CN111757867A - 蛋氨酸及其羟基类似物的甲酯的去甲基化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使蛋氨酸或其羟基类似物的甲酯去甲基化并产生副产物甲烷硫醇的方法。蛋氨酸及其羟基类似物适合用作动物饲料添加剂和食品添加剂。甲烷硫醇可以在氢硫醇化步骤中消耗，例如在从甲基乙烯基乙醇酸酯制备蛋氨酸或其羟基类似物的甲酯的步骤中消耗。
Description
技术领域
本发明涉及以下方法：通过使蛋氨酸的甲酯(Me-MET)或蛋氨酸羟基类似物的甲酯(Me-MHA)与硫化氢阴离子(HS-)反应而将其转化为各自相应的羧酸(蛋氨酸，MET；蛋氨酸羟基类似物，MHA)的阴离子，同时产生甲烷硫醇(MeSH)。本发明还涉及以下方法：通过使甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)或MVG的氨基类似物(MVG-AA)与MeSH反应而使其分别转化为Me-MHA或Me-MET，然后通过在生成甲烷硫醇(MeSH)的条件下使Me-MET或Me-MHA与硫化氢阴离子(HS-)反应而将其转化为相应的羧酸(MET/MHA)阴离子；且回收生成的MeSH并在方法的第一步中将其用作试剂。
发明背景
在动物营养中，对饲料添加剂的需求很大。特别地，对由诸如碳水化合物的可持续原材料制成的饲料添加剂有需求。氨基酸蛋氨酸(MET)及其α-羟基类似物(MHA)被广泛用作动物饲料中的添加剂。为了可用作饲料添加剂，需要低成本的工艺来生产氨基酸或其α-羟基类似物。已知的工艺包括发酵和各种化学合成工艺。
在WO2016/174231中，公开了用于制备MHA及其酯类的化学催化工艺。其包括在含硫化合物和溶剂存在下，使一种或多种糖与金属硅酸盐材料接触。用于该工艺的优选的硫化合物是甲烷硫醇，优选的溶剂是甲醇。当使用甲烷硫醇和甲醇时，获得的产物是蛋氨酸羟基类似物的甲酯(Me-MHA)。
在WO9832735中，公开了通过MVG的氢硫醇化形成Me-MHA的工艺。其包括在合适的自由基引发剂存在下，使2-羟基丁-3-烯酸甲酯(MVG)与甲烷硫醇接触。MVG底物可以由在例如US 2010121096中描述的可持续原材料制成，该文献中公开了用于制备MVG的化学催化方法。其包括在溶剂存在下使一种或多种糖与金属硅酸盐材料接触。当使用甲醇作为溶剂时，获得的产物是2-羟基丁-3-烯酸甲酯(MVG)。
甲烷硫醇(也称为甲硫醇)是一种有用的化学物质。但是，它被分类为极易燃、剧毒且对环境有害。因此，处理甲烷硫醇需要高度的预防措施。
蛋氨酸羟基类似物的甲酯目前不直接用作动物的饲料添加剂。为了使最终产物适合于动物营养领域中的工业应用，理想的是除去甲酯基团。还希望减少处理有毒和有害化学物质的需要。因此，需要用于除去酯基团的低成本、环境友好和工业上适用的方法。
发明简述
将甲酯转化为相应的羧酸的一种显而易见的方法是在酸性或碱性水溶液条件下直接水解，通常是通过加热。用于这种转化的常用试剂分别包括用于碱性水解的氢氧化钠或用于酸性水解的硫酸，但是可以使用各种各样的酸和碱。在甲酯底物对酸/碱、水和/或热不敏感的情况下，该试剂便宜并且反应可靠。还已知其他脱酯方法，例如使用烷基或苄基硫醇盐、使用碘代三甲基硅烷和使用无水三氟乙酸等。
发明人惊奇地发现，甲酯Me-MET和Me-MHA与硫化氢阴离子的去甲基化导致高产率的相应的羧酸盐以及等摩尔的甲烷硫醇，使该工艺成为一个优良候选者，用于生产适合作为动物饲料添加剂的蛋氨酸产物，同时生产化学物质甲烷硫醇作为一种有用的共同产物。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式(II)的去甲基产物的工艺：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，
与硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
本发明的方法显示出非常好的性能。羧酸盐的产率非常高，此外还形成了MeSH。形成MeSH作为副产物具有多个优势。MeSH是挥发性的，因此可以容易地将其从反应混合物中分离，以获得高纯度的蛋氨酸产物。此外，MeSH是一种有价值的化学品，可以使用或出售。根据本发明的一个实施方案，MeSH被回收。根据本发明的另一个实施方案，MeSH被回收并用于氢硫醇化步骤。
MeSH的一种用途是将MVG或MVG的氨基类似物(MVG-AA)通过与MeSH反应而转化为蛋氨酸羟基类似物的甲酯(Me-MHA)或蛋氨酸的甲酯(Me-MET)。MeSH是用于这种转化的优选硫源。然而，它也是一个有问题的原材料，因为它是非常挥发性和有害的。蛋氨酸羟基类似物的甲酯(Me-MHA)和蛋氨酸的甲酯(Me-MET)随后可以被脱酯。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括：
a1)氢硫醇化步骤，其中使式(III)的化合物：
CH3-OCO-CHR-CH＝CH2 (III)，
其中R具有上述相同含义，
与甲烷硫醇反应，以获得式(I)的甲酯产物：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，以及然后的
b)去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯产物与硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
除了上述优点之外，该方法还具有进一步的优点，即在去甲基化步骤中获得的MeSH可用于氢硫醇化步骤(a1)。由于上述方法的步骤a1)中的每种反应物MVG/MVG-AA与甲烷硫醇以及产物Me-MHA/Me-MET的化学计量关系为1:1:1，以及因此在上述方法的步骤b)中的反应物硫化氢阴离子与Me-MHA/Me-MET以及产物MHA/MET和甲烷硫醇之间的化学计量关系也为1:1:1:1，所以氢硫醇化步骤(a1)中使用的MeSH的量或多或少等于去甲基化步骤(b)中产生的MeSH的量。然而，在实践中，可能需要补充额外的MeSH。在氢硫醇化步骤中，可以使用合适的催化剂或自由基引发剂。如果在电池范围内进行氢硫醇化步骤和去甲基化步骤，则可以省去这种有害化学物质的运输。在这种情况下，回收的MeSH可以直接被循环到氢硫化步骤。
MeSH还可以用于金属硅酸盐催化的工艺中，该工艺将糖(包括乙醇醛)转化为蛋氨酸羟基类似物的甲酯(Me-MHA)，其可以被脱酯。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式(II)的产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH，
包括：
a2)金属硅酸盐催化步骤，其中使糖与金属硅酸盐材料在甲醇和甲烷硫醇存在下接触，得到式(I)的甲酯产物：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，以及然后的
b)去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯与溶剂化的硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
除了上述优点之外，该工艺还有进一步的优点，即在去甲基化步骤中产生的MeSH可用于金属硅酸盐催化步骤。
通常，去甲基化步骤在去甲基化反应区中进行。通常，氢硫醇化步骤在氢硫醇化反应区中进行。通常，金属硅酸盐催化步骤在金属硅酸盐催化反应区中进行。有利地，可以将在去甲基化反应区中产生的MeSH再循环至金属硅酸盐催化的反应区或氢硫醇化反应区。根据本发明的一个实施方案，将从去甲基化反应区回收的甲烷硫醇再循环至氢硫醇化反应区(a1)或金属硅酸盐催化反应区(a2)。当两个步骤都作为连续工艺进行时，这是特别有利的。
去甲基产物可以在去甲基化步骤之后以羧酸或其羧酸盐的形式被回收。
氢硫醇化步骤和去甲基化步骤可以组合为单个工艺步骤。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括：
c)整合步骤，其中使式(III)的化合物：
CH3-OCO-CHR-CH＝CH2 (III)，，
其中R具有上述相同含义，
在甲烷硫醇和硫化氢阴离子存在下反应，以获得式(II)的去甲基产物。
除了上述优点之外，整合步骤还具有在一锅(pot)中将去甲基化步骤和氢硫醇化步骤组合在一起从而得到式(II)的去甲基产物的优点。此外，在本发明的这个方面，在去甲基化步骤中产生的甲烷硫醇在氢硫醇化步骤中被消耗，从而避免了对甲烷硫醇的回收和运输(例如再循环)的需要。
在本发明的上下文中，上图中的各个步骤被称为：
步骤a1被称为氢硫醇化步骤。
步骤a2被称为金属硅酸盐催化步骤。
步骤b被称为去甲基化步骤。
步骤c被称为整合步骤。
发明详述
定义
在本发明的上下文中，使用以下术语：
术语“蛋氨酸产物”是指MET、MHA及其盐(X-MET或X-MHA)中的任一种。
术语“回收”是指收集产物或将产物引导至后续步骤或将其再循环至先前步骤。
在本文中，术语“产率”是指每摩尔加入到反应混合物中的反应物所形成的产物的摩尔数(例如，每摩尔最初存在的化合物(I)所形成的化合物(II)的摩尔数)。
术语“反应物”和“底物”可互换使用，是指进料到所讨论的反应(例如去甲基化或氢硫醇化)中的(未反应的)化合物。
在本文中，术语“转化”是指已经反应的底物的摩尔分数。
术语“连续条件”或“连续工艺”是指具有底物的连续进料和产物的连续回收的真正连续的工艺条件(例如在流化床反应器或填充床反应器中，任选地将过量的第二种化合物循环到进料流或反应器入口中)，然而，它也意指半连续工艺条件，例如反复向反应区中进料一小部分，并从反应区中反复回收一小部分产物。
在本文中，“反应区”是指发生反应的区域。在某些实施方案中，反应区可以由化学反应器的壁限定。在连续反应器中，反应区可以由反应器壁以及入口和出口限定。反应区可以由反应器内包含的反应混合物限定。
“反应混合物”是指存在于反应区中的混合物，包括未反应的化合物和形成的产物，以及存在的任何催化剂、副产物或溶剂或稀释剂。
在没有其他说明的情况下，基团R为-OH或-NH2。
术语“硫化氢阴离子”是指阴离子HS-，其是氢氧根阴离子的硫类似物。暗含的是，每当存在硫化氢阴离子时也存在抗衡离子，从而保持总体电荷中性。
去甲基化步骤
本发明的优点在于，在环境反应条件下，副产物MeSH是挥发性的，并且可以容易地从去甲基化反应混合物中回收，因为其他反应产物为液相或固相。这可以通过用气体来汽提反应混合物以驱出溶解的气态甲烷硫醇并通过使其冷凝而从气体中收集甲烷硫醇来实现。用于汽提的合适气体包括N2、CH4、H2O(蒸汽)、CH3OH(甲醇蒸气)、CO2和H2。或者，可以通过降低压力以释放气态甲烷硫醇并通过冷凝或将其压缩成液体来收集甲烷硫醇来回收甲烷硫醇。任选地，可以在进一步使用之前通过例如蒸馏来纯化收集的甲烷硫醇以除去硫化氢和其他气态污染物。
硫化氢阴离子
根据本发明的一个实施方案，以硫化氢的盐(例如硫化氢的金属盐)的形式提供硫化氢阴离子。在本发明的一个实施方案中，硫化氢的盐是金属盐，其中金属是碱金属或碱土金属。可以通过将式XSH(其中X＝Li，Na，K)或式X(SH)2(其中X＝Ca，Mg)的盐溶解在一种反应物中或溶剂(如去甲基化溶剂)中来形成阴离子，以获得溶剂化的硫化氢阴离子。在本发明的一个实施方案中，硫化氢的金属盐选自LiSH、NaSH、KSH、Ca(SH)2、Mg(SH)2；或其组合。在该方法的一个优选实施方案中，硫化氢阴离子的源是NaSH或KSH，这是因为这些硫化氢阴离子源的较低价格、更好的可得性和易于处理。
或者，可以通过在合适的碱例如但不限于NaOH或KOH的存在下，使硫化氢H2S在去甲基化反应区中就地反应来形成硫化氢阴离子。
在本发明的一个实施方案中，可以将上面两种提供硫化氢阴离子的方法组合，使得将硫化氢的盐添加到去甲基化反应混合物中，并且将硫化氢鼓泡通过去甲基化反应混合物。
例如，在硫氢化钠(NaSH)被溶剂化的情况下，溶剂化的离子为HS-和Na+。还可以通过使硫化氢(H2S)与诸如NaOH的碱反应来生成硫化氢阴离子。在这种情况下，硫化氢阴离子不是通过盐的直接溶剂化生成的，而是通过溶解的H2S和HO-之间的酸碱反应生成HS-和H2O而生成的。由于硫化氢阴离子在许多溶剂中的两性性质，H2S、HS-和S2-这三种物质将以不同的相对量同时存在于反应混合物中。可通过向去甲基化反应混合物中加入酸或碱来改变这种相对分布。因此，术语“硫化氢阴离子”还意指H2S、HS-和S2-的混合物，其中HS-占溶液中三种物质的1％以上。
去甲基产物
去甲基产物将主要以离子形式存在于去甲基化反应混合物中。在本发明的一个实施方案中，以羧酸(MET或MHA)或羧酸盐(X-MET或X-MHA)的形式回收所获得的去甲基产物。可以通过从耗尽的反应混合物中结晶和分离盐来从去甲基化反应混合物中将其回收。回收去甲基产物的其他选择包括色谱法、电渗析、酸化、蒸馏和萃取。
去甲基化反应混合物
根据本发明的一个实施方案，去甲基化反应在去甲基化溶剂中进行。在这样的实施方案中，反应混合物包含未反应的硫化氢阴离子、未反应的式(I)的甲酯化合物、任何形成的去甲基产物和甲烷硫醇以及溶剂。优选的溶剂是极性溶剂。极性溶剂是指介电常数超过15的组合物，例如但不限于DMSO、二甲基甲酰胺、HMPA、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或它们的混合物。使用极性或弱极性溶剂的优点是试剂特别是离子化合物在极性溶剂中的溶解度更高。去甲基化反应混合物应在去甲基化反应区中提供具有有利于硫化氢盐的溶剂化(或离解)形式的极性的环境。
在本发明的一个实施方案中，去甲基化步骤在介电常数为15至100的极性溶剂的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，溶剂选自DMSO、二甲基甲酰胺、HMPA、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水；或其混合物。
根据本发明的另一个实施方案，该方法在不存在任何溶剂的情况下进行。在该特定情况下，去甲基化反应混合物包含硫化氢阴离子源和式(I)的甲酯。省略溶剂的优点是减少了反应后除去溶剂的需要。此外，它使工艺能够在更高的浓度下运行。
在本发明的一个实施方案中，去甲基化步骤在0℃至200℃的温度下，例如在30℃至100℃或40℃至70℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，去甲基化步骤在基本上无氧的气氛中进行，优选在0.00001巴(1Pa)至0.1巴(10kPa)的氧分压下进行。无氧工艺的优点是减少或避免了所形成的甲烷硫醇的氧化。
根据本发明的一个实施方案，去甲基化步骤在0.1巴(10kPa)至10巴(1000kPa)的压力下进行。
根据本发明的一个实施方案，在初始反应混合物中，硫化氢阴离子相对于式(I)的甲酯的初始摩尔比为1:100至100:1。这应当理解为硫化氢阴离子与式(I)的甲酯在它们开始反应之前的摩尔比。当该方法以连续流进行时，初始浓度是指合并的进料流中的浓度。
根据本发明的一个实施方案，将从去甲基反应区回收的全部或一些甲烷硫醇再循环到氢硫醇化反应区或金属硅酸盐催化反应区。如先前所述，可以通过汽提、冷凝和/或压缩将其分离。
氢硫醇化步骤
MVG与甲烷硫醇的自由基氢硫醇化在WO 9832735A1中有描述。它包括在合适的自由基引发剂存在下，使2-羟基丁-3-烯酸甲酯(MVG)与甲硫醇接触。MVG底物可以根据US2010121096 AA由糖生产。所描述的工艺包括在溶剂存在下使一种或多种糖例如蔗糖、果糖、葡萄糖或乙醇醛与金属硅酸盐接触。
如WO 2016/174231中详细描述的，这两个步骤可以合并在单个金属硅酸盐催化步骤中。简而言之，在溶剂的存在下，使诸如蔗糖、木糖、甘露糖、塔格糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、糖浆、苏糖、赤藓糖、赤藓酮糖、二羟基丙酮、甘油醛或乙二醇醛的糖与金属硅酸盐材料接触。在一个实施方案中，金属硅酸盐中的金属选自锡、钛、锆和铪，或它们的混合物。在一个实施方案中，硅酸盐材料具有β-沸石结构。在一个实施方案中，溶剂是甲醇，其可能具有0.1-10％的水。反应在MeSH存在下进行，以形成Me-MHA。
由糖形成MVG和随后的MVG氢硫醇化成Me-MHA可以在单个反应区中进行，或者两个步骤可以在单独的反应区中进行。可以在氢硫醇化步骤之前除去溶剂。
连续工艺
根据本发明的方法可以作为连续流工艺或分批工艺进行。在本文中，连续流工艺应理解为长时间内发生的反应或工艺，并且反应物在溶剂中连续通过反应室进料。连续流工艺的一个优点是适用于大规模生产。
根据本发明的一个实施方案，去甲基化步骤作为分批或分批补料工艺进行。在一个实施方案中，在适合进行去甲基化反应的条件下，使Me-MET或Me-MHA在反应区中与硫化氢阴离子源接触。将反应物保持在反应区中，直到实现足够的去甲基化为止。去甲基化步骤可以在不同的反应参数下进行，例如硫化氢阴离子与Me-MET或Me-MHA的比例、反应温度、溶剂/无溶剂、反应时间、pH、压力、气氛等。
根据本发明的一个实施方案，去甲基化步骤作为连续工艺进行，并且将式(I)的甲酯和硫化氢阴离子连续地提供至去甲基化反应区；从去甲基化反应区连续回收在去甲基化反应区中形成的甲烷硫醇和去甲基产物。
Me-MET或Me-MHA可在去甲基化反应区中与硫化氢阴离子源接触；这可以通过将含有Me-MET或Me-MHA的进料流和含有硫化物阴离子或硫化氢的源的进料流连续进料到去甲基化反应区中并使反应混合物在所需的反应条件下反应并从去甲基化反应区连续回收去甲基产物流来完成。去甲基化步骤可以在不同的反应参数下进行，例如硫化氢阴离子与Me-MET或Me-MHA的比例、反应温度、溶剂/无溶剂、反应时间、pH、压力等。去甲基产物流以类似于进入反应区的流速(kg/hr)离开反应区(产物流的总量等于进料流的总量)。
根据本发明的一个实施方案，可以从去甲基产物流中回收甲烷硫醇。这可以通过用气体汽提去甲基产物流以驱出溶解的气态甲烷硫醇并通过将其冷凝而从气体中收集一些或全部甲烷硫醇来实现。适用于汽提的气体包括N2、CH4、H2O(蒸汽)、CH3OH(甲醇蒸气)、CO2或H2。或者，可以通过降低压力以使气态甲烷硫醇释放并通过冷凝或将其压缩成液体来收集甲烷硫醇来进行回收。任选地，可以在进一步使用之前通过例如蒸馏来纯化收集的甲烷硫醇，以除去硫化氢和其他气态污染物。
根据本发明的一个实施方案，可以通过从耗尽了甲烷硫醇的去甲基产物中使盐结晶并将其分离而从耗尽了甲烷硫醇的去甲基产物流中回收去甲基化反应产物(在使用NaSH作为硫化氢阴离子源的情况下为Na-MET或Na-MHA)。回收去甲基产物的其他选择包括色谱法、电渗析、酸化、蒸馏和萃取。
根据本发明的一个实施方案，氢硫醇化步骤作为连续工艺进行，并且将式(III)的化合物和甲烷硫醇在一种或多种进料流中提供到氢硫醇化反应区；并且在氢硫醇化反应区中形成的式(I)的甲酯产物以氢硫醇化产物流的形式从反应区中回收，该流被引导至去甲基化反应区以转化为式(II)的去甲基产物，该产物在去甲基产物流中被回收。
动物饲料添加剂
本发明的蛋氨酸产物本身可用作动物饲料添加剂和食品添加剂。可选地，可以使用例如硫酸来酸化去甲基产物，使其转化为酸形式(分别从X-MET或X-MHA转化为MET或MHA)，或者可以进行离子交换，将其转化为饲料应用中更理想的盐，例如Ca(MET)2或Ca(MHA)2。
对于这两种用途，它们都可以与一种或多种动物饲料或人类食品成分(例如载体材料、碳水化合物、佐剂、抗结块剂、抗氧化剂和/或表面活性剂)混合以形成动物饲料或食品组合物。如本领域中已知的，可以将添加剂或组合物配制成溶液、悬浮液、丸粒、粉末等。
实施例
在Schlenk烧瓶中放置一水合硫化氢钠和磁力搅拌棒。将烧瓶抽空并用氮气吹扫3次以除去任何氧气。
通过注射器将Me-MHA(式(I)的甲酯产物，其中R＝-OH)在溶剂DMSO中的溶液添加至烧瓶。将烧瓶降低到油浴中，并将反应混合物在所需温度下在氮气氛下搅拌24小时。
反应前后溶液的GC分析表明，24小时后，2-羟基-4-甲基硫代丁酸甲酯的转化率高达100％。GCMS证实形成了甲烷硫醇。NMR分析证实了2-羟基-4-甲硫基丁酸的存在，产率高达93％。
似乎当温度从室温升高到50℃时，对羧酸钠产物的选择性显著提高。
*产率是指羧酸盐相对于添加的甲酯底物的摩尔产率
Claims (26)
1.一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，
与硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
2.根据权利要求1所述的方法，包括回收在去甲基化步骤中形成的甲烷硫醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其中回收的甲烷硫醇用于氢硫醇化步骤。
4.一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括：
a1)氢硫醇化步骤，其中使式(III)的化合物：
CH3-OCO-CHR-CH＝CH2 (III)，
其中R具有上述相同含义，
与甲烷硫醇反应，以获得式(I)的甲酯：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，和
b)去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯与硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
5.一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH，
包括：
a2)金属硅酸盐催化步骤，其中使糖与金属硅酸盐材料在甲醇和甲烷硫醇存在下接触，得到式(I)的甲酯产物：
CH3-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (I)，
其中R具有上述相同含义，以及然后的
b)去甲基化步骤，其中使式(I)的甲酯与硫化氢阴离子反应，以获得甲烷硫醇和式(II)的去甲基产物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤在去甲基化反应区中进行。
7.根据权利要求3或4所述的方法，其中氢硫醇化步骤在氢硫醇化反应区中进行。
8.根据权利要求5所述的方法，其中金属硅酸盐催化步骤在金属硅酸盐催化区中进行。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中硫化氢阴离子以硫化氢盐的形式提供。
10.根据权利要求9所述的方法，其中金属硫化氢化合物选自LiSH、NaSH、KSH、Ca(SH)2、Mg(SH)2；或其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，包括回收以羧酸盐或羧酸盐形式形成的去甲基产物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤是在介电常数为15至100的去甲基化溶剂存在下进行的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述去甲基化溶剂选自DMSO、二甲基甲酰胺、HMPA、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇或水；或其混合物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤在0℃至200℃的温度下，优选在30℃至100℃的温度下进行。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤在低于0.1巴(10kPa)，优选在0.00001巴(1Pa)至0.1巴(10kPa)的氧分压下进行。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤在0.1巴(10kPa)至10巴(1000kPa)的压力下进行。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中硫化氢阴离子相对于式(I)的甲酯的初始摩尔比为1:100至100:1。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的方法，包括在氢硫醇化反应区和/或金属硅酸盐催化区中使用从去甲基化反应区回收的全部或部分甲烷硫醇。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，包括从去甲基化反应区回收全部或一些未反应的硫化氢阴离子。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，包括从去甲基化反应区回收全部或一些未反应的式(I)的甲酯。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤作为分批或分批补料工艺进行。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中去甲基化步骤作为连续工艺进行，并且将式(I)的甲酯和硫化氢阴离子提供到去甲基化反应区；并且从去甲基化反应区回收在去甲基化反应区中形成的甲烷硫醇和去甲基产物。
23.根据权利要求2至22中任一项所述的方法，其中氢硫醇化步骤作为连续工艺进行，并且将式(III)的化合物和甲烷硫醇提供到氢硫醇化反应区；并且将在氢硫醇化反应区中形成的式(I)的甲酯从氢硫醇化反应区中的流向去甲基化反应区的料流中回收。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使羧酸盐暴露于离子交换步骤。
25.根据权利要求3至24中任一项所述的方法，其中在氢硫醇化步骤或金属硅酸盐催化步骤中使用溶剂，并且在氢硫醇化步骤或金属硅酸盐催化步骤与去甲基化步骤之间进行除去一些或全部溶剂的步骤。
26.一种用于制备式(II)的去甲基产物的方法：
-OCO-CHR-CH2-CH2-S-CH3 (II)
其中R是-OH或-NH2，
包括：
c)整合步骤，其中使式(III)的化合物：
CH3-OCO-CHR-CH＝CH2 (III)，
其中R具有上述相同含义，
在甲烷硫醇和硫化氢阴离子存在下反应，以获得式(II)的去甲基产物。
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