CN111718345A - 一种无水鸟嘌呤α相的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种无水鸟嘌呤α相的制备方法，涉及将嘌呤类有机化合物由多相转化为纯相的制备方法领域。本制备方法包括以下步骤：(1)将鸟嘌呤原料与溶剂混合，得到固液混合物；其中所述鸟嘌呤原料为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物；所述溶剂为水或乙醇或者盐溶液；(2)将所述固液混合物球磨处理，得到纯无水鸟嘌呤α相。本发明直接将无水鸟嘌呤α相和β相的混合物转变成纯的无水鸟嘌呤α相，无须对市售无水鸟嘌呤的生产过程进行调节。所用溶剂可以通过自然晾干除去，或者直接在球磨过程中干燥除去，无须对产物做进一步分离，工艺简单、成熟，成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及将嘌呤类有机化合物由多相转化为纯相的制备方法领域，具体涉及一种使用溶剂辅助的湿磨方法来制备无水鸟嘌呤α相。
背景技术
鸟嘌呤是一种嘌呤类有机化合物，为嘌呤型核酸碱基之一。鸟嘌呤晶体是自然界中分布最广、研究最多的有机生物矿物之一，由于其具有高的折射指数(n＝1.83)，许多生物利用鸟嘌呤晶体产生结构色。早在1853年，法国商人Japoune就从淡水鱼鳞中提取到鸟嘌呤晶体并将其注入空心玻璃球中制备得到“模造珍珠”。鸟嘌呤也是一种重要的化工原料，用于生化研究及制备咖啡因等药物。
鸟嘌呤晶体的常见晶型有三种，分别为鸟嘌呤一水合物、无水鸟嘌呤α相和无水鸟嘌呤β相。目前，市售鸟嘌呤均为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物。至今已有关于大量制备鸟嘌呤一水合物的方法的发明专利(Dvir Gur,Maria Pierantoni,Neta Elool Dov,AnnaHirsh,Yishay Feldman,Steve Weiner,Lia Addadi,Cryst.Growth Des.2016,16,4975)，文献中也报道过无水鸟嘌呤α相和β相的制备和合成方法，但还未能实现大规模、廉价的制备。尤其是无水鸟嘌呤α相的制备，要么通过条件苛刻的高温水热法制备，要么通过DMSO中重结晶制备(1L DMSO溶剂只能重结晶出几十毫克产品，并且需要将DMSO冻成固体)。碱基晶体有望成为一种新型半导体材料，其中鸟嘌呤晶体得益于其稳定的化学性质和半导体性能而备受关注。不同晶型的鸟嘌呤晶体具有不同的性质，作为最稳定的鸟嘌呤晶型，无水鸟嘌呤α相的大批量、廉价的制备方法的开发，具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种无水鸟嘌呤α相的制备方法，以便大批量、廉价地制备纯无水鸟嘌呤α相。
为实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种无水鸟嘌呤α相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将鸟嘌呤原料与溶剂混合，得到固液混合物；其中所述鸟嘌呤原料为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，可选用市售的无水鸟嘌呤(为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物)；所述溶剂为水或乙醇或者盐溶液；
(2)将所述固液混合物球磨处理。
优选地，步骤(1)中所述鸟嘌呤原料与所述溶剂的混合质量比例为1:0.005-0.2。
优选地，步骤(1)中，所述盐溶液为氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、硝酸钠水溶液、硝酸钾水溶液或者硝酸钙水溶液。
优选地，步骤(2)中的球磨时间为10min到2h，球磨温度为15～60℃。
进一步优选地，步骤(2)中球磨的时间为1h，球磨温度为常温20～30℃。
进一步地，步骤(2)中球磨后得到产物自然晾干，在较高温度下球磨所得产物已经是干燥过的，得到了所述无水鸟嘌呤α相。
与现有的技术相比，本发明主要具有以下有益效果：
1、本发明直接将无水鸟嘌呤α相和β相的混合物转变成纯的无水鸟嘌呤α相，无须对市售无水鸟嘌呤的生产过程进行调节。
2、本发明中所用溶剂可以直接通过晾干除去，或者直接在球磨过程中加热干燥除去，无须对产物做进一步分离。
3、本发明所涉及工艺简单、成熟，成本低廉。
附图说明
图1为鸟嘌呤原料与20wt％水一起球磨之后，产物的XRD图。
图2为鸟嘌呤原料与5wt％水一起球磨之后，产物的XRD图。
图3为鸟嘌呤原料球磨之后的XRD图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：
常温25℃下，1g鸟嘌呤原料，其中鸟嘌呤原料为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，加入0.2ml水，球磨1小时。
图1是本实施例中球磨产物的XRD，显示出产物转晶为纯的无水鸟嘌呤α相。
实施例2：
20℃室温下，1g鸟嘌呤原料，其中鸟嘌呤原料为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，加入0.05ml水，球磨0.5小时。
图2是本实施例中球磨产物的XRD，显示出产物转晶为纯的无水鸟嘌呤α相。
实验过程中，将该鸟嘌呤原料和水的用量均扩大20倍，结果无明显变化，还是得到了纯的无水鸟嘌呤α相。
实施例3：
1g鸟嘌呤原料，为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，加入0.1ml乙醇，加热至40℃球磨2小时。
球磨产物的XRD显示出产物转晶为纯的无水鸟嘌呤α相。
实验过程中，将该鸟嘌呤原料和乙醇的用量均扩大30倍，结果还是得到纯的无水鸟嘌呤α相。
实施例4：
1g鸟嘌呤原料，为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，加入0.06ml氯化钠水溶液，加热至60℃球磨1.5小时。
球磨产物的XRD显示出产物转晶为纯的无水鸟嘌呤α相。
实验过程中，将该鸟嘌呤原料和氯化钠水溶液的用量均扩大10倍，结果还是得到纯的无水鸟嘌呤α相。
对比例1：
1g鸟嘌呤原料，为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物，球磨1小时。
图3是本对比例中球磨产物的XRD，显示出产物晶化度下降，无定形化严重，未能得到纯的无水鸟嘌呤α相。
通过实施例和对比例的对比可知，本发明的将鸟嘌呤原料和溶剂混合球磨的技术方案能有效的将无水鸟嘌呤α相和β相的混合物转化为纯无水鸟嘌呤α相，工艺简单、成熟，成本低廉。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明要求保护的范围进行限制，基于本发明的实施例，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将鸟嘌呤原料与溶剂混合，得到固液混合物；其中所述鸟嘌呤原料为无水鸟嘌呤α相和β相的混合物；所述溶剂为水或乙醇或者盐溶液；
(2)将所述固液混合物球磨处理。
2.根据权利要求1所述的无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述鸟嘌呤原料与所述溶剂的混合质量比例为1:0.005-0.2。
3.根据权利要求1所述的无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述盐溶液为氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、硝酸钠水溶液、硝酸钾水溶液或者硝酸钙水溶液。
4.根据权利要求1所述的无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的球磨时间为10min到2h，球磨温度为15～60℃。
5.根据权利要求1所述的无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，步骤(2)中球磨的时间为1h，球磨温度为常温20～30℃。
6.根据权利要求1所述的无水鸟嘌呤α相的制备方法，其特征在于，步骤(2)中球磨后得到产物自然晾干，得到所述无水鸟嘌呤α相。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286631A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-11-04 | 北京理工大学 | 一种鸟嘌呤孪晶纳米片的水相制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111039943A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 北京理工大学 | 一种鸟嘌呤基珠光颜料的合成方法 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111039943A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 北京理工大学 | 一种鸟嘌呤基珠光颜料的合成方法 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| ANNA HIRSCH等: ""Guanigma": The Revised Structure of Biogenic Anhydrous Guanine", 《CHEM. MATER.》 * |
| DVIR GUR等: "Light Manipulation by Guanine Crystals in Organisms:Biogenic Scatterers, Mirrors,Multilayer Reflectors and Photonic Crystals", 《ADV. FUNCT. MATER.》 * |
| YUYA OAKI等: "Morphology and orientation control of guanine crystals: a biogenic architecture and its structure mimetics", 《J. MATER. CHEM.》 * |
| 刘亚楠等: "D1 A 无水鸟嘌呤晶体的一维组装", 《中国化学会第十七届全国胶体与界面化学学术会议论文（摘要）集（第二卷）》 * |
| 张从芬等: "甲酸钠法合成鸟嘌呤的研究", 《中国当代医药》 * |
| 陈风华等: "A 基于鸟嘌呤六元环的水通道结构_", 《中国化学会第十六届胶体与界面化学会议论文摘要集——第三分会：软物质与超分子自组装》 * |
| 陈风华等: "D2A 无水鸟嘌呤片状单晶的仿生可控合成", 《中国化学会第十五届胶体与界面化学会议论文集（第二分会）》 * |
| 陈风华等: "D3 A 水溶液中鸟嘌呤晶体的可控合成", 《中国化学会第30届学术年会摘要集-第七分会：无机化学前沿》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286631A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-11-04 | 北京理工大学 | 一种鸟嘌呤孪晶纳米片的水相制备方法和应用 |
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