CN111760077A - 用于体外膜肺氧合（ecmo）的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法 - Google Patents

用于体外膜肺氧合（ecmo）的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将PMP、稀释剂和用于涂层制备的大分子添加剂混合，在保护气体氛围中升温至200～300℃后，搅拌4～8h形成均相溶液，再进行真空脱气；(2)将步骤(1)所得产物由挤出机挤出，然后通过凝固浴的同时，制得中空纤维，再经萃取后，于30～60℃固化即可。本发明中所用的涂层大分子添加剂是通过自由基聚合得到一种三嵌段聚合物，再将其与PMP聚合物和稀释剂共混溶解后得到高温熔体，然后采用“热致相分离”方法制备得到表面均匀覆盖有一层高稳定性的中空纤维涂层，涂层具有长效抗凝性能。

Description

用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂 层及制备方法
技术领域
本发明属于医疗新材料技术领域，具体涉及一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法。
背景技术
膜式氧合器是一种临床上必不可少的医疗器械，主要用来对血液进行氧合，例如ECMO设备。膜式氧合器最关键的是内部的中空纤维，这种纤维的壁上面有连通的孔结构，由于孔径极小且具有疏水性，血液不易渗透而气体可以通过，从而实现氧合作用。目前临床上用的多是PMP材质的中空纤维，是PMP材料通过“热致相分离”的方法制备得来的，简单来说，就是将高沸点的稀释剂和PMP在高温下混合得到均相溶液，然后通过喷丝头得到中空结构的纤维，再通过凝固浴和淬冷固化定型，最后通过萃取剂脱除稀释剂得到具有连通孔结构的中空纤维。
由于需要长期的血液接触，ECMO所用的中空纤维表面都具有抗凝涂层，例如迈克维公司氧合器的纤维表面是肝素涂层(Bioline Coating)，索林公司的是磷脂涂层。这些涂层取得了较好的临床效果，但是这些涂层的制备通常是将氧合器加工成型后，再利用配方液进行灌注式涂覆，然后干燥固化。这增加了生产工序，并且，由于中空纤维独特的孔结构，利用传统的配方液涂层的方法容易产生两个极端问题，一是涂覆不均匀，比如孔的表面很难进行涂覆，造成涂覆不均匀；另一个极端是涂层局部太厚，容易将孔堵死。这需要精确控制涂层的各种工艺参数，质量控制较难。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法，通过自由基聚合得到一种三嵌段聚合物，与PMP聚合物和稀释剂共混溶解后得到高温熔体，采用“热致相分离”方法制备表面覆盖有一层抗凝涂层的中空纤维，解决了PMP中空纤维抗凝涂层的工艺的复杂性，以及现有的配方液涂层的方法容易涂覆不均匀或者将中空纤维的孔堵死的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PMP、稀释剂和大分子添加剂以质量比为0.1～0.5:0.5～0.9:0.03～0.2的比例混合，在保护气体氛围中升温至200～300℃后，搅拌4～8h形成均相溶液，再进行真空脱气；
(2)将步骤(1)所得产物由挤出机挤出，然后通过凝固浴的同时，通入气体形成中空，再经萃取后，于30～60℃固化即可。
进一步地，PMP(聚4-甲基-1-戊烯)、稀释剂和大分子添加剂的质量比为0.3～0.5:0.65～0.7:0.05～0.1。
进一步地，大分子添加剂为具有自发向表面迁移和后交联功能的三嵌段聚合物。
进一步地，大分子添加剂包括增溶组分、交联组分和抗凝组分。
进一步地，大分子添加剂的制备方法为：将抗凝组分、增溶组分以及交联组分以摩尔比为0.2～0.9:0.1～0.9:0.03～0.3的比例混合，然后于60～80℃，以自由基聚合的方式反应10～15h。
进一步地，抗凝组分为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、甲基丙稀酰乙基磺基甜菜碱、甲基丙烯酸月桂酯和甲基丙烯酸丁酯中的至少一种。
进一步地，增溶组分为甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和4-甲基戊烯中的至少一种。
进一步地，交联组分为甲基丙烯酸环氧乙酯、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐、甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟基异丙基中的至少一种。
进一步地，稀释剂为邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛脂和二苯醚中的至少一种。
进一步地，凝固浴为水、生理盐水和磷酸缓冲液中的至少一种。
进一步地，萃取时使用的萃取剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，步骤(1)中升温至240℃，然后再搅拌4h。
一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层，采用上述方法制得。
本发明的有益效果为：
本申请提供了一种基于大分子添加剂改性PMP中空纤维表面性能的方法。这种大分子添加剂是一种三嵌段聚合物，包括抗凝组份，增溶组分和交联组分。通过将这种大分子添加剂连同稀释剂和PMP共混后高温溶解，得到高温熔体，再通过热致相分离的方法制备出中空纤维。在凝固浴淬冷固化定型阶段，由于大分子添加剂的抗凝组份与PMP本体热力学不相容，因此添加剂具有自发向纤维/凝固浴界面迁移的功能，这使纤维的表面富集了一层抗凝物质。而在萃取剂脱除稀释剂的阶段，添加剂同样的会向萃取剂/孔的界面迁移，在孔的表面形成一层抗凝涂层。最后增加一步高温固化交联步骤，以稳定抗凝涂层，即可得到具有长效稳定的抗凝涂层。由于抗凝物质是自发的富集在材料/溶液的界面位置，因此不会造成孔的堵死，而且能够实现全覆盖涂覆。
附图说明
图1为抗血小板黏附实验结果；
图2为甘油流转前后纤维表面元素成分分析。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
合成大分子添加剂1
在反应瓶中加入0.2质量份的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、0.3质量份的甲基丙烯酸丁酯、0.36质量份的4-甲基戊烯、0.15质量份的甲基丙烯酸羟基异丙基、0.05质量份的甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、0.005质量份的偶氮二异丁酸二甲酯和4质量份的异丙醇，搅拌均匀后通入氮气保护，60℃反应12小时后。再加入大量丙酮沉淀出聚合物，最后室温真空干燥得到大分子添加剂1。
实施例2
合成大分子添加剂2
在反应瓶中加入0.2质量份的甲基丙稀酰乙基磺基甜菜碱、0.4质量份的甲基丙烯酸月桂酯、0.2质量份的甲基丙烯酸乙酯、0.15质量份的异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯、0.005质量份的偶氮二异丁酸二甲酯和4质量份的乳酸甲酯，搅拌均匀后通入氮气保护，60℃反应6小时后。再加入大量丙酮沉淀出聚合物，最后室温真空干燥得到大分子添加剂2。
实施例3
合成大分子添加剂3
在反应瓶中加入0.4质量份的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、0.65质量份的甲基丙烯酸甲酯、0.05质量份的甲基丙烯酸环氧丙酯、0.005质量份的偶氮二异丁酸二甲酯和4质量份的异丙醇，搅拌均匀后通入氮气保护，60℃反应12小时后。再加入大量丙酮沉淀出聚合物，最后室温真空干燥得到大分子添加剂3。
实施例4
一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，具体过程为：
(1)将PMP，邻苯二甲酸二辛脂和大分子添加剂1按照30:65:5的质量比混合，然后混合体系在氮气保护下加热至240℃后搅拌4小时得到均相溶液，搅拌结束后微真空脱泡1小时，得到高温熔体；
(2)然后将高温熔体通过单螺杆挤出机以及机头的计量泵被定量的挤出，然后从喷丝头挤出后通过凝固浴(水)和卷收机，对纤维进行牵引拉伸，在这个过程中伴随着熔体的冷却固化定形。再在喷丝头内腔通入氮气使纤维形成中空。然后用大量无水乙醇对稀释剂进行萃取。萃取共计三次，以保证稀释剂的彻底脱除。最后再在40℃的条件下固化12h，得到表面含有磷脂涂层的PMP中空纤维。
实施例5
一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，具体过程为：
(1)将PMP，邻苯二甲酸二丁酯和大分子添加剂2按照20:70:10的质量比混合，然后混合体系在氮气保护下加热至240℃后搅拌4小时得到均相溶液，搅拌结束后微真空脱泡1小时，得到高温熔体；
(2)然后将高温熔体通过单螺杆挤出机以及机头的计量泵被定量的挤出，然后从喷丝头挤出后通过凝固浴(水)和卷收机，对纤维进行牵引拉伸，在这个过程中伴随着熔体的冷却固化定形。再在喷丝头内腔通入氮气使纤维形成中空。然后用大量无水乙醇对稀释剂进行萃取。萃取共计三次，以保证稀释剂的彻底脱除。最后再在40℃的条件下固化12h，得到表面含有磺基甜菜碱涂层的PMP中空纤维。
实施例6
一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，具体过程为：
(1)将PMP，邻苯二甲酸二丁酯和大分子添加剂3按照20:70:10的质量比混合，然后混合体系在氮气保护下加热至240℃后搅拌4小时得到均相溶液，搅拌结束后微真空脱泡1小时，得到高温熔体；
(2)然后将高温熔体通过单螺杆挤出机以及机头的计量泵被定量的挤出，然后从喷丝头挤出后通过凝固浴(水)和卷收机，对纤维进行牵引拉伸，在这个过程中伴随着熔体的冷却固化定形。再在喷丝头内腔通入氮气使纤维形成中空。然后用大量无水乙醇对稀释剂进行萃取。萃取共计三次，以保证稀释剂的彻底脱除。最后再在50℃的条件下固化12h，得到表面含有磷脂涂层的PMP中空纤维。
实验例1抗血小板黏附实验
将实施例4(实验样)得到的中空纤维用手术缝合线扎成一束，束长5厘米，共50根纤维。对照样为由3M公司购买的PMP中空纤维，同样的方法制备成束。每个样品准备5个样品束。将血液离心后得到含有血小板的血浆PRP。然后将样品束完全浸没在PRP中，37℃旋转流动血浆2小时，然后将样品束浸没在生理盐水中，漂洗5次。然后按照市售的乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒半定量分析样品束表面黏附的血小板的含量。结果如下图1所示，可以看出，与对照样相比，表面具有磷脂涂层的黏附的血小板的量明显降低，说明具有良好的抗血小板黏附的性能。
实验例2涂层稳定性实验
将实施例4制备得到的中空纤维用手术缝合线扎成一束，束长5厘米，共50根纤维。将样品束放进医用PVC管路中，然后通入30％质量分数的甘油水溶液流转2周，流速为10升每分钟，然后将样品束取出，在生理盐水中漂洗5次，然后利用X射线光电子能谱对纤维表面进行元素分析，结果如下图2所示，可以看出，经过甘油流转2周后，磷脂的特征元素磷元素的峰依然存在，说明涂层没有发生明显的脱落，涂层具有长期稳定性。

Claims (10)

1.一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将PMP、稀释剂和用于涂层制备的大分子添加剂以质量比为0.1～0.5:0.5～0.9:0.03～0.2的比例混合，在保护气体氛围中升温至200～300℃后，搅拌4～8h形成均相溶液，再进行真空脱气；
(2)将步骤(1)所得产物由挤出机挤出，然后通过凝固浴的同时，通入气体形成中空，再经萃取后，于30～60℃固化即可。
2.根据权利要求1所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述PMP、稀释剂和大分子添加剂的质量比为0.3～0.5:0.65～0.7:0.05～0.1。
3.根据权利要求1或2所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述大分子添加剂为具有自发向表面迁移和后交联功能的三嵌段聚合物。
4.根据权利要求3所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述大分子添加剂包括增溶组分、交联组分和抗凝组分。
5.根据权利要求4所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述大分子添加剂的制备方法为：将抗凝组分、增溶组分以及交联组分以摩尔比为0.2～0.9:0.1～0.9:0.03～0.3的比例混合，然后于60～80℃，以自由基聚合的方式反应10～15h。
6.根据权利要求5所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述抗凝组分为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、甲基丙稀酰乙基磺基甜菜碱和甲基丙烯酸月桂酯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述增溶组分为甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和4-甲基戊烯中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述交联组分为甲基丙烯酸环氧乙酯、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐、甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟基异丙基中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述稀释剂为邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛脂和二苯醚中的至少一种。
10.一种用于体外膜肺氧合(ECMO)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层，其特征在于，采用权利要求1～9任一项所述方法制得。
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