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸)和羟基四氢嘧啶(5-羟基-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸)是1985年发现的新型氨基酸衍生物，是许多耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性物质，具有高度水溶性。四氢嘧啶能够稳定天然蛋白质的水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构，帮助细胞抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境。

此外，四氢嘧啶为嗜盐微生物为了维持细胞内外的渗透压平衡，防止细胞脱水而在胞内合成并积累的相容性溶质，它与细胞内的新陈代谢相容且不影响细胞的生物大分子功能或生理过程。四氢嘧啶不仅是一种重要的渗透压补偿溶质，而且对处于高温、高盐、冷冻、干燥、辐射等不良环境刺激下的细胞和生物大分子(生物膜、蛋白质、酶和核酸)有着很好的保护作用，是一种功能强大的保护剂。这种氨基酸衍生物与其周围的水分子结合形成的复合物，可以在表皮细胞内外形成稳定的保护层，以此包围细胞、酶、蛋白质和其他生物分子。四氢嘧啶可恢复和稳定角质层屏障功能，从而依据其科学的防护和抗炎功效而增加皮肤含水量。因此四氢嘧啶在化妆品、细胞保护剂、生物制剂稳定剂、药物制剂等领域具有重要的应用价值和广阔的应用前景。具体应用于皮肤上具有保护皮肤细胞的细胞膜、保湿(长效保湿)，抗炎(保护免疫细胞，减少炎症因子的释放)，促进皮肤修复、减少UV辐射对皮肤的损伤等

所述烧烫伤包括烧伤和烫伤，所述烧伤，一般指热力，包括热液(水、汤、油等)、蒸气、高温气体、火焰、炽热金属液体或固体(如钢水、钢锭)等所引起的组织损害，主要指皮肤和/或黏膜，严重者也可伤及皮下或/和黏膜下组织，如肌肉、骨、关节甚至内脏；烫伤是由热液、蒸气等所引起的组织损伤，是热力烧伤的一种。

所述烧烫伤也包括由化学物质引起的烧烫伤以及电离辐射超声引起的烧烫伤，根据烧烫伤的程度不同，可以分为Ⅰ度烧烫伤、浅Ⅱ度烧烫伤、深Ⅱ度烧烫伤和Ⅲ度烧烫伤。

其中，Ⅰ度烧烫伤：只损伤皮肤表层，但生发层仍在，局部轻度红肿、无水泡、疼痛明显；

浅Ⅱ度烧烫伤：毁及部分生发层或真皮乳头层，伤区红、肿、剧痛，出现水疱或表皮与真皮分离；其上皮再生依靠残留的生发层或毛囊上皮细胞，愈合后短期内可见痕迹或色素沉着，但不留瘢痕；

深Ⅱ度烧烫伤：除表皮、全部真皮乳头层烧毁外，真皮网状层部分受累，位于真皮深层的毛囊及汗腺尚有活力，创面渗出多，水肿明显，痛觉迟钝，创面愈合需要经过坏死组织清除、脱落或痂皮下愈合的过程，由残存的毛囊，汗腺上皮细胞逐步生长使创面上皮化，可遗留瘢痕增生。

Ⅲ度烧烫伤：皮肤表皮及真皮全层被毁，深达皮下组织，甚至肌肉、骨骼亦损伤，创面上形成的一层坏死组织成为焦痂，干燥坚硬的焦痂可呈皮革样，创面痛觉消失。

四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶具有保护大分子物质及细胞(尤其是免疫细胞)、保湿、抗炎等作用，本发明创造性的发现四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶对机体免疫能力和自身修复能力的调控能加速烧烫伤创面愈合，减轻烧烫伤造成的组织水肿，并通过调控胶原合成作用抑制瘢痕形成。而现有药物主要通过消炎止痛抑制细菌生长，创造生理的微湿环境、促进皮肤的原位再生来治疗烧烫伤。

在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述四氢嘧啶为四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯；优选的，所述羟基四氢嘧啶为羟基四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯。

在本发明优选的一种具体实施方式中，所述烧烫伤为Ⅱ度热烫伤。

在本发明优选的一种具体实施方式中，治疗热烫伤为治疗热烫伤引起的水肿，保护细胞及组织，减少血浆及血液细胞向组织间隙的渗透，减少炎性介质的合成及释放。

在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的质量体积百分数为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

例如，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的质量体积百分数可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％或其之间的任意范围。

所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的质量体积分数指的是在药物中所占的百分数。

本发明提供了一种治疗烧烫伤的组合物，其包括四氢嘧啶和/羟基四氢嘧啶。

在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述组合物还包括药学上可接受的辅料，例如载体或者赋形剂，所述载体例如可以为湿润剂、溶剂、缓释材料、抗氧剂、表面活性剂、崩解剂、pH调节剂等，例如，所述载体可以为透明质酸、甘露糖醇、右旋糖苷、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、注射用水、注射用乙醇、氯化钠、硅衍生物、纤维素、纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料等。

在本发明优选的一种具体实施方式中去，其中，以在药物中所占的质量体积计，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

在本发明优选的一种具体实施方式中，所述组合物还包括医药活性成分。

所述医药活性成分是指具有医药活性的成分，所述医药活性成分例如可以包括具有治疗烧烫伤作用的中药(包括中药提取物及中药复方制剂)、抗菌类西药(包括磺胺类、碘胺类、金属盐类、抗生素类、喹诺酮类等)、糖胺聚糖类药物(包括壳聚糖、肝素、透明质酸)及生物因子类药物。

本发明提供了一种治疗烧烫伤的药物制剂，其是通过使用上述所述组合物的原料制成。

在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，其剂型可以为溶液剂、气雾剂、喷雾剂、微囊剂、微球剂、散剂、膏剂、缓释剂或控释剂。

本发明提供了一种治疗烧烫伤的方法，包括向由此需要的患者施用上述所述的组合物或者上述所述的药物制剂。

优选的，治疗烧烫伤包括治疗烧烫伤引起的水肿，优选烧烫伤为Ⅱ度热烫伤。

对于上述所述的组合物或者上述所述的药物制剂，其使用剂量根据创伤组织种类、创面大小、严重程度和其他类似的因素而改变，应用次数为1-6次/天。

本发明中使用四氢嘧啶和/羟基四氢嘧啶制备预防及治疗增生性瘢痕产品的优点是作用显著，温和安全，无毒副作用，长期使用不引起全身性并发症，伤愈后烧烫伤部位与正常皮肤颜色、厚度及硬度相近，不易形成瘢痕组织。

本发明通过使用四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶类物质，能够有效促进烧烫伤创面愈合，缩短愈合时间，调控胶原合成，避免胶原纤维比例失调、异常堆积形成瘢痕组织，抑制炎症因子释放，减少创面渗出及浓基堆积，减轻创面组织水肿，降低伤口敏感性，减轻清创过程及伤口愈合过程中疼痛及瘙痒感，减轻患者痛苦。同时该组合物无毒性，无刺激性或者低刺激性，安全、温和，长期使用无肝肾毒性且不引起其他并发症。

本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

实施例1

准确称取四氢嘧啶(四氢嘧啶含量99.6％)(华熙生物科技股份有限公司)，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为0.1％。

实施例2

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为0.5％。

实施例3

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为1％。

实施例4

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为2％。

实施例5

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为3％。

实施例6

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为5％。

实施例7

准确称取羟基四氢嘧啶(羟基四氢嘧啶含量≥95％)(Sigma-Aldrich)，加入适量去离子水溶解后得到羟基四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为2％。

实施例8

准确称取四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶的溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为1％，所示羟基四氢嘧啶的质量分数为1％。

实施例9

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为2.5％。

实施例10

准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶溶液，所述四氢嘧啶的质量分数为4％。

对比例1

去离子水，只建立烫伤模型，不进行药物施加，只清创

对比例2

市售烫伤膏(商品名：湿润烧伤膏，主要成分：黄连、黄柏、黄岑、地龙、罂粟壳。)

表1实施例1-10以及对比例1所用原料质量表

	四氢嘧啶的含量(w/v)	羟基四氢嘧啶的含量(w/v)
			实施例1	0.1％	/
实施例2	0.5％	/
			实施例3	1％	/
实施例4	2％	/
			实施例5	3％	/
实施例6	5％	/
			实施例7	/	2％
实施例8	1％	1％
			实施例9	2.5％	/
实施例10	4％	/
			对比例1	/	/
对比例2	/	/

实验例1治疗烧烫伤作用

治疗烧烫伤作用通过对动物模型——大鼠深Ⅱ度热烫伤模型给药后观察伤口愈合状态评价，创伤面积以描计称重法测量。

1.1实验材料

硫化钠(国药集团化学试剂股份有限公司)、水合氯醛(国药集团化学试剂股份有限公司)、75％乙醇(南京试剂)、去离子水。

1.2实验动物

SD大鼠，体重180-220g，购于济南金丰实验动物有限公司。

1.3实验方法

取实验用SD大鼠130只，雌雄各半，分成13组，每组10只，用8％硫化钠给大鼠背部脱毛，脱毛面积约30cm²。24h后腹腔注射10％水合氯醛(350mg/Kg)进行麻醉。脱毛部位75％酒精消毒后浸入80℃恒温水浴箱内持续3s，造成深Ⅱ度烫伤模型。分别于烫伤部位给药实施例1-10及对比例1-2所得到的溶液，余一组为正常对照组，每天给药1次，每次给药量为1g。给药部位用无菌纱布包扎，连续给药2周。观察各组大鼠第7d、14d天创面结痂面积，结果如下表2所示。

1.4评价标准：描计称重法测量创面面积，用质地均匀且较厚的疏水透明称量纸覆盖在大鼠背部创面，沿创面边缘描绘，剪去多余面积，以此为模板再次剪出同样面积的透明称量纸(避免创口渗液打湿称量纸影响测量结果)，准确称重，根据称量纸质量及面积比，换算成创面面积(cm²)。

1.5实验结果

实验结果如表2所示。

表2实施例及对比例对大鼠烧烫伤治疗后未愈合创面面积(cm²)

	7d	14d
			实施例1	15.54	8.99
实施例2	13.9	8.23
			实施例3	12.76	7.53
实施例4	11.43	6.87
			实施例5	11.97	6.92
实施例6	12.29	7.21
			实施例7	10.97	7.02
实施例8	10.65	6.93
			实施例9	10.94	6.72
实施例10	12.11	7.15
			对比例1	17.69	10.11
对比例2(市售烫伤膏)	13.6	8.55

从表2可以看出，实施例1-10中四氢嘧啶类物质能有效促进大鼠背部烫伤创口的愈合，7d和14d后创面愈合程度均高于对比例1，和现有的市售烫伤膏的愈合效果相当或者优于现有的市售烫伤膏的愈合效果，表明四氢嘧啶类物质能有效促进烫伤后创面愈合，加快愈合速度，适用于制备治疗烧烫伤的相关药物制剂。

实验例2抑制烧烫伤部位水肿的作用

抑制烧烫伤部位水肿的作用通过对大鼠烧烫伤部位含水量实际称重进行对比评价。

2.1实验方法

将试验例1中各实施例、对比例连续给药14d后，各实施例、对比例及正常对照组各取5只，麻醉(10％水合氯醛(350mg/Kg)腹腔注射处理)后处死大鼠，取大鼠部分烧烫伤伤区皮肤(连带真皮，剪取位置、所取皮肤面积应大致相同)，称皮肤湿重和干重，按公式计算创面含水量，创面含水量(mg)＝皮肤湿重-皮肤干重。

2.2实验结果

实验结果如表3所示。

表3实施例1-10以及对比例1-2治疗后烧烫伤伤口区创面含水量

	创面含水量(mg)
		实施例1	0.121
实施例2	0.117
		实施例3	0.115
实施例4	0.106
		实施例5	0.109
实施例6	0.111
		实施例7	0.107
实施例8	0.107
		实施例9	0.105
实施例10	0.110
		对比例1	0.127
对比例2	0.123
		正常对照组	0.103

从表3的数据可以看出，实施例1-10的四氢嘧啶类物质能有效减轻大鼠背部烧烫伤创口皮肤的水肿。实施例1-10所述的嘧啶类物质与对比例1及对比例2(某市售烫伤膏)相比，大鼠背部烧烫伤部位皮肤的创面含水量有明显降低，其创面含水量和正常对照组的相当，表明四氢嘧啶类物质能有效保护烧烫伤之后微血管管壁细胞，降低微血管内皮细胞收缩程度，维持微血管内皮屏障功能，降低局部血管的通透性异常，减少血浆向组织间隙的渗透，减轻烧伤造成的渗出现象，保护伤口，减轻烧烫伤后的水肿现象，利于烧烫伤之后的治疗恢复且便于护理，适用于制备治疗烧烫伤的相关药物制剂。

实施例3抑制烧烫伤创面瘢痕形成的作用

抑制烧烫伤创面瘢痕形成的作用通过对创面愈合后瘢痕增生指数进行对比评价，同时观察瘢痕部位胶原纤维密度(对胶原蛋白密度的影响通过Masson染色后显微观察并测量胶原蛋白沉积量进行评价)。

3.1实验材料

多聚甲醛(国药集团化学试剂股份有限公司)、甲醛(国药集团化学试剂股份有限公司)、液体石蜡(国药集团化学试剂股份有限公司)、Masson三色染色试剂盒(凯基生物，南京)、去离子水。

3.2实验方法

将试验例1中各实施例、对比例连续给药至创口完全愈合，实验大鼠继续培养10d，取创口皮肤组织块(如有明显的凸起，则取凸起最高处)置于10％甲醛溶液中固定24h，冲洗过夜，脱水，石蜡包埋，制成3mm的石錯切片，制成标本，所取标本经瘢痕中凸起最高点沿瘢痕最大径方向分切开，4％的多聚甲醛固定，于光学显微镜低倍镜(×40)下用显微测量标尺测量，按公式瘢痕增生指数＝A/B计算瘢痕增生指数，其中A为瘢痕最突起点距离皮下肌肉组织的垂直厚度，而B为瘢痕周围的正常皮肤上界距离皮下肌肉组织垂直厚度。

切片脱蜡，首先以媒染剂(10％重铬酸押+10％三氯醋酸，二者等量混合)染色30min后冲洗，再以苏木精核染20min后冲洗，盐酸酒精分化15s，弱氨水返蓝15s后冲洗，Masson溶液染色1min并用1％冰醋酸冲洗，亮绿橙黄剂溶液染色10s左右应并用1％冰醋酸冲洗，脱水透明，树胶封固，在普通光学显微镜下观察各组瘢痕组织胶原纤维。利用IPP6.0软件计算胶原纤维面积密度。

3.3实验结果

实验结果如表4所示。

表4实施例1-10及对比例1-2的瘢痕增生指数及创伤部位胶原纤维面积密度

	瘢痕增生指数	胶原纤维面积密度
			实施例1	1.76	65.41
实施例2	1.62	60.53
			实施例3	1.39	57.75
实施例4	1.13	47.87
			实施例5	1.19	49.50
实施例6	1.26	54.47
			实施例7	1.12	48.40
实施例8	1.15	47.96
			实施例9	1.12	47.47
实施例10	1.23	51.43
			对比例1	2.31	85.18
对比例2	1.62	62.76
			正常对照组	1.00	42.31

从表4数据可知，实施例1-10的四氢嘧啶类物质能有效降低大鼠烧烫伤部位瘢痕增生指数，避免或者减轻烧烫伤创口愈合过程中瘢痕的形成，其效果优于现有的市售的烫伤膏，基本不产生瘢痕，创伤部位未产生明显隆起，说明能够有效避免或者减轻烧烫伤创口愈合过程中瘢痕的形成。

此外，通过胶原纤维密度分析可知，实施例1-10的四氢嘧啶类物质能够抑制创口部位胶原纤维的异常沉积，其效果优于现有的市售烫伤膏，在显微镜下观察，实施例1-10中的胶原纤维排列较为规则整齐，与正常对照组相近，纤维密度相较对比例1和对比例2(胶原纤维异常堆积，含量多且排列紊乱，多有涡旋状结构)有明显的下降，说明四氢嘧啶类物质通过抑制胶原过度表达及异常沉积来抑制烧烫伤部位瘢痕的形成。

以上数据表明四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶不仅能有效促进烧烫伤部位创面愈合，减少感染几率，减少浓基渗出及炎症因子释放，降低创伤部位的组织通透性异常，减少血浆向组织间隙的大量渗出，降低创面皮肤含水量，加速伤口恢复，更能减轻甚至避免烧烫伤后创口愈合后形成增生性瘢痕，适用于制备治疗烧烫伤的相关药物制剂。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶在制备治疗烧烫伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述四氢嘧啶为四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯；优选的，所述羟基四氢嘧啶为羟基四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述烧烫伤为Ⅱ度热烫伤。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其中，治疗烧烫伤为治疗烧烫伤引起的水肿。

5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其中，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的质量体积百分数为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

6.一种治疗烧烫伤的组合物，其包括四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中，以在药物中所占的质量体积计，所述四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶为0.1-5％，优选为0.5-5％，进一步优选为2-5％，最优选为2-3％。

9.根据权利要求6-8任一项所述的组合物，其中，所述四氢嘧啶为四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯；优选的，所述羟基四氢嘧啶为羟基四氢嘧啶及其医学领域可接受的盐和/或酯。

10.根据权利要求6-9任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括医药活性成分。