CN1244192A - 通过硫醇加成制备2－羟基－4－(甲硫基)丁酸或甲硫氨酸的方法 - Google Patents

通过硫醇加成制备2－羟基－4－(甲硫基)丁酸或甲硫氨酸的方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种将硫醇与具有末端碳－碳双键的非共轭烯属作用物进行自由基加成的方法。2－羟基－4－(甲硫基)丁酸(HMBA)或甲硫氨酸可应用该方法制备。所述非共轭烯属作用物具有通式(Ⅰ)的结构，其中R选自－COOH、－COOR2、－CONR3R4、－CN和－CCl3，R1选自－OH、－OCOR2、－NHCOR2和－NH2,R2选自烷基、环烷基和芳基,并且R3和R4独立地选自－H和R2。

Description

通过硫醇加成制备2-羟基-4- (甲硫基)丁酸或甲硫氨酸的方法
本发明总体上涉及制备硫醇加成产物的方法。更具体地说，本发明涉及一种通过硫醇与具有末端碳-碳双键的、选定的非共轭烯属作用物的自由基加成而制备硫醇加成产物的方法，所述硫醇加成到所述作用物的末端碳-碳双键上。该方法可用于制备2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(HMBA)或甲硫氨酸。
HMBA是甲硫氨酸的羟基类似物，甲硫氨酸是一种用于动物饲料组分的谷物中通常缺乏的必需氨基酸。HMBA是甲硫氨酸利用中的代谢物，它被广泛用作动物饲料配方中的甲硫氨酸增补剂。
一种生产HMBA的方法包括甲硫醇与丙烯醛在有机胺催化剂(例如吡啶)存在下的Michael加成，生成3-(甲硫基)丙醛(MMP)。然后将该MMP与氰化氢在有机胺催化剂(例如，用于该烯烃/硫醇加成反应中的相同催化剂)存在下反应而生成2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(HMBN)。接着将该HMBN水解而生成HMBA。该反应顺序如下所示。
Figure A9880202000041
虽然已证实上述顺序在工业制备HMBA中可接受，但探寻生产HMBA和甲硫氨酸的备选合成途径将是非常有益的。
因此，本发明的目的有：提供制备HMBA或甲硫氨酸的备选方法；提供这种能高产率地生产HMBA或甲硫氨酸的方法；提供这种利用可获得的起始原料并且适合于工业制备HMBA或甲硫氨酸的方法。
因而，简要地说，本发明涉及一种制备硫醇加成产物的方法，它包括将甲硫醇与具有末端碳-碳双键的非共轭烯属作用物进行自由基加成。该作用物具有下式结构其中R选自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1选自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2选自烷基、环烷基和芳基，并且R3和R4独立地选自-H和R2。
本发明进一步涉及制备HMBA的方法。该方法包括甲硫醇与2-羟基-3-丁烯酸的自由基加成。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备甲硫氨酸的方法。该方法包括甲硫醇与2-氨基-3-丁烯酸的自由基加成。
本发明还涉及制备HMBA的方法，它包括甲硫醇与具有末端碳-碳双键的非共轭烯属作用物的自由基加成，于是形成硫醇加成产物。该作用物选自下组物质：2-羟基-3-丁烯酸的酯类、2-羟基-3-丁烯酰胺、2-酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羟基-3-丁烯。该方法还包括将所述硫醇加成产物水解而产生HMBA。
本发明的其它目的和特征将部分地变得明显，部分地在下文指出。
本发明发现了，可容易地将硫醇与某些具有末端碳-碳双键的非共轭烯属作用物加成而生产HMBA、甲硫氨酸或容易被转化成这些有价值的动物饲料添加剂的产品。该方法包括硫醇与选定的作用物的末端碳-碳双键的自由基加成。
适用于本发明的实施的非共轭烯属作用物具有下式结构
Figure A9880202000061
其中R选自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1选自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2选自烷基、环烷基和芳基，并且R3和R4独立地选自-H和R2。通常，R1可以是任意常用保护基，只要它不干扰硫醇加成反应并且能被替换而产生所需的产物即可。所以，除了前面所述之外，R1还可以是甲硅烷氧基(例如-OSi(CH3)3)或N-甲硅烷基(例如-N〔Si(CH3)3〕2)。所述硫醇优选是甲硫醇。
适用于本发明的非共轭烯属作用物的具体实例包括：2-羟基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-羟基-3-丁烯酸甲酯、2-羟基-3-丁烯酰胺、2-乙酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羟基-3-丁烯。当所需的硫醇加成产物是HMBA时，则所述非共轭烯属作用物优选是2-羟基-3-丁烯酸。类似地，当所需的硫醇加成产物是甲硫氨酸时，则所述非共轭烯属作用物优选是2-氨基-3-丁烯酸。2-羟基-3-丁烯酸和2-氨基-3-丁烯酸的应用在本发明的实施中是优选的，这是因为HMBA或甲硫氨酸分别是在甲硫醇与所述作用物的自由基加成下直接产生的，而其它作用物的应用则在甲硫醇与作用物的自由基加成之后还需要一个或多个另外的处理步骤以便将硫醇加成产物转化成这些有用产物之一。
所述非共轭烯属作用物或者是可商购的，或者可轻易地由本领域技术人员合成。例如，用于制备甲硫氨酸的优选的作用物2-氨基-3-丁烯酸可从Sigma Chemical Company(Saint Louis，Missouri)商购。该优选的作用物也可从丙烯醛和4，4’-二甲氧基二苯甲基胺制备，如W.J.Greenlee在“通过Strecrer反应合成β，γ-不饱和氨基酸”，有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，Vol.49，No.14，pp.2632-2634(1984)中描述的那样。
同样，2-乙酸基-3-丁烯腈可从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wisconsin)商购。也可以合成2-乙酸基-3-丁烯腈。该合成可这样进行，即在合适的有机溶剂(例如甲苯)存在下将丙烯醛、乙酸酐和氰化钠水溶液结合，并搅拌所得混合物。在完成反应后，分离有机层并通过将它与含水洗涤液(例如碳酸氢盐水溶液)接触并应用合适的干燥剂(如硫酸镁)除去水而纯化。该方法通常产生约85％纯度的2-乙酸基-3-丁烯腈。
本领域技术人员可从2-乙酸基-3-丁烯腈进一步制备其它合适的作用物。例如，2-羟基-3-丁烯酸的酯类可通过2-乙酸基-3-丁烯腈的水解制备。这种水解可这样进行：将该腈与合适的醇(例如甲醇)混合，再将该混合物加热至回流。往该混合物中加入用无机酸饱和的醇溶液。一般让所得混合物回流数小时以保证使所述腈基本上完全水解。冷却并将醇反萃取之后，可洗涤该水解液以除去酸性物质，再干燥脱除水。然后可从该水解液除去挥发性物质，所述酯产品可通过蒸馏纯化。
用于制备HMBA的优选作用物2-羟基-3-丁烯酸，可通过2-乙酸基-3-丁烯腈的水解制备。例如，可将2-乙酸基-3-丁烯腈加到硫酸溶液中，再将所得混合物加热数小时。然后可用乙酸乙酯洗涤所得水解液，接着应用合适的干燥剂(例如硫酸镁)干燥。调节该酸产物的pH，再通过从水解液中除去乙酸乙酯而收集该产物。
适用于本发明实施的另一作用物即1，1，1-三氯-2-羟基-3-丁烯，可通过四氯化碳、三甲基氯硅烷、镁和丙烯醛之间的反应制备，如Brunner等在“一釜合成三氯甲基取代的醇”，有机金属化学杂志(Journal of Organometallic Chemistrv)，Vol.309，Nos.1和2，pp.C4～C6(1986)中描述的那样。该作用物也可在四氯化碳和氯仿存在下从丙烯醛通过电解阴离子链反应制备，例如日本专利申请公开No.57-126980(1982年8月6日公开的)中描述的那样。
虽然本发明不限于任何特定的理论，但通常认为甲硫醇和非共轭烯属作用物的自由基加成反应机理是：由一个自由基引发，使甲硫醇中硫-氢键断裂产生甲硫醇自由基。该甲硫醇自由基进攻烯属作用物中的末端碳-碳双键。该进攻导致所述双键还原为单键，并且一个甲硫基按反马科尼科夫规则加到末端碳原子上。该作用物中邻接的非末端碳原子上的未成对电子与甲硫醇提供的一个氢原子键合，于是产生另一个甲硫醇自由基，接着继续进行该加成循环。
本发明的方法可不用溶剂以分批方式适当地实施，即把甲硫醇和所述非共轭烯属作用物结合于限定一个反应区的合适反应器(例如金属压力容器)中。也可将甲硫醇和非共轭烯属作用物于反应器内合适的有机溶剂中结合。为了控制不希望有的聚合反应，该有机溶剂不应该对自由基进攻敏感。优选应用过量的甲硫醇而有助于反应完全。导入反应区的甲硫醇与非共轭烯属作用物的摩尔比优选约1.1∶1～约25∶1，更优选约1.1∶1～约10∶1，尤其约5∶1。为了使原料容易操作，甲硫醇和非共轭烯属作用物优选作为液体反应。这可通过在反应区内保持适当的温度和压力条件而实现。
甲硫醇与所述非共轭烯属作用物的自由基加成可以不同方式引发。例如，可将一种自由基引发剂导入盛有该作用物和甲硫醇的反应区。一种合适的自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。其它自由基引发剂，例如N-溴丁二酰亚胺(NBS)，也可用于引发该自由基加成。AIBN在室温下是热稳定性的。然而，当被加热到活化温度时它就产生一个自由基，该自由基接着就可以开始上述自由基加成链反应。当应用一种自由基引发剂时，导入反应区的非共轭烯属作用物与自由基引发剂的摩尔比优选约为1.5∶1或更大，更优选约1.5∶1～约100∶1，进一步更优选约25∶1～约75∶1，更进一步更优选约40∶1～约60∶1，尤其约50∶1。
当用一种温度活化的自由基引发剂(例如AIBN)时，反应区的温度和压力条件开始时被保持在使所述反应物以液体存在，而且温度低于该自由基引发剂的活化温度。将所述反应物和自由基引发剂导入反应器的顺序并不重要，因为反应区的条件是使得基本上无反应发生的条件。
然后应用任何合适的方法(例如通过反应器壁的间接传热)将反应区加热到高于自由基引发剂的活化温度并且搅拌(例如通过摇荡反应器或者通过搅拌反应混合物)反应器的内含物。优选地，将反应区加温到约50℃～约60℃的温度而引发该自由基加成。
优选地，随着反应的进行让大部分甲硫醇保留在液体反应介质中。这可通过保持反应区中合适的压力和温度条件以及通过控制导入反应器的甲硫醇/作用物比率而实现。优选地，将反应器中的压力保持在约55psig～约65psig。或者，可将甲硫醇以一定的速度加料入反应器内的液体反应介质中，加料速度至少足以补偿该自由基加成反应中甲硫醇的消耗。在进一步的备选方法中，反应器可装有回流冷凝器。在这种设置中，可让甲硫醇大体上挥发，因为反应区被加热到所述活化温度以上。甲硫醇蒸汽被冷凝，液体返回到反应混合物中。
在一个备选实施方案中，应用紫外光源代替化学试剂而引发甲硫醇与作用物的自由基加成。例如，可应用具有半透明部分(如反应器窗)的反应器，将一个或多个紫外光源(如宽波带紫外灯)引入该反应器的半透明部分从而使反应区暴露于紫外光中。也可将紫外光源布置在延伸入反应器的半透明封套内。优选地，通过这种紫外光源从各个方向辐射反应区。
在反应完成后(通常约5小时)，将反应物料冷却到室温，让过剩的甲硫醇挥发并从反应器将它除去。优选将过剩的甲硫醇回收再应用。
如前所示，在本发明的实施中，2-羟基-3-丁烯酸和2-氨基-3-丁烯酸作为所述非共轭烯属作用物的应用是优选的，因为HMBA或甲硫氨酸分别是在甲硫醇与所述作用物加成时直接产生的。不过，如果应用其它非共轭烯属作用物之一，则所得的硫醇加成产物可通过一个或多个另外的处理步骤转化成HMBA或甲硫氨酸。例如，如果该作用物是2-羟基-3-丁烯酸的烷基、环烷基或芳基酯，2-羟基-3-丁烯酰胺，2-酸基-3-丁烯腈或1，1，1-三氯-2-羟基-3-丁烯，就通过水解将加成产物转化成HMBA。该进一步的处理可由本领域技术人员容易地完成。例如，可通过如下方法将该硫醇加成产物适当地水解成HMBA：将它与等量硫酸(通常约50％溶液)混合，再将所得混合物在约60℃下保持约5小时。正如本领域技术人员会认识到的那样，可应用备选的酸和条件来进行该另外的水解步骤。类似地，在甲硫氨酸的制备中，通过水解可将R1处的-NHCOR2转化为-NH2。如果应用的作用物中R1被选择为甲硅烷氧基或N-甲硅烷基，可应用本领域技术人员已知的标准方法将这些保护基转化成需要的取代基。
虽然本发明的方法可如前所述按分批方式实施，但应懂得通过适当的改良，甲硫醇与所述非共轭烯属作用物的自由基加成以及加成产物的处理(如果需要的话)可按半分批方式或连续方式进行。
本发明通过如下实施例而得以阐述，这些实施例只是为了阐述而不能视为限制本发明的范围或实施本发明的方法。
实施例1
在该实施例中，制备了2-乙酸基-3-丁烯腈。
将一个在氮气中火焰干燥过的1000毫升4颈圆底烧瓶用乙二醇/干冰混合物冷却到-11℃。往该烧瓶中添加一个磁性搅拌器、丙烯醛(0.091摩尔)和甲苯(150毫升)。在约7～8分钟期间往该混合物中滴加乙酸酐(0.77摩尔)。在该添加过程中，混合物的温度升高到约-6℃。然后，将氰化钠(1.12摩尔)溶于水(280毫升)。在约2小时内将该氰化钠溶液加到所述混合物中，温度升高到约3℃。接着又将该混合物搅拌2小时，温度升高到约8℃。将所得混合物置于分液漏斗中，分离有机层。将水层用两份甲苯溶液洗涤(每份50毫升)。合并甲苯溶液和原来的有机层，用碳酸氢钠和水洗涤后在硫酸镁上干燥。滤去硫酸镁，然后将有机层蒸镏，收集36℃和38℃之间的产品。核磁共振分析表明，该产品是几乎纯净的2-乙酸基-3-丁烯腈。
实施例2
在该实施例中，从2-乙酸基-3-丁烯腈制备了2-羟基-3-丁烯酸。
在一个含磁性搅拌器的500毫升圆底烧瓶中，将硫酸(30ml 98％的溶液)缓慢地加到水(30毫升)中。二十分钟后，在约10分钟期间将2-乙酸基-3-丁烯腈(20克)滴加到该酸水混合物中。让该混合物反应约六小时。然后，添加乙酸乙酯(75毫升)，于是形成第三层。分离有机层，将它与乙酸乙酯(75毫升)混合。用硫酸镁干燥该混合物，再在45℃和10mmHg下除去乙酸乙酯。用硫酸将该溶液的pH调节至1.1，再用两等份的乙酸乙酯(各75毫升)萃取。然后在硫酸镁上干燥有机层，再在45℃和10mmHg下除去乙酸乙酯。气相色谱/质谱证实该产物至少是76％2-羟基-3-丁烯酸。
实施例3
在该实施例中，通过甲硫醇与2-羟基-3-丁烯酸的自由基加成制备了HMBA。
在一个装有干冰冷凝器的10毫升圆底烧瓶中，将2-羟基-3-丁烯酸(4毫升)与甲硫醇(2～3毫升)混合。用HANOVIA牌宽波带紫外光照射该混合物而引发自由基加成。随着反应的进行，借助于干冰冷凝器使挥发的甲硫醇回到反应介质中。约六小时后，在室温下将所得产物放置约12小时让过剩的甲硫醇蒸发。通过核磁共振分析证实大量的HMBA。
实施例4
在该实施例中，从2-乙酸基-3-丁烯腈制备了2-羟基-3-丁烯酸甲酯。
在一个具有磁性搅拌器的200毫升3颈圆底烧瓶中，将无水甲醇(1.06摩尔)和2-乙酸基-3-丁烯腈(0.04摩尔)结合后加热至回流。移去加热浴，添加一种甲醇(1.06摩尔)饱和的盐酸和浓盐酸(11毫升36％的溶液)的混合物，加料速度使得继续回流。当该放热反应静息后，提供热量使混合物再回流2小时，接着，移去热源，用HCl气吹过该溶液达1.5小时，引起该混合物在不加热下回流。1.5小时后，再加热，又让该混合物回流2.5小时。然后将该混合物冷却至室温，在50℃和20mmHg下除去甲醇。通过NMR测定所形成的固体不是所需的产品，将它滤出后弃去。将滤液与乙醚(50毫升)混合，用氢氧化钾水溶液洗涤直至该混合物的酸性被中和。然后，用碳酸氢铵洗涤该混合物，在硫酸镁上干燥。滤出硫酸镁，在室温和15mmHg下除去该醚。这样生成一种粗的酯化合物。
在室温和52mmHg下将所述粗的酯置于50毫升圆底烧瓶中。然后通过一支六英寸蒸馏柱蒸馏该溶液，收集86℃～152℃的产品。气相色谱法证实所收集的级分是98％纯的2-羟基-3-丁烯酸甲酯。
实施例5
在该实施例中，通过甲硫醇与2-羟基-3-丁烯酸甲酯(即2-羟基-3-丁烯酸的甲基酯)的自由基加成制备了2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯。
甲硫醇与所述酯作用物的自由基加成是在金属反应器中进行的。在纯的干燥氮气中，用液氮将反应器冷却至-78℃，然后装入2-羟基-3-丁烯酸甲酯(0.7克)、甲硫醇(2～3毫升)和自由基引发剂(AIBN，0.014克)。将温度传感器和压力传感器插入反应器，将反应器密封后用加热带缠绕。然后将反应器放在振荡器上，振动该反应器及其内含物，并应用通过加热带提供的热量加温。在50℃～60℃的温度和50～70psig的压力下让反应进行5小时。5小时后，停止加热，让反应器及其内含物冷却至室温。让未反应的甲硫醇从反应混合物中蒸发十二小时。该反应混合物的气相色谱分析指示85％产率的2-羟基-4(甲硫基)丁酸甲酯。
本领域技术人员可容易地将该2-羟基-4(甲硫基)丁酸甲酯水解成HMBA。例如，可将该2-羟基-4(甲硫基)丁酸酯与等量的硫酸(50％溶液)混合，再将该混合物加热至60℃达5小时。冷却至室温后，通过蒸馏收集纯的HMBA。
鉴于上述说明，可见本发明的几个目的实现了。由于可对上述方法作各种改变而不会偏离本发明的范围，含于如上描述中的所有内容旨在被理解为阐述性的而不是限定性的。

Claims (11)

1.一种制备硫醇加成产物的方法，它包括将甲硫醇与具有末端碳-碳双键的非共轭烯属作用物进行自由基加成，该作用物具有下式结构
Figure A9880202000021
其中R选自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1选自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2选自烷基、环烷基和芳基，并且R3和R4独立地选自-H和R2。
2.权利要求1的方法，其中甲硫醇和非共轭烯属作用物是在反应区结合的，导入反应区的甲硫醇与作用物的摩尔比是约1.1∶1～约25∶1。
3.权利要求2的方法，其中甲硫醇和非共轭烯属作用物是在反应区中在自由基引发剂存在下结合的，该引发剂引发甲硫醇与所述作用物的自由基加成。
4.权利要求3的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈。
5.权利要求3的方法，其中导入反应区的非共轭烯属作用物与自由基引发剂的摩尔比是约1.5∶1～约100∶1。
6.权利要求2的方法，其中将所述反应区暴露于紫外光下以引发甲硫醇与非共轭烯属作用物的自由基加成。
7.权利要求1的方法，其中所述非共轭烯属作用物包括2-羟基-3-丁烯酸，于是所述硫醇加成产物包括2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。
8.权利要求1的方法，其中所述非共轭烯属作用物包括2-氨基-3-丁烯酸，于是所述硫醇加成产物包括甲硫氨酸。
9.一种制备2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的方法，该方法包括甲硫醇与2-羟基-3-丁烯酸的自由基加成。
10.一种制备甲硫氨酸的方法，该方法包括甲硫醇与2-氨基-3-丁烯酸的自由基加成。
11.一种制备2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的方法，该方法包括：
甲硫醇与具有末端碳-碳双键的非共轭烯属作用物的自由基加成，于是形成硫醇加成产物，该作用物选自下组物质：2-羟基-3-丁烯酸的酯类、2-羟基-3-丁烯酰胺、2-酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羟基-3-丁烯；以及
将所述硫醇加成产物水解而产生2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。
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