BR112020013036A2 - composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, método de seleção de pacientes com câncer - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica com um princípio ativo que inclui conjugados de vesículas de membrana de Neisseria meningitidise e o gangliosídio GM3 em uma razão de conjugação com excesso de proteínas, com características especiais em relação ao tamanho, carga superficial e uma morfologia associada com sistemas de nanopartículas que conferem propriedades vantajosas como um imunomodulador, uma vez que induz uma redução conveniente e significativa de células supressoras derivadas de mieloides, com um impacto na resposta dos linfócitos T e na sobrevivência de pacientes com tumores. A invenção se refere ainda ao uso da composição farmacêutica descrita no tratamento do câncer, particularmente daqueles tipos de câncer com um aumento de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) é alta; e a um método para tratar pacientes com câncer com essa composição e a um método para selecionar os pacientes que recebem esse tratamento.
Description
1 / 15 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO DE SELEÇÃO DE PACIENTES COM
[001] A presente invenção se refere aos campos da imunonanotecnologia e imuno-oncologia, especialmente aos imunomoduladores para o tratamento de indivíduos com câncer e/ou infecções crônicas. Ela descreve particularmente um imunomodulador nanoparticulado especializado em interferir especificamente com células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) nesses indivíduos e também restaurar a resposta de célula T.
[002] Recentemente, importantes resultados clínicos foram obtidos com o uso de anticorpos (Abs) inibitórios do ponto de checagem imunológico, com a capacidade de induzir respostas objetivas de longo prazo com impacto significativo na sobrevida do paciente. Esses tratamentos, que modulam o sistema imunológico e restauram a capacidade do paciente de destruir células tumorais, levaram ao renascimento da imunoterapia contra o câncer com foco especial no desenho de novos imunomoduladores.
[003] No entanto, existem outros circuitos supressores de resposta imune antitumoral, que são alvos importantes para o desenvolvimento de novos imunomoduladores (Malmberg K.J. et al (2004) Cancer Immunol Immunother 53 (10): 879-92). As células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) constituem uma das principais populações de células mobilizadas por tumores com a capacidade de suprimir a resposta imune (Mantovani A). et al. (2010) Curr Opin Immunol 22 (2): 231-7; Condamine T. et al (2011) Trends Immunol 32 (1): 19-25). Particularmente, como proposto por Shipp et al. em um artigo de revisão, a frequência de MDSCs circulantes é um fator de prognóstico ruim|mau
2 / 15 prognóstico em pacientes com tumores de uma ampla variedade de locais. Além disso, altos níveis circulantes dessas populações estão associados a um benefício menor das terapias convencionais, como quimioterapia, radioterapia e até mesmo Abs de ponto de checagem (Shipp C. et al. (2016) Cell Mol Life Sci 73(21): 4043-61). Em humanos, como consenso geral, são descritas três populações de MDSCs: os MDSCs em estágio inicial (eMDSC), definidas como LIN- CD11b+CD33+HLA-DR-; MDSCs monocíticas (mMDSC), definidas como CD14+HLA-DRbaixa/-/- e MDSCs granulocíticas (gMDSC), com fenótipo CD11b+CD33+CD14-CD15+ (CD66b+) (Bronte V. et al (2016) Nat Commun 7: 12150). Todas as três populações são consideradas supressoras da resposta imune específica do tumor (Shipp C. et al (2016) Cell Mol Life, Sci 73 (21): 4043-61).
[004] As estratégias de pesquisa atualmente desenvolvidas para neutralizar a imunossupressão induzida pelos MDSCs estão focadas em três abordagens: (1) reduzir o número delas, (2) afetar sua função e (3) influenciar sua diferenciação. Nesses sentidos, resultados animadores já foram relatados com vários dos medicamentos avaliados (Najjar Y. G. et al (2013) Frontiers in Oncology 3 (49): 1-9).
[005] São particularmente relevantes para a presente invenção dentro das estratégias terapêuticas voltadas para as MDSCs as estratégias baseadas em sistemas de nanopartículas. Sabe-se que as nanopartículas oferecem uma ampla gama de aplicações e que, dependendo do tamanho e características da superfície, elas se comportam de forma diferente in vivo. O tamanho, por exemplo, condiciona o local de drenagem e as características da superfície influenciam os mecanismos de adesão e captura (Wilkerson A. et al (2017) Current Topics in Medicinal Chemistry 17: 1843-57). Nesse sentido, conforme relatado por Serda R.E., sistemas de partículas com diâmetros na faixa de 500-
3 / 15 2000 nm são preferencialmente capturados no local de injeção e movidos para os linfonodos (LN), enquanto partículas com diâmetros entre 20 e 200 nm são drenadas passivamente para as LNs, onde interagem com as células residentes (Serda R.E. (2013) Int J of Nanomed 8:1683-1696).
[006] Até o momento, apenas seis estratégias baseadas em nanopartículas com efeito em MDSCs foram descritas, entre as quais estão: nanopartículas carregadas com gencitabina, nanopartículas carregadas com quimiocina CCL21, nanopartículas carregadas com CpG, lipossomas carregados com ácido todo-trans-retinoico trans e nanopartículas manipuladas com glucanos (Wilkerson A. et al (2017) Current Topics in Medicinal Chemistry 17:1843-57). Essas cinco estratégias compartilham três características fundamentais: o tamanho das nanopartículas é compreendido na faixa de 30 a 250 nm, seu uso é restrito a modelos murinos e constituem partículas sem efeito por si nas MDSCs, mas são sistemas carreadores do agente biológico.
[007] A sexta estratégia baseada em sistemas nanoarticulados com efeito nas MDSCs é o uso de proteolipossomas muito pequenos (VSSP) que contêm o gangliosídio GM3. Essas preparações podem ser consideradas como a solução técnica mais próxima da presente invenção. Inicialmente, Molina et al, na patente norte-americana No. 8.591.917 B2, descrevem um método para estimular a resposta imune em indivíduos que utilizam VSSP administrados subcutaneamente (SC). Além disso, os estudos de Fernández et al. e Oliver et al. demonstraram que, em camundongos saudáveis portadores de tumores ou camundongos com leucopenia induzida por quimioterapia, a administração do VSSP induz no baço um aumento significativo de células com um fenótipo semelhante ao das MDSCs, mas com uma capacidade supressora significativamente diminuída (Fernández A. et al. (2011) J Immunol 186: 264- 74; Oliver L. et al (2012) Vaccine 30: 2963-72). Outros estudos também
4 / 15 descrevem que o uso de VSSP em camundongos portadores de tumores impede a apresentação cruzada de antígenos pelas MDSCs induzida pelo tumor e induz sua diferenciação nas células apresentadoras de antígeno (Fernández A. et al (2014) J ImmunoTherapy of Cancer 2:5). A maneira de obter esses VSSPs é descrita por Rodríguez et al. na Patente Norte-Americana No. 6.149.921, enfatizando que a conjugação das proteínas de Neisseria meningitidis é misturada com um excesso de gangliosídio GM3 na presença de um detergente, que é então eliminada por um método de diálise. Além disso, Estevez et al. descrevem que, após a diálise, ocorre um processo de ultracentrifugação que descarta conjugados com maior massa e tamanho (Estevez F. et al (2000) Vaccine 18: 190-7).
[008] O novo princípio ativo da preparação imunomodulatória descrita na presente invenção também inclui conjugados das vesículas de membrana de N. meningitidis e gangliosídio GM3. Esta preparação tem características particulares de tamanho, carga superficial e uma morfologia associada a sistemas de nanopartículas que nunca haviam sido descritos antes em qualquer solução técnica ou publicação científica anterior. Essas características fornecem a esta nova invenção propriedades vantajosas e surpreendentes em termos de seus efeitos sobre as MDSCs, em comparação com as descritas anteriormente por Fernández A. et al. e Oliver L. et al. A presente invenção, sendo preferencialmente administrada pela SC para o tratamento de pacientes com tumores, e ao contrário do que ensina a técnica anterior, induz uma diminuição conveniente e significativa das gMDSCs e das MMDSCs, e tem impacto na resposta dos linfócitos T e na sobrevivência dos pacientes tratados. Portanto, a novidade da presente invenção consiste em fornecer um novo imunomodulador com efeito sobre a diminuição dos níveis de MDSCs em pacientes com tumores.
5 / 15
[009] Uma modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica para imunomodulação a resposta imune em pacientes com câncer que compreende nanopartículas formadas pela conjugação hidrofóbica do complexo com proteína de membrana externa (OMPC) da bactéria N. meningitidis com o gangliosídio GM3, onde a razão de conjugação de proteína- gangliosídio varia de 1,5:1 a 10:1.
[0010] Particularmente, a dita composição é distinguida por uma distribuição monomodal de tamanho na faixa entre 15 e 25 nm de tamanho de partícula, índice de polidispersividade de 0,230 e potencial Z negativo com valor nominal na faixa entre 25 e 45 mV.
[0011] Em uma modalidade particular, a presente invenção se refere ao uso da composição farmacêutica objeto da presente invenção no tratamento do câncer, e particularmente como um imunomodulador das MDSCs em pacientes com cânceres que aumentam a presença dessas células.
[0012] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratar um indivíduo que necessita disso compreendendo administrar a composição farmacêutica descrita na presente invenção pela via SC, intradermicamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou por aplicação direta a membranas da mucosa com frequência semanal por pelo menos um total de quatro doses e, em seguida, em doses quinzenais ou mensais de manutenção por pelo menos seis meses.
[0013] Em uma modalidade particular, o objeto da presente invenção é um método de seleção de pacientes com câncer como candidatos ao recebimento do tratamento com a composição farmacêutica descrita, que envolve: - a extração de uma amostra de sangue e/ou tecido tumoral do paciente e - a determinação dos níveis de MDSCs na dita amostra de sangue
6 / 15 e/ou tecido tumoral.
[0014] Pacientes que possuem alta frequência ou alto número absoluto de MDSCs no sangue ou aqueles que apresentaram teste positivo em termos de grau de infiltração de MDSCs no tecido tumoral serão considerados candidatos a esse tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Composição imunomoduladora
[0015] A presente invenção fornece um sistema imunomodulador que diminui significativamente as MDSCs circulantes em pacientes com câncer que têm altos níveis dessas células circulando ou no tumor. Um sistema imunomodulador pode ser definido como capaz de eliminar ou modular qualquer um dos mediadores supressores da resposta imune, como é o caso das MDSCs.
[0016] O objeto imunomodulador reivindicado na presente invenção consiste em nanopartículas obtidas da membrana externa da bactéria gram- negativa, N. meningitidis associada ao gangliosídio GM3. Esta invenção estabelece que o OMPC de N. meningitidis é primeiro disperso em uma solução tampão de Tris-HCl contendo uma mistura de desoxicolato de sódio (10 a 40 mM) e dodecilsulfato de sódio (1 a 10 mM) em um reator com agitação por um período de tempo que varia de 1 a 36 horas.
[0017] Em seguida, uma massa de gangliosídio GM3 de 0,6 a 10 vezes menor do que a massa adicionada de OMPC é adicionada, de modo que a razão proteína:gangliosídio é de 1,5:1 a 10:1 e a agitação é prolongada. A formação de nanopartículas é alcançada através do uso de um sistema de filtração tangencial com membranas de 10kDa a 100kDa e a uma pressão transmembranar de 1,15 a 1,75 bar, de modo que os detergentes sejam totalmente removidos. A solução restante ultrafiltrada é ultracentrifugada a 100.000 g e concentrada para ajustar sua concentração à dosagem desejada de 0,1 a 2 mg/mL de OMPC e esterilizada
7 / 15 por filtração em uma cápsula estéril de tamanho de poro de 0,2 μm.
[0018] Com a conjugação de uma razão de massa proteica e gangliosídio favorável à quantidade de proteína e ao processo de ultrafiltração tangencial em condições controladas, obtém-se uma preparação com características definidas que chamamos de VSSP-iMod. A análise da morfologia, tamanho e densidade de carga superficial das partículas mostra a presença de uma formulação nanoparticulada heterogênea de 15 a 25 nm de tamanho e com um potencial Z negativo de valor nominal variando de 25 a 45 mV. Métodos de identificação e/ou seleção de pacientes para tratamento com VSSP- iMod
[0019] Para a seleção de pacientes a quem o VSSP-iMod será administrado, o nível de gMDSCs e mMDSCs que poderiam suprimir a resposta T-específica aos tumores é determinado. Um aumento de MDSCs devido à presença de um tumor pode ser determinado pela avaliação das diferentes subpopulações dessas células na circulação ou no microambiente do tumor. Além disso, sua presença implica o aumento de certas proteínas plasmáticas e DNA circulante. As fontes das amostras para avaliação incluem amostras de sangue periférico e de tumor que incluem, mas não se limitam, a biópsias de tumor, proteínas plasmáticas circulantes, fluido de ascite e DNA circulante.
[0020] O aumento dessas células pode ser determinado por um ensaio diagnóstico ou prognóstico utilizando citometria de fluxo, imuno-histoquímica (IHC), ELISA, imunofluorescência ou reação em cadeia da polimerase. Por outro lado, um paciente, que não tem níveis elevados de MDSC devido ao seu estágio ou localização do tumor, é aquele que tem níveis mais elevados do que os de doadores saudáveis normais, mas que não atinge os níveis consideráveis observados em pacientes com a mesma patologia.
[0021] A determinação dos níveis de MDSCs nas amostras de sangue
8 / 15 dos pacientes é realizada por citometria de fluxo, onde ambas as populações são analisadas dentro da região FSCintermediária/alta/SSCbaixa/alta. Em particular, para a população de gMDSC, a população dupla positiva para CD11b e CD33 é selecionada e, dentro dela, a subpopulação positiva para CD66b e negativa para CD14. Para as mMDSCs, a população com expressão negativa ou baixa de HLA-DR e positiva para CD14 é selecionada. Com base nesses resultados, e relacionados à mesma determinação para doadores saudáveis compatíveis com idade e sexo, os níveis de MDSCs podem ser classificados da seguinte forma, de acordo com sua frequência ou número absoluto: - Negativo: Valores de porcentagem e/ou número na faixa determinada pela média dos valores normais (M) +/- o desvio padrão com 95% de confiança. - Fraco: Valores de porcentagem e/ou número 2M ≤ MDSC <3M em relação a M. - Alto: Valores de porcentagem e/ou número com valores 3M ≤ MDSC. Pacientes com alta frequência ou número absoluto de MDSCs no sangue serão tratados com VSSP-iMod.
[0022] Para determinar os níveis de MDSCs nas amostras de tecidos tumorais, a medição por técnicas de IHC das células CD33+ pode ser usada. Para isso, a porcentagem de células CD33+ no tecido deve ser determinado e expressa da seguinte forma: - Negativa: Menos de 10% das células positivas - Positiva/com baixo número de MDSCs infiltradas: entre 10 e 19% de células positivas - Positiva/com alto número de MDSCs infiltradas: mais de 20% de células positivas
9 / 15
[0023] Dependendo de seu tipo e estágio histológicos, pode-se considerar que um tumor recruta MDSCs desde que seja positivo quanto ao seu grau de infiltração por células CD33+. Aplicação terapêutica e métodos de tratamento
[0024] A presente invenção fornece uma composição imunomoduladora especializada na diminuição dos MDSCs tanto dos fenótipos de gMDSC como de mMDSC, que estabelece uma solução de interesse peculiar para a imuno- oncologia, onde se sabe que as MDSCs constituem um nó supressor essencial da resposta imune antitumoral.
[0025] A progressão de certos tumores é acompanhada pelo recrutamento para o local do tumor das MDSCs, para o qual foram descritos mecanismos especializados de supressão da resposta imune antitumoral dos linfócitos T e NK. Essa invenção propõe que nesses pacientes, que têm número elevado de gMDSC e/ou mMDSC, em circulação e/ou no tumor, o número dessas células pode ser significativamente reduzido pelo tratamento com VSSP- iMod. Essa redução permitirá que esses pacientes com uma resposta imune antitumoral natural, ou induzida por alguma terapia, não sejam suprimidos pelas MDSCs, o que se traduzirá na sobrevivência dos pacientes tratados.
[0026] O imunomodulador da presente invenção VSSP-iMod pode ser introduzido no paciente por via SC, intradérmica, intramuscular, intratumoral ou por aplicação direta nas membranas da mucosa.
[0027] Entre os tipos de câncer que podem ser tratados com o imunomodulador VSSP-iMod objeto da presente invenção, estão aqueles para os quais foi relatado que recrutam MDSCs como mecanismo imunossupressor da resposta imune antitumoral. Mais particularmente, exemplos desses cânceres incluem melanoma, câncer de próstata, cabeça e pescoço, ovário, bexiga, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia
10 / 15 linfocítica crônica, carcinoma de células escamosas do esôfago, linfoma de Hodgkin, carcinoma renal e carcinoma mamário.
[0028] O intervalo de dose do imunomodulador VSSP-iMod para ser usado em humanos é de 100 μg a 2 mg, de preferência de 200 μg a 1200 μg (de acordo com o teor de OMPC).
[0029] O dito imunomodulador é administrado nos indivíduos com uma frequência semanal durante pelo menos quatro doses, de modo a alcançar uma rápida diminuição das MDSCs e, posteriormente, em doses quinzenais ou mensais de manutenção por pelo menos seis meses. Esse tratamento pode ser administrado cronicamente pelo tempo que o paciente precisar.
[0030] A presente invenção é ainda mais elaborada com os seguintes exemplos e desenhos. Portanto, esses exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. Nesses exemplos, são incluídos detalhes experimentais que permitem verificar as características físico-químicas particulares do VSSP-iMod e sua eficácia na redução, em pacientes tratados, do teor de MDSCs. Além disso, os exemplos mostram o impacto dessa diminuição na resposta dos linfócitos T, bem como na sobrevivência de pacientes tratados.
[0031] Figura 1. Avaliação por espectroscopia de correlação de fótons do diâmetro das partículas de VSSP-iMod.
[0032] Figura 2. Avaliação por espectroscopia de correlação de fótons do potencial Z das partículas de VSSP-iMod.
[0033] Figura 3. Imagem da morfologia das partículas de VSSP-iMod por microscopia de força atômica.
[0034] Figura 4. Avaliação por citometria de fluxo do efeito do tratamento com VSSP-iMod em pacientes com carcinoma de células renais metastáticas (mRCC) de a) frequência de gMDSCs e b) porcentagem de
11 / 15 pacientes com frequência de gMDSCs acima e abaixo da mediana.
[0035] Figura 5. Avaliação por citometria de fluxo do efeito do tratamento com VSSP-iMod sobre a capacidade das MDSCs para suprimir a proliferação de: a) linfócitos TCD4+ e b) linfócitos TCD8+.
[0036] Figura 6. Avaliação por citometria de fluxo em pacientes com carcinoma mamário do efeito do tratamento com VSSP-iMod sobre a: a) frequência e % dos pacientes com frequência de gMDSC acima e abaixo da mediana, b) frequência e % dos pacientes com frequência de mMDSC acima e abaixo da mediana.
[0037] Figura 7. Determinação por citometria de fluxo do efeito do tratamento com VSSP-iMod sobre o número absoluto de linfócitos TCD8+ em pacientes com carcinoma mamário.
EXEMPLOS Exemplo 1. O VSSP-iMod tem um tamanho e carga de superfície definidos.
[0038] O tamanho em nanômetros e o potencial Z das partículas que compõem o VSSP-iMod foram medidos por espectroscopia de correlação de fótons. As amostras foram avaliadas em triplicata e os valores de tamanho e potencial Z foram obtidos utilizando-se os algoritmos CONTIN e Smoluchowski, respectivamente. Como mostrado na figura 1, o VSSP-iMod mostrou uma distribuição monomodal em uma faixa de 15 a 25 nm em distribuição de volume, com um índice de polidispersidade (PDI) de 0,230, o que significa que estamos na presença de uma formulação heterogênea de partículas. Além disso, o VSSP-iMod mostrou um potencial Z negativo e seu valor nominal estava na faixa entre 25 e 45 mV, como mostrado na figura 2. Exemplo 2. Morfologia nanoparticulada de VSSP-iMod.
[0039] As imagens de VSSP-iMod foram obtidas em um microscópio de força atômica multimodo e um cantiléver de silício foi usado. 50 μL de amostra
12 / 15 foram aplicados a uma mica previamente funcionalizada com uma solução de cloreto de níquel 50 mol/L. Uma diluição 1/10 com solução de tampão Tris 10 mmol/L em pH 8,5 foi realizada no VSSP-iMod, antes da aplicação à mica. A imagem da figura 3 mostra uma formulação heterogênea composta de estruturas nanoarticuladas de natureza esférica na ordem de dezenas de nanômetros, que está em total correspondência com o resultado obtido por espectroscopia de correlação de fótons. Exemplo 3. O VSSP diminui a frequência e a atividade supressora das MDSCs em pacientes com mRCC.
[0040] Foi avaliado o efeito do VSSP-iMod em MDSCs em pacientes com mRCC. Para isso, quinze pacientes com esse diagnóstico foram tratados com 400 μg de VSSP-iMod administrado por via SC na região deltoide. Foram administradas quatro doses de VSSP-iMod com frequência semanal, seguidas por doses de manutenção mensais até completar 6 meses de tratamento. Nesse ensaio, a frequência de GMDSCs foi avaliada por citometria de fluxo. Para esta finalidade, um total de 200.000 células foram analisadas e os percentuais de gMDSCs foram determinados medindo o fenótipo CD11b+/CD66b+/CD14- na PBMC total. Como controle, foi avaliada a frequência de gMDSCs em 15 doadores saudáveis com idade e sexo compatíveis. Como visto na figura 4a, o VSSP-iMod diminuiu a frequência de gMDSCs circulantes em pacientes após 21 dias ou três doses após o início do tratamento. O estado da arte ensina que os pacientes que apresentam gMDSCs abaixo da mediana estabelecida para pacientes de um determinado local têm uma sobrevida significativamente maior do que aqueles que têm níveis abaixo dele (Shipp C. et al (2016) Cell, Mol.Life, Sci. 73 (21): 4043-61). A análise da porcentagem de pacientes com frequência de gMDSC acima e abaixo da mediana é mostrada na figura 4b. Como pode ser observado após o tratamento com VSSP-iMod, apenas cerca de 20% dos
13 / 15 pacientes tratados mantêm os níveis de MDSCs elevados. Esse resultado foi mantido no dia 147 ou após o quinto mês, o que indica que esse efeito do VSSP- iMod é mantido durante todo o tratamento.
[0041] Nesses pacientes, as consequências para a resposta dos linfócitos T do efeito do VSSP-iMod nas MDSCs também foram avaliadas em um experimento de proliferação por citometria de fluxo. Um total de 40 x 106 células da PBMC dos ditos pacientes foram usadas como material de partida. As células CD11b+ foram purificadas pelo uso de esferas magnéticas conjugadas com um Ab específico para cd11b. A fração negativa CD11b- foi marcada com CFSE e cultivada sozinha ou com células CD11b+ a uma proporção de 5:1 por 96 horas. A figura 5 mostra a porcentagem relativo de proliferação de linfócitos T no dia 0 e no dia 21 após a administração do VSSP-iMod em pacientes com RCC. Como visto na figura 5a, a proliferação de linfócitos TCD4+ aumenta no dia 21, um efeito semelhante ao observado nos linfócitos TCD8+ (figura 5b), o que significa que o VSSP-iMod é capaz de modular a supressão mediada por MDSCs da proliferação de células T nos pacientes com RCC.
[0042] A maioria dos pacientes inscritos no ensaio apresentou boa qualidade de vida ao final do tratamento, e conforme estabelecido no protocolo, foi decidido continuarem com as imunizações mensais. A prorrogação do tratamento manteve as gMDSCs abaixo da mediana no dia zero e a mediana de sobrevida do total de pacientes nesse ensaio foi de 37,5 meses (tabela 1). Esse valor é muito superior à mediana histórica de 6,6 meses relatada para pacientes similares tratados com interferon, que é o padrão atual de tratamento em Cuba. Além disso, as diretrizes de prática clínica para o mRCC da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) classificam os pacientes de acordo com os modelos do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) como tendo prognósticos favorável, intermediário e ruim. Essas diretrizes afirmam que
14 / 15 pacientes com mRCC tratados com terapias contra o fator de crescimento endotelial vascular têm uma sobrevida mediana de 27 meses no caso daqueles diagnosticados como tendo prognóstico intermediário, enquanto 75% dos diagnosticados como tendo prognóstico favorável estão vivos aos 24 meses. A comparação relativa dos valores indicados nas diretrizes com as obtidas com VSSP-iMod indica que o efeito do VSSP-iMod nas gMDSCs também produziu uma sobrevida superior à normalizada prevista nas diretrizes do NCCN. No ensaio de VSSP-iMod, 100% dos pacientes com prognóstico favorável estavam vivos aos 36 meses e aqueles com prognóstico intermediário tinham uma sobrevida mediana de 42 meses. Tabela 1. Sobrevivência de pacientes com mRCC tratados com VSSP-iMod. Paciente Número total de doses Sobrevida desde a inclusão no Prognóstico de acordo com recebidas ensaio (meses) MSKCC na inclusão RCC 01 38 64,47 Favorável RCC 02 8 5,2 Ruim RCC 03 38 64,47 Intermediário RCC 04 5 2,57 Ruim RCC 05 8 30,07 Intermediário RCC 06 12 37 Intermediário RCC 07 2 5,9 Ruim RCC 08 16 59,37 Intermediário RCC 09 16 54,07 Favorável RCC 10 37 48 Intermediário RCC 11 16 43,6 Favorável RCC 12 41 36,5 Favorável RCC 13 24 36,5 Intermediário RCC 14 4 2,17 Ruim RCC 15 12 10,3 Ruim Exemplo 4. O VSSP diminui a frequência de MDSCs de fenótipo monocítico e granulocítico em pacientes com carcinoma mamário.
[0043] O efeito do VSSP-iMod nas MDSCs também foi avaliado em pacientes com carcinoma mamário. Para isso, foi projetado um ensaio de janela de oportunidade de fase 0, no qual os pacientes receberam 400 μg de VSSP- iMod com uma frequência semanal por três semanas por via SC na região deltoide. Esse tratamento foi administrado no tempo convencional estabelecido entre o diagnóstico e o início do tratamento padrão de cirurgia ou quimioterapia
15 / 15 indicado pelo médico. Nesse ensaio, a frequência de G-MDSCs, mMDSCs e células T CD8 foi determinada por citometria de fluxo. Foram analisadas
200.000 células ao todo, e as porcentagens de gMDSCs e mMDSCs foram determinados utilizando os fenótipos CD11b+/CD66b+/CD14-y CD11b+/CD14+/HLA-DRbaixa/negativa, no total de PBMC, respectivamente. Como visto na figura 6a, o VSSP-iMod diminuiu a frequência de gMDSCs circulantes e esse mesmo comportamento foi observado nas mMDSCs (figura 6b) que circulam nos pacientes, após 21 dias de tratamento. Além disso, a análise da porcentagem de pacientes com frequência de gMDSCs e mMDSCs acima e abaixo da mediana mostra que, após o tratamento com VSSP-iMod, apenas 15% e 0% dos pacientes tratados mantiveram os níveis elevados de gMDSCs e MMDSCs, respectivamente. Esse tratamento também aumentou a frequência de células T CD8+ no sangue dos pacientes (figura 7).
Claims (7)
1. Composição farmacêutica para imunomodulação da resposta imune em pacientes com câncer, caracterizada pelo fato de que compreende nanopartículas formadas pela conjugação hidrofóbica do complexo com proteína de membrana externa (OMPC) da bactéria Neisseria meningitidis com o gangliosídio GM3, onde a razão de conjugação de proteína-gangliosídio varia de 1,5:1 a 10:1.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma distribuição monomodal de volume em uma faixa de 15 a 25 nm de tamanho de partícula, índice de polidispersidade de 0,230 e potencial Z negativo com valor nominal na faixa de 25 a 45 mV.
3. Uso da composição farmacêutica como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser no tratamento do câncer.
4. Uso da composição farmacêutica como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser como um imunomodulador de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) em pacientes com câncer.
5. Método de seleção de pacientes com câncer como candidatos para receber tratamento com a composição farmacêutica como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que envolve a determinação dos níveis de MDSCs em uma amostra de sangue e/ou tecido tumoral do dito paciente.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os pacientes selecionados são aqueles que têm uma alta frequência ou número absoluto de MDSCs no sangue.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os pacientes selecionados são aqueles que são positivos em relação ao grau de infiltração de MDSCs.
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