CN1117085C - 司帕沙星盐及其合成方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新喹诺酮类抗菌药、其合成方法及其应用，尤其公开了一种司帕沙星(sparflaxacin)盐，其合成方法及其应用。选用司帕沙星与多羟基单羧酸反应制成司帕沙星盐，呈结晶状，易溶于水，水溶液稳定性好，可将其制成输液剂、注射剂，用于抗菌治疗，克服了目前司帕沙星盐如乳酸司帕沙星水溶液不稳定等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及一种新喹诺酮类抗菌药、其合成方法及其应用，尤其涉及一种司帕沙星(sparflaxacin)盐、其合成方法及其应用。
背景技术
司帕沙星属新喹诺酮类的一种广谱抗菌药，由于其抗菌谱较氧氟沙星喹诺酮类宽，目前其胶囊制剂、片剂在国内外已广泛应用，具有良好的临床效果，市场前景十分可观。但由于司帕沙星不溶于水，不能直接配制成水溶液剂型，使其应用受到限制。为了改善、弥补这一缺陷，将其制成盐，提高其在水中的溶解度，相应地提高其使用价值。但目前所报道的司帕沙星盐水溶液稳定性差，极易降解，不易保存，如：乳酸司帕沙星。EP 322,892专利文献中已有描绘。所以，目前的各种司帕沙星盐不能满足司帕沙星水溶液制剂的配制需要，限制了其在非肠道给药制剂中的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能溶于水，且水溶液稳定性好的结晶状司帕沙星盐，可以满足司帕沙星水溶液制剂的配制需要；另一目的在于提供其合成方法；进一步的目的在于提供该司帕沙星盐在非肠道制剂中的应用。
为了实现本发明目的，本发明技术方案如下：
本发明所涉及的司帕沙星盐结构式如下：
RH为多羟基单羧酸，如葡萄糖酸、葡萄糖醛酸等。
它通过如下步骤合成：①将等摩尔比的司帕沙星与多羟基羧酸或其内酯衍生物放入烧瓶中，加入2～3倍蒸馏水，充分摇匀；②加热回流15～60分钟，过滤；③将滤液减压浓缩，加入适量乙醇沉淀；④过滤、干燥制成成品。
由于司帕沙星盐呈结晶状且易溶于水，水溶液的稳定性好，我们将司帕沙星盐制成小针剂、输液剂十分方便，满足了非肠道制剂的配制的需要。通常司帕沙星作为抗菌剂使用日用量为100mg～1000mg，用司帕沙星盐制成小型注射剂、输液剂的浓度范围为0.05％～40％。在配制注射剂时，可经药物处理调pH，调节pH所用酸有选择性。调节pH所用的酸应满足适当的酸性，在溶液中不应将司帕沙星盐中的多羟基单羧酸置换，可用乳酸等，但最好使用成盐中的酸。例如使用葡萄糖酸司帕沙星配制注射剂时，可用葡萄糖酸内酯调节pH。无论用何种酸，最终溶液的pH应在3.2～5.0；如必需调节渗透压时，可选用氯化钠、葡萄糖、甘露醇等，通常情况下，小针剂无需渗透压调节。
本发明的有益效果在于：选用多羟基单羧酸代替单羟基单羧酸等有机酸与司帕沙星反应，制得黄色结晶状粉末司帕杀星盐，其水溶液比较稳定，这可能是由于我们选用含有多个羟基的有机酸与司帕沙星成盐，此类有机酸含有多个羟基，可以和水溶液中的金属离子络合，从而保护母体官能团免受光、氧的干扰。因此，可将其配制成输液剂、小针剂，经HPLC检测，贮存有效期达2年，使其得到广泛应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
葡萄糖酸司帕沙星的合成
(1)将司帕沙星10g，葡萄酸内酯4.6g，加水100ml，充分摇匀。
(2)加热回流20分钟，使全部溶解后加入活性碳，搅拌冷至室温，过滤。
(3)滤液减压蒸馏约80ml，倒入500ml的烧杯中，加入300ml乙醇，放入冰箱过夜。
(4)抽滤，固体用无水乙醇20ml洗涤3次，抽干，放入真空干燥箱-0.095MPa，50℃烘6小时，收率约80％。
实施例2
葡萄糖醛酸司帕沙星合成
葡萄糖醛酸内酯4.5g，司帕沙星10g，步骤同实施例1。
实施例3
配制含葡萄糖酸司帕沙星输液剂(含0.2％司帕沙星)，规格100ml：司帕沙星200mg
取葡萄糖酸司帕沙星3.0g，溶于800ml溶液中，用葡萄糖酸内酯调节PH3.8，加氯化钠9g，溶解过滤，加注射水至1000ml，冲入氮气灌封于115℃，30分钟灭菌。每瓶100ml，在常温避光条件下，放置24个月，溶液无沉淀生成，PH未发生变化，经HPLC检测，外观含量均在范围内。
实施例4
配制含葡萄糖醛酸司帕沙星输液剂(含0.2％司帕沙星)，规格100ml：司帕沙星200mg
取葡萄糖醛酸司帕沙星2.99g，余者同实施例3。
实施例5
配制含葡萄糖酸司帕沙星的小针剂(含10％司帕沙星)，规格2ml：司帕沙星200mg
取葡萄糖酸司帕沙星30g，溶于180ml注射用水中，用葡萄糖酸内酯调节PH3.5，过滤加注射水至200ml，冲氮气，封于2ml安倍瓶中，100℃，30分钟灭菌。产品室温避光，放置12个月无变化，经HPLC检测，外观含量均在范围内。
Claims (3)
1、一种新喹诺酮类抗菌药：司帕沙星盐，其特征在于有如下结构：
RH为葡萄糖醛酸或葡萄糖酸。
2、如权利要求1所述的司帕沙星盐的合成方法，其特征在于通过如下步骤实现：
①将等摩尔比的司帕沙星与多羟基羧酸或其内酯衍生物放入烧瓶中，加入2～3倍蒸馏水，充分摇匀；②加热回流15～60分钟，过滤；③将滤液减压浓缩，加入适量乙醇沉淀；④过滤，干燥制成成品。
3、如权利要求1所述的所述的司帕沙星盐的应用，其特征在于可将其应用于制备输液剂、小针剂。
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