CN111727052A - 作为免疫调节剂的包含神经节苷脂gm3的纳米颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了药用组合物，其活性成分包括以蛋白质过量缀合比的脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的膜囊泡与神经节苷脂GM3的缀合物，具有给予其作为免疫调节剂的有利特性的与纳米颗粒系统相关的尺寸、表面电荷和形态的特别特征，这是因为其诱导骨髓来源抑制性细胞的适当且显著的减少，对于具有肿瘤的患者的T淋巴细胞应答和存活具有影响。本发明还描述了所公开的药用组合物在治疗癌症，特别是其中骨髓来源抑制性细胞(MDSC)是高的那些癌症类型中的用途；以及在癌症患者中用所述组合物进行治疗的方法，和用于选择接受所述治疗的那些患者的方法。
Description
技术领域
本发明涉及免疫纳米技术和免疫肿瘤学领域，尤其涉及用于治疗具有癌症和/或慢性感染的个体的免疫调节剂。特别地，本发明描述了纳米颗粒免疫调节剂，其专门用于特异性地干扰在这些患者中的骨髓来源抑制性细胞(MDSC)和此外还恢复T细胞应答。
现有技术
近来，通过使用具有诱导长持续时间的目标应答(对于患者的存活具有显著影响)的能力的免疫检查点抑制剂抗体(Abs)，已获得了重要的临床结果。这些调节免疫系统并恢复患者破坏肿瘤细胞的能力的治疗已促成了癌症免疫疗法的新生，其中特别关注于新的免疫调节剂的设计。
然而，存在抗肿瘤免疫应答的其他抑制环路，其是用于开发新的免疫调节剂的重要靶标(Malmberg K.J.等人,(2004)Cancer Immunol Immunother 53(10):879-92)。骨髓来源抑制性细胞(MDSC：myeloid-derived suppressor cell)是由肿瘤所调动的主要细胞群体之一，其具有取消免疫应答的能力(Mantovani A.等人,(2010)Curr Opin Immunol 22(2):231-7；Condamine T.等人,(2011)Trends Immunol32(1):19-25)。特别地，正如Shipp等人在一篇综述文章中所提出的，循环性MDSC的频率是在具有有着各种各样定位的肿瘤的患者中差的预后的一个因素。此外，这些群体的高的循环水平与常规疗法例如化学疗法、放射疗法和甚至抗检查点抗体的较低的益处相关联(Shipp C.等人,(2016)Cell Mol LifeSci 73(21):4043-61)。在人中，作为普遍共识，描述了三个MDSC群体：未成熟的或中间阶段的MDSC(I-MDSC)，其被定义为LIN-CD11b+CD33+HLA-DR-；单核细胞MDSC(mMDSC)，其被定义为CD14+HLA-DR低/-；和粒细胞MDSC(gMDSC)，其具有CD11b+CD33+CD14-CD15+(CD66b+)表型(Bronte V.等人,(2016)Nat Commun 7:12150)。这三个群体被认为是特异于肿瘤的免疫应答的抑制剂(Shipp C.等人,(2016)Cell Mol Life.Sci73(21):4043-61)。
用于抵抗由MDSC诱导的免疫抑制的研究策略集中于三种方法：(1)减少数目；(2)影响其功能；和(3)影响其分化。在这些方向上，已经用所评价的药物中的一些报道了令人鼓舞的结果(Najjar Y.G.等人,(2013)Frontiers in Oncology 3(49):1-9)。
在以MDSC作为靶标的治疗解决方案之中，与本发明特别相关的是基于纳米颗粒系统的那些。已知纳米颗粒提供了宽范围的应用，并且取决于大小和表面特性，在体内以不同的方式表现。大小例如决定了排出位点，而表面特征影响粘附和捕获机制(Wilkerson A.等人,(2017)Current Topics in Medicinal Chemistry 17:1843-57)。在这个意义上，如Serda R.E.所报告的，具有在500-2000nm范围内的直径的颗粒系统在注射位点被优先捕获并且移动至淋巴结(LN)，而20至200nm的颗粒被动地排出至LN，在那里与定居细胞相互作用(Serda R.E.(2013)Int J of Nanomed 8:1683-1696)。
迄今为止，仅描述了六种基于纳米颗粒的对于MDSC具有效应的策略，其中包括：负载有吉西他滨的纳米颗粒、负载有趋化因子CCL21的纳米颗粒、负载有CpG的纳米颗粒、负载有全反式视黄酸的脂质体和用葡聚糖改造的纳米颗粒(Wilkerson A.等人,(2017)CurrentTopics in Medicinal Chemistry 17:1843-57)。这五种先前的策略共享三个基本特征：纳米颗粒的尺寸在30至250nm的范围内，其使用被限制于鼠类模型，并且是本身对于MDSC没有效应的颗粒，但是它们是携带生物学试剂的系统。
基于对于MDSC具有效应的纳米颗粒系统的第六种策略是使用包含神经节苷脂GM3的非常小尺寸的脂蛋白体(VSSP：Very small size proteoliposomes)。这些制备物可以被认为是最接近本发明的技术方案。最初，Molina等人在专利US 8,591,917B2中描述了用于通过使用经由皮下(SC)途径施用的VSSP来在受试者中刺激免疫应答的方法。另外，Fernández等人和Oliver等人的研究教导，在健康的、具有肿瘤的和通过使用化学疗法而具有白细胞减少症的小鼠中，VSSP的施用均在脾中诱导具有与MDSC类似的表型但具有明显降低的抑制能力的细胞的显著增加(Fernández A.等人,(2011)J Immunol 186:264-74；OliverL.等人,(2012)Vaccine 30:2963-72)。其他研究也描述，在携带肿瘤的小鼠中使用VSSP阻止由肿瘤所诱导的MDSC对于抗原的交叉呈递，并且诱导其分化为抗原呈递细胞(FernándezA.等人,(2014)J ImmunoTherapy of Cancer 2:5)。用于获得这些VSSP的方式由Rodríguez等人描述在专利US 6,149,921中，其强调了在去污剂存在下将脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的蛋白质与过量的神经节苷脂GM3相混合以进行缀合，然后通过透析方法来去除去污剂。另外，Estevez等人描述了，在透析后，进行超离心过程，其丢弃具有较大质量和大小的缀合物(Estevez F.等人,(2000)Vaccine18:190-7)。
在本发明中所描述的新型免疫调节剂制备物(其活性成分还包括脑膜炎奈瑟氏球菌的膜囊泡与神经节苷脂GM3的缀合物)具有在任何现有的技术方案或科学出版物中先前从未描述过的与纳米颗粒系统相关的尺寸、表面电荷和形态的特别特征。这些特征向该新发明提供了在其对于MDSC的效应方面相对于由Fernández A.等人和Oliver L.等人先前所描述的那些而言有利的且令人惊讶的特性。本发明(优选地通过SC途径用于治疗具有肿瘤的患者，并且与现有技术所教导的相反)诱导gMDSC和mMDSC的适当且显著的减少，对于所治疗的患者的T淋巴细胞应答和存活具有影响。因此，本发明的新颖性在于提供了对于在具有肿瘤的患者中减少MDSC具有效应的新型免疫调节剂。
发明简述
在一个实施方案中，本发明的目标为用于在癌症患者中免疫调节免疫应答的药用组合物，其包含通过细菌脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的外膜蛋白质复合物(OMPC)与神经节苷脂GM3的疏水缀合而形成的纳米颗粒，其中蛋白质-神经节苷脂的缀合比为1.5:1至10:1。
特别地，所述组合物的特征为在15-25nm的颗粒大小范围内的体积单峰分布、0.230的多分散性指数、有着在25-45mV的范围内的标称值的负Z电位。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及作为本发明的目标的药用组合物在治疗癌症中的用途，和特别地在具有使MDSC的存在升高的癌症类型的患者中作为这些细胞的免疫调节剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，其包括通过SC、真皮内、肌内、肿瘤内途径或者通过直接施加在粘膜上来施用在本发明中所描述的药用组合物，以每周一次至少总共四个剂量和随后每半月或每月一次的维持剂量至少六个月。
在一个特别的实施方案中，本发明的目标为选择癌症患者作为接受用所描述的药用组合物进行的治疗的候选者的方法，其牵涉：
-从所述患者中提取血液和/或肿瘤组织样品；和
-测定在所述血液和/或肿瘤组织样品中的MDSC的水平。
在血液中具有高的MDSC的频率或绝对数目的那些患者或者在其在肿瘤组织中MDSC浸润程度方面阳性的那些患者被认为是用于接受所述治疗的候选者。
发明详述
免疫调节剂组合物
本发明提供了免疫调节系统，其显著地减少在循环中或在肿瘤中具有高的MDSC水平的那些癌症患者中的循环MDSC。免疫调节系统可以被定义为能够去除或调节免疫应答的抑制性介导物中任一种的那种系统，正如MDSC的情况。
在本发明中所要求保护的免疫调节目标在于从与神经节苷脂GM3相联合的革兰氏阴性细菌脑膜炎奈瑟氏球菌开始而获得的纳米颗粒。本发明确立了，首先在具有搅拌的反应器中，将脑膜炎奈瑟氏球菌的OMPC在包含脱氧胆酸钠(10-40mM)和十二烷基硫酸钠(1-10mM)的混合物的Tris-HCL缓冲溶液中分散1至36小时的时间段。接着添加以0.6至10倍少于所添加的OMPC质量的神经节苷脂GM3质量，从而使得蛋白质:神经节苷脂之比为1.5:1至10:1，并且延长搅拌。纳米颗粒的形成通过使用具有10kDa至100kDa的膜和有着1.15至1.75巴的跨膜压力的切向过滤系统来实现，从而使得完全去除去污剂。将经超滤的剩余溶液以100000g进行超离心并且进行浓缩以将其浓度调节至0.1至2mg/ml的OMPC的所希望的剂量，并且通过在孔径为0.2μm的无菌胶囊中实施过滤来进行灭菌。
通过有利于蛋白质的量的蛋白质与神经节苷脂的质量关系的缀合，和在受控条件下的切向超滤过程，获得了具有所定义的特征的制备物，我们将其命名为VSSP-iMod。颗粒的形态、尺寸和表面电荷密度的分析证明了尺寸为15-25nm且具有25-45mV的标称值的负Z电位的异质纳米颗粒制剂的存在。
鉴定和/或选择用于用VSSP-iMod进行治疗的患者的方法
为了选择向其施加VSSP-iMod的患者，测定可以取消特异于肿瘤的T细胞应答的gMDSC和mMDSC的水平。由于肿瘤的存在而引起的MDSC的增加可以通过评价在循环中或在肿瘤微环境中这些细胞的不同亚群来进行测定。此外，其存在暗示了某些循环血浆蛋白质和循环DNA的增加。用于所述评价的样品的来源包括外周血和肿瘤样品，其包括但不限于肿瘤活组织检查、循环血浆蛋白质、腹水和循环DNA。
这些细胞的增加可以通过使用流式细胞术、免疫组织化学(IHC)、ELISA、免疫荧光或聚合酶链式反应的诊断或预后测定法来测定。相反地，由于其肿瘤阶段或定位而不具有MDSC水平的增加的患者为具有相对于正常健康供者而言更高的水平但未达到在具有相同病理学状况的患者中所观察到的相当可观的水平的患者。
在患者的血液样品中MDSC水平的测定通过流式细胞术来进行，其中分析在FSC中/高/SSC低/高区域内的两个群体。特别地，对于gMDSC群体，选择对于CD11b和CD33双阳性的群体，和在其之内，对于CD66b阳性和对于CD14阴性的亚群。对于mMDSC，选择HLA-DR阴性或低表达的和对于CD14阳性的群体。根据这些结果，并且相对于对于通过年龄和性别相匹配的健康供者的相同测定，可以按照其频率和绝对数目来将MDSC水平归类如下：
-阴性：在通过正常值的平均值(M)+/-标准偏差所确定的范围内的百分比和/或数目的值，具有95％的置信度，
-弱：相对于M而言2M≤MDSC<3M的百分比和/或数目的值，
-高：具有3M≤MDSC的值的百分比和/或数目的值。
使在血液中具有高的MDSC的频率或绝对数目的患者经历用VSSP-iMod进行的治疗。
为了测定在肿瘤组织样品中的MDSC水平，可以使用通过IHC技术的对于CD33+细胞的测量。为此，应当测定在组织中CD33+细胞的百分比，并且表示如下：
-阴性：少于10％的阳性细胞，
-阳性/低MDSC浸润：10-19％的阳性细胞，
-阳性/高MDSC浸润：多于20％的阳性细胞。
取决于组织学类型和其阶段，可以认为，肿瘤募集MDSC，只要在其CD33+细胞浸润程度方面是阳性的。
治疗性应用和治疗方法
本发明提供了专门用于降低gMDSC和mMDSC表型的MDSC的免疫调节剂组合物，这建立了对于免疫肿瘤学来说具有特别利益的解决方案，其中知晓MDSC是抗肿瘤免疫应答的基本抑制节点。
某些肿瘤的进展伴随MDSC被募集至肿瘤位点，对此已经描述了专门用于取消T和NK淋巴细胞的抗肿瘤免疫应答的机制。本发明提出，在循环中和/或在肿瘤中具有高的gMDSC和/或mMDSC水平的那些患者中，可以通过用VSSP-iMod进行治疗来显著地降低它们。该降低在这些患者中允许，天然的或通过某一疗法所诱导的抗肿瘤免疫应答不被MDSC取消，并且转变为经治疗的患者的存活。
可以将本发明的免疫调节剂VSSP-iMod通过SC、真皮内、肌内、肿瘤内途径或者通过直接施加在粘膜上来引入到患者中。
在可以用作为本发明的目标的免疫调节剂VSSP-iMod进行治疗的癌症类型之中，包括对于其已报道了它们募集MDSC作为抗肿瘤免疫应答的免疫抑制机制的那些。更特别地，在这些癌症的例子中，包括黑素瘤、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、食管鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌和乳腺癌。
在人中使用免疫调节剂VSSP-iMod的剂量范围为100μg至2mg，优选地200μg至1200μg(根据OMPC的含量)。
在受试者中施用所述免疫调节剂，以每周一次至少总共四个剂量以快速降低MDSC和随后每半月或每月一次的维持剂量至少六个月。该治疗可以长期地实施，只要患者需要它。
本发明将用下面的实施例和附图来进一步阐述。但是，这些实施例不应当被解释为本发明范围的限制。在所述实施例中包括实验细节，其使得能够确认VSSP-iMod的特定物理化学特征和其对于在经治疗的患者中降低MDSC的功效。此外，所述实施例显示了该降低对于T淋巴细胞应答的影响，以及对于经治疗的患者的存活的影响的数据。
附图简述
图1.通过光子相关光谱学(Photonic Correlation Spectroscopy)来评价VSSP-iMod颗粒的直径。
图2.通过光子相关光谱学来评价VSSP-iMod颗粒的Z电位。
图3.通过原子力显微术的VSSP-iMod颗粒的形态的图像。
图4.通过流式细胞术来评价在转移性肾癌(mRCC)患者中用VSSP-iMod进行治疗的效应：a)gMDSC的频率；和b)具有在中值之上和之下的gMDSC频率的患者的％。
图5.通过流式细胞术来评价用VSSP-iMod进行治疗对于MDSC取消下列细胞的增殖的能力的影响：a)CD4+T淋巴细胞；和b)CD8+T淋巴细胞。
图6.通过流式细胞术来评价在乳腺癌患者中用VSSP-iMod进行治疗对于下列参数的效应：a)具有在中值之上和之下的gMDSC频率的患者的频率和％；b)具有在中值之上和之下的mMDSC频率的患者的频率和％。
图7.通过流式细胞术来测定在乳腺癌患者中用VSSP-iMod进行治疗对于CD8+T淋巴细胞的绝对数目的影响。
实施例
实施例1.VSSP-iMod具有所定义的大小和表面电荷
通过光子相关光谱学测量了构成VSSP-iMod的颗粒的以纳米表示的尺寸和Z电位。以一式三份来评价样品，分别通过CONTIN和Smoluchowski算法来获得尺寸和Z电位的值。如在图1中所显示的，VSSP-iMod显示出在体积分布方面的在15-25nm的范围内的单峰分布，具有0.230的多分散性指数(PDI)，这意味着我们处于异质颗粒制剂的存在之下。另外，VSSP-iMod具有负的Z电位并且其标称值在25-45mV的范围内，如在图2中所显示的。
实施例2.VSSP-iMod的纳米颗粒形态
在多模原子力显微镜上获得VSSP-iMod的图像，并且使用硅悬臂。将50μL的样品施加至事先用50mol/L的氯化镍溶液进行官能团化的云母。在施加至云母之前，用10mmol/LTris缓冲溶液(pH 8.5)对VSSP-iMod进行1/10稀释。在图3的图像中，显示了由以几十纳米级别的具有球状性质的纳米颗粒结构组成的异质制剂，这与通过光子相关光谱学所获得的完全相符。
实施例3.VSSP在mRCC患者中降低MDSC的频率和抑制活性
评价了VSSP-iMod在mRCC患者中对于MDSC的效应。为此，通过SC途径在三角肌区中用400μg的VSSP-iMod来治疗十五名具有该诊断的患者。以每周一次施用总共四个剂量的VSSP-iMod，随后每月一个剂量直至完成6个月的治疗。在该试验中，通过流式细胞术评价了G-MDSC的频率。为此，分析了总共200,000个细胞，并且测定在总PBMC中的通过CD11b+/CD66b+/CD14-表型的gMDSC的百分比。作为对照，在15名通过年龄和性别相匹配的健康供者中评价了gMDSC的频率。如在图4a中所观察到的，在治疗开始的21天或三个剂量后，VSSP-iMod降低了在患者中的循环gMDSC的频率。现有技术教导，具有在对于有着某一定位的患者所建立的中值之下的gMDSC的患者具有显著地高于具有在此之下的水平的患者的存活(Shipp C.等人,(2016)Cell.Mol.Life.Sci.73(21):4043-61)。在图4b中显示了具有在中值之上和之下的gMDSC频率的患者的百分比的分析，观察到在用VSSP-iMod进行治疗后，仅大约20％的经治疗的患者保持高的MDSC。在第147天时或在第5个月后保持了该结果，这表明VSSP-iMod的该效应在整个治疗期间得到保持。
此外，还在这些患者中通过流式细胞术在增殖实验中评价了VSSP-iMod对于MDSC的效应所造成的关于T淋巴细胞应答的后果。使用来自所述患者的PBMC的40×106个细胞作为起始材料。通过使用与特异于CD11b分子的抗体相缀合的磁珠来纯化CD11b+细胞。用CFSE来标记对于CD11b细胞来说阴性的级分，并且将其单独地或者以5:1的比例与CD11b+细胞一起培养96小时。在图5中显示了在RCC患者中在VSSP-iMod施用开始的第0天和第21天T淋巴细胞增殖的相对百分比。如在图5a中所观察到的，CD4+T淋巴细胞的增殖在第21天增加，其是与在CD8+T淋巴细胞中所观察到的相似的效应(图5b)，这意味着VSSP-iMod能够调节RCC患者的MDSC的增殖抑制能力。
大多数的试验患者在结束按照在实验方案中所建立的那种的其治疗时显示出良好的生活质量，并且决定继续每月进行免疫接种。治疗的延长将gMDSC保持在低于第零天的中值，并且该试验的所有患者的存活的中值为37.5个月(表1)。该值远高于对于用干扰素进行治疗的相似患者所报告的6.6个月的历史中值，其是在古巴的目前的治疗标准。另外，国立综合癌症网络(NCCN：National Comprenhensive Cancer Network)的关于mRCC的临床实践指南按照纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC：Memorial Sloan Kettering CancerCenter)的模型将患者分类为良好、中等和差的预后。这些指南报告，按照规范用针对血管内皮生长因子的疗法进行治疗的mRCC患者具有27个月的存活中值(对于具有中等预后的那些)，而75％的具有良好预后的患者在24个月时仍然活着。这些数据与用VSSP-iMod获得的数据的相对比较表明，VSSP-iMod对于gMDSC的效应还产生了高于在NCCN指南中所制定的标准的存活。在用VSSP-iMod的试验中，100％的具有良好预后的患者在36个月时仍然活着，并且具有中等预后的患者具有42个月的中值。
表1.用VSSP-iMod进行治疗的mRCC患者的存活
实施例4.VSSP在乳腺癌患者中降低单核细胞和粒细胞表型的MDSC的频率
还在乳腺癌患者中评价了VSSP-iMod对于MDSC的效应。为此，设计了“机会窗口”类型的0期试验，其中患者在三角肌区中通过SC途径以每周一次接受400μg的VSSP-iMod三周。该治疗在诊断与由医生所指示的外科手术或化学疗法的标准治疗开始之间建立的常规时间中进行。在该试验中，通过流式细胞术来测定G-MDSC、mMDSC和CD8细胞的频率，为此分析了总共200,000个细胞，并且测定在总PBMC中的分别通过CD11b+/CD66b+/CD14-和CD11b+/CD14+/HLA-DR低/阴性表型的gMDSC和mMDSC的百分比。如在图6a中所观察到的，VSSP-iMod降低循环gMDSC的频率，并且在21天的治疗后，在患者中用循环mMDSC(图6b)也观察到该相同的行为。另外，对于具有在中值之上和之下的gMDSC和mMDSC频率的患者的百分比的分析显示，在用VSSP-iMod进行治疗后，分别仅15％和0％的经治疗的患者保持高的gMDSC和mMDSC。该治疗还提高了在患者血液中的CD8+T细胞的频率(图7)。
Claims (8)
1.用于在癌症患者中免疫调节免疫应答的药用组合物，其包含通过细菌脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的外膜蛋白质复合物(OMPC)与神经节苷脂GM3的疏水缀合而形成的纳米颗粒，其中蛋白质-神经节苷脂之间的缀合比为1.5:1至10:1。
2.权利要求1的组合物，其特征为在15-25nm的颗粒大小范围内的体积单峰分布、0.230的多分散性指数、有着在25-45mV的范围内的标称值的负Z电位。
3.权利要求1-2的药用组合物在治疗癌症中的用途。
4.权利要求1-2的药用组合物在癌症患者中作为骨髓来源抑制性细胞(MDSC)的免疫调节剂的用途。
5.治疗有此需要的受试者的方法，其包括通过SC、真皮内、肌内、肿瘤内途径或者通过直接施加在粘膜上来施用根据权利要求1-2的药用组合物，以每周一次至少总共四个剂量和随后每半月或每月一次的维持剂量至少六个月。
6.选择癌症患者作为接受用权利要求1-2的药用组合物进行的治疗的候选者的方法，其牵涉：
-从所述患者中提取血液和/或肿瘤组织样品；和
-测定在所述血液和/或肿瘤组织样品中的MDSC的水平。
7.根据权利要求6的方法，其中所选择的患者为在血液中具有高的MDSC的频率或绝对数目的那些。
8.根据权利要求6的方法，其中所选择的患者为在其MDSC浸润程度方面阳性的那些。
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