CN111701580A - 用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂 - Google Patents

用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂。其包括载体和载体上接枝的线性多肽配基，其中所述的线性多肽配基选择KD‑10，KE‑10，KE‑11多肽序列中的一种或以上的组合。本发明提供的用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂，对β2‑MG具有很高的吸附性能，同时对甲状旁腺素(PTH)、同型半胱氨酸(Hcy)、晚期糖基化产物(AGEs)、胱抑素A(Cys‑c)也都有一定的清除。且对白蛋白和总蛋白影响小。

Description

用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂，可用于血液灌流。
背景技术
β2微球蛋白(β2-Microglobulin，β2-MG)是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，是主要组织相容性复合物(MHC-Ⅰ)的轻链部分，由99个氨基酸组成，分子量为11.8KD，半径1.6nm，可以从肾小球自由滤过，99.9％在近端肾小管吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破坏。正常人血清中β2-MG的含量是0.5～3mg/L。长期接受透析治疗的肾损伤患者体内β2-MG容易产生积聚，从而引发透析相关性淀粉样病变(Dialysis-Related Amyloidosis，DRA)。病理条件下，肾损伤患者血液中的β2-MG的含量是正常水平的50-60倍，约为84mg,主要症状表现为关节和关节周围组织淀粉样蛋白的沉积，从而导致骨骼和关节的病原性病变。透析多年的肾病患者，DRA临床症状包括腕管综合征(CTS)、骨关节病、破坏性关节病、囊性骨病和病理骨折。血液透析治疗15年以上的患者，将出现系统性淀粉样病变。因此，积极地从血液中去除β2-MG被认为是有效地预防和治疗DRA。目前研究证明，在有效地清除β2-MG的同时，如果可进一步地同时清除甲状旁腺素(PTH)、同型半胱氨酸(H-cys)、晚期糖基化产物(AGEs)、胱抑素A等中分子毒素，在预防和治疗DRA的同时，可以有效地改善长期透析病人的生存质量。
目前β2-MG等毒素的清除方法包括：高通量血液透析(HFHD)、血液滤过(HF)、血液灌流(HP)、血液透析滤过(HDF)等，以上治疗方法各有利弊，血液透析能有效清除血液中的小分子，但对血液中的中分子毒素如β2-MG清除效果不理想，为了有效清除β2-MG，综合了血液透析(HD)和血液滤过(HF)优点产生的血液透析滤过(HDF)，通过弥散和对流结合方式高效清除β2-MG等中分子物质，但由于需要补充大量的置换液，所以费用高昂。
血液灌流是血液借助体外循环通过具有广谱解毒效应或固定特异性配基的吸附剂装置，清除血液中的内源性或外源性致病物质达到血液净化的一种治疗方法。有现有技术报道共价结合疏水性十六烷基链的多孔纤维素颗粒可以有选择性的吸附β2-MG，但已有的临床报告表明，该吸附装置具有价格昂贵，具有严重的副作用并且副作用率高等特点。
发明内容
本发明目的是针对现有技术存在的不足，提供一种用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂。其可高选择性吸附β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂，其包括载体和载体上接枝的线性多肽配基，其中所述的线性多肽配基选择KD-10，KE-10，KE-11多肽序列中的一种或以上的组合；
所述KD-10的多肽序列：Lys-Asp-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Asp，KDSFYLLYYD；
KE-10的多肽序列：Lys-Glu-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Glu，KESFYLLYYE；
KE-11的多肽序列：Lys-Asp-Phe-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Glu，KDFSFYLLYYE。
按上述方案，所述的载体包括但不限于氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球(Chloromethylated Polystyrene-Divinylbenzene Crosslinked Microspheres，CMCPS)或氨化的多孔纤维素微珠。
按上述方案，所述的载体优选为介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球，优选地，介孔大小为5-50nm，更优选为10-50nm，更优选为10-20nm，氯甲基含量在2-9mmol/g之间，粒度为：0.3-1.25mm。
按上述方案，所述的多肽序列的端部修饰有用于和载体结合的活性羧基基团或胺基基团。
按上述方案，所述载体和载体上接枝的线性多肽配基的质量比为1000：1-1500：1。
按上述方案，所述的氨化的多孔纤维素微珠粒度为：0.3-0.6mm，所占比≥98％；氨化多孔纤维素微球氨化所用活化试剂为乙二胺、己二胺,胺化处理后胺基含量为46-60umol/g gel(氨化的多孔纤维素微珠)。
提供一种上述用于清除血液中β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素吸附剂的制备方法：以氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球或氨化的多孔纤维素微球为载体，在有机溶剂中和线性多肽进行接枝，制得。
按上述方法，上述具体步骤为：向所述氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球中加入有机溶剂溶胀，加入线性多肽，然后进行胺化反应，反应结束后，后处理，制得以线性多肽为配基，氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球为载体的吸附剂。
按上述方法，所述氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球和有机溶剂的体积比为1:5-1：15，氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球与线性多肽的质量比1000：1-1500：1所用溶胀剂为DMF；反应结束后用DMF和水交替清洗并进行抽滤除水后处理，
按上述方案，所述的胺化反应温度70℃-90℃，胺化反应时间8h-12h，胺化反应以KI做催化剂。
按上述方案，所述氨化多孔纤维素微球上接枝线性多肽的步骤为：将氨化的多孔纤维素微球加入溶剂中溶胀,之后加入线性多肽接枝反应，反应结束后用去离子水和有机溶剂如DMF或DMSO等交替清洗并进行抽滤。
按上述方案，所述多孔纤维素微球和有机溶剂的体积比为1：5-1：10，所述溶剂为DMSO。
本发明提供的用于血液灌流清除血液中β2微球蛋白为主的吸附剂，包括载体和载体上接枝的线性多肽。本发明通过Autodock分子模拟软件，设计出的三段线性多肽KD-10、KE-10、KE-11，在模拟环境下均能实现与β2-MG分子对接，用于β2-MG为主的中毒素分子的吸附，和血液中的β2-MG有很好的相互作用，且对白蛋白一类的大分子蛋白影响小。将其用于血液灌流，能与血液中的β2-MG特异性的结合，进一步提高了吸附剂的选择性，高选择性的清除血液中的β2-MG为主的中分子毒素，且可降低白蛋白吸附。
本发明的有益效果：
本发明提供的用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂，对β2-MG具有很高的吸附性能，同时对甲状旁腺素(PTH)、同型半胱氨酸(h-cys)、白介素-6(IL-6)晚期糖基化产物(AGEs)、胱抑素A的清除率有一定的清除。且对白蛋白总蛋白影响小。
本发明生产工艺简单，可实现大规模生产制备；生物相容性好且制造成本低。
附图说明
图1.氯球(a)和接枝多肽KD-10得到的吸附剂(b)的红外图谱。通过和氯球红外图谱(a)进行对比，经过接枝多肽的氯球在669.15cm-1，1261.69cm-1处的特征吸收峰变弱，前者为-CH2Cl中C-Cl键的伸缩振动，后者为-CH2Cl中C-H键的面内弯曲振动，表明-CH2Cl上的Cl被取代。
具体实施方式
氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球接枝线性多肽配基吸附剂的制备(实施例1-3)：
实施例1：
一种用于清除血液中β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素的吸附剂及其制备方法：
步骤一、准备介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球(氯球)，粒径0.3-1.25mm；。
步骤二、氯球接枝线性多肽配基；
常温下，将4g氯球置于100ml三口瓶中，加入10倍体积的DMF溶液，室温下搅拌，溶胀12h；将40ml KD-10和4.28g KI加入三口烧瓶中，继续搅拌，调节转速使树脂分散，以1-2℃/5min的速度缓慢升温至80℃，避光反应12h，然后停止反应，抽滤、用DMF和水交替清洗后，制备出以氯球为载体，多肽KD-10为配基的新型吸附剂，多肽KD-10的两端分别修饰羧基和氨基，4℃储存备用。
氯球和接枝多肽KD-10得到的吸附剂的元素分析结果见表1。表1中数据表明氯球(a)中没有N元素，但是接枝多肽KD-10得到的吸附剂(b)中N元素含量为0.36％，表明了KD-10成功地接枝到氯球上。氯球中Cl原子被完全取代后，其中N元素的理论质量分数为0.86％(由式(1)计算得出)。而实际测得N元素的质量分数为0.36％，即接枝率为41.9％。由此可知此实验成功将多肽KD-10接枝到氯球上。
mN％＝MN÷[MCl×(1-mCl％)÷mCl％+MA-MH] (1)
(其中mN％：N元素的理论质量分数，MN：N的相对原子质量14，MCl：Cl的相对原子质量35.5，mCl％：氯球中氯元素的质量分数11.46％，MA为KD-10的相对分子量1276.45，MH：H的相对原子质量1)。
表1.氯球(a)和氯球接枝多肽KD-10(b)的元素分析结果
Figure BDA0002443053520000041
上述介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球可以苯乙烯为聚合单体，二乙烯基苯为交联剂，加入致孔剂如甲苯等制备得到。也可参考现有技术文献报道方法，专利报道方法如CN108371945报道方法制备或其他方式获得。
实施例2：
本实施例与实施例1的不同处在于：所述线性多肽为KE-10，多肽KE-10的两端分别修饰羧基和氨基。
实施例3：
本实施例与实施例1的不同处在于：所述线性多肽为KE-11，多肽KE-11的两端分别修饰羧基和氨基。
接枝KD-10的介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球(氯球)吸附剂的静态吸附实验
取一定量的正常人血浆,向血浆中加入β2-MG纯品配制成浓度为27.83mg/L的血浆，分别取实施例1制备的吸附剂0.8ml放置于3个10ml离心管中，吸干微球表面的去离子水，再分别加入8ml浓度为27.83mg/L的血浆,将离心管塞子塞紧，并用封口膜密封；置于空气摇床中，37℃震摇3h,.取上清液，测试处理后β2-MG、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)的含量。计算β2-MG的清除率(见表1)和总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)的损失率(见表2)。
表1 β2-MG测试结果如下：
测试指标 吸附前 吸附后 清除率
β2-MG(mg/L) 27.8 0.21 99.24％
表2总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)的测试结果如下：
测试指标 吸附前 吸附后 损失率
ALB 33.6 32.5±1.1 3.24％
TP 53.5 52.5±1.1 2.76％
取一定量的正常人血浆，向血浆中加入β2-MG纯品配制成浓度为81.24mg/L的血浆，分别取实施例1制备的吸附剂1.0ml放置于3个10ml离心管中吸干微球表面的去离子水，再分别加入3ml浓度为81.24mg/L的血浆,将离心管塞子塞紧，并用封口膜密封；置于空气摇床中，37℃震摇3h。
取上清测β2-MG、甲状旁腺素(PTH)、胱抑素A(CYS-C)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、同型半胱氨酸(Hcy)、晚期糖基化产物(AGEs),计算β2-MG，甲状旁腺素(PTH)、CYS-C、Hcy、晚期糖基化产物(AGEs)的清除率(见表3)和总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)的损失率(见表4)。
结果见表3和表4：
表3
测试指标 吸附前 吸附后 清除率
β2-MG(mg/L) 81.24 4.89 93.98％
PTH(ng/L) 46.68 42.24 9.5％
CYS-C(mg/L) 0.85 0.043 95.29％
HCY(μmol/L) 25.46 18.88 25.84％
AGEs(ng/L) 58.52 38.7 33.86％
表4
测试指标 吸附前 吸附后 损失率
ALB(g/L) 29.3 29.1 0.6％
TP(g/L) 44.9 44.7 0.4％
由上述结果可知：对于β2-MG蛋白浓度为27.83mg/L的血浆，本发明提供的氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球复合多肽吸附剂的β2-MG蛋白的清除率可达99％以上，对于β2-MG蛋白浓度达81.24mg/L的血浆，β2-MG蛋白的清除率仍可达94％左右。表明该吸附剂基于多肽对β2-MG蛋白的特异性吸附，可以明显提升其对β2-MG蛋白的清除率，且可明显降低对血浆中的白蛋白和总蛋白吸附的影响。本发明的氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球复合多肽吸附剂对白蛋白和总蛋白的损失率可低至5％以下，甚至可达1％以下，远远优于氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球载体直接对血浆处理的白蛋白和总蛋白的损失率(氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球载体对白蛋白和总蛋白的蛋白吸附率为10-15％之间)。
实施例4
一种基于多孔氨化纤维素为载体、接枝KD-10多肽配基的吸附剂的制备
1、提供多孔球形纤维素，多孔球形纤维素可采用下述方法制备得到，或其他方式获得。制备方法：利用悬浮再生法、以医用脱脂棉为合成材料，添加粒度为5-20纳米的纳米碳酸钙颗粒作致孔剂，合成了多孔球形纤维素载体,孔平均孔径在10-50nm之间。然后环氧氯丙烷环氧活化，然后再进行氨化，得到氨化多孔纤维素微球，氨化纤维素微球所用活化试剂为乙二胺、己二胺等，胺基含量约为46u mol/g gel。
所用多孔纤维素微球树脂的树脂外观为白色，多孔，粒度为：0.3-0.6mm，所占比≥98％。
环氧氯丙烷环氧活化为：用环氧氯丙烷对多孔纤维素微珠进行活化，反应条件为：1克抽干的纤维素凝胶载体，加入2.0ml，3.0M的NaOH和1.0ml环氧氯丙烷，40℃反应2.5小时。在该条件下环氧基团含量可达82μmol/g gel左右。
氨化处理：将抽干的活化纤维素微球1g放入锥形瓶中，再加入适量的乙二胺与0.125mol·L-1氢氧化钠溶液的混合溶液(二者体积比为：V乙二胺:VNaOH＝1:6)，置于恒温振荡器中，65℃反应。反应完成后，冷却至室温，弃上清液，用去离子水清洗至流出液显中性后，抽干，密封，4℃保存，备用。
氨化多孔纤维素载体接枝KD-10多肽配基：
按照1:5-1:10的体积比，将氨化的多孔纤维素微球加入DMSO中，60℃保持2h,之后加入KD-10线性多肽，多肽KD-10的两端分别修饰羧基和氨基，反应结束后用去离子水和DMSO交替清洗并进行抽滤。
实施例4所述的接枝KD-10的氨化多孔纤维素微珠为载体的吸附剂的静态吸附实验
取一定量的正常人血浆,向血浆中加入本实验室表达出的β2-MG纯品配制成浓度为27.83mg/L的血浆，分别取实施例4制备的吸附剂0.8ml放置于3个10ml离心管中吸干微球表面的去离子水，再分别加入8ml浓度为27.83mg/L的血浆,将离心管塞子塞紧，并用封口膜密封；置于空气摇床中，37℃震摇3h,
取上清测β2-MG、PTH、CYS-C、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、Hcy,计算β2-MG，甲状旁腺素(PTH)、CYS-C、Hcy、的清除率(见表5)和总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)的损失率(见表6)。结果如下：
表5
Figure BDA0002443053520000071
Figure BDA0002443053520000081
表6
测试指标 吸附前 吸附后 损失率
ALB(g/L) 33.6 29.1 13.39％
TP(g/L) 53.5 46.6 12.89％
在同样条件下，氨化多孔纤维素微珠直接作吸附剂处理血浆，对β2-MG为主的中分子毒素包括β2-MG，甲状旁腺素(PTH)、CYS-C、Hcy等基本没有吸附去除作用，本发明通过复合KD-10，KE-10，KE-11多肽序列后提供的复合多肽吸附剂，与之相比，可明显提升其对β2-MG、甲状旁腺素(PTH)、CYS-C、Hcy中分子毒素的吸附，也可降低其对血浆中的白蛋白和总蛋白吸附的影响。

Claims (10)

1.一种用于清除血液中β2微球蛋白为主的中分子毒素吸附剂，其包括载体和载体上接枝的线性多肽配基，其中所述的线性多肽配基选择KD-10，KE-10，KE-11多肽序列中的一种或以上的组合；
所述KD-10的多肽序列：Lys-Asp-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Asp，KDSFYLLYYD；
KE-10的多肽序列：Lys-Glu-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Glu，KESFYLLYYE；
KE-11的多肽序列：Lys-Asp-Phe-Ser-Phe-Tyr-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Glu，KDFSFYLLYYE。
2.根据权利要求1所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述的载体包括但不限于氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球或氨化的多孔纤维素微珠。
3.根据权利要求1或2所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述的载体为介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球。
4.根据权利要求3所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述介孔氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球的介孔大小为5-50nm，优选为10-50nm，氯甲基含量在2-9mmol/g之间，粒度为：0.3-1.25mm。
5.根据权利要求1或2所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述的多肽序列的端部修饰有用于和载体结合的活性羧基基团或胺基基团。
6.根据权利要求1或2所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述载体和载体上接枝的线性多肽配基的质量比为1000：1-1500：1。
7.根据权利要求2所述的中分子毒素吸附剂，其特征在于：所述的氨化的多孔纤维素微珠粒度为：0.3-0.6mm，所占比≥98％。
8.权利要求1所述的用于清除血液中β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：以氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球或氨化的多孔纤维素微球为载体，在有机溶剂中和线性多肽进行接枝，制得。
9.权利要求8所述的用于清除血液中β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
向所述氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球中加入有机溶剂溶胀，加入线性多肽，进行胺化反应，反应结束后，后处理，制得以线性多肽为配基，氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球为载体的吸附剂；
或将氨化的多孔纤维素微球加入溶剂中溶胀,之后加入线性多肽接枝反应，反应结束后处理，制得以线性多肽为配基，氨化的多孔纤维素微球为载体的吸附剂。
10.权利要求8所述的用于清除血液中β2微球蛋白(β2-MG)为主的中分子毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：所述氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球和有机溶剂的体积比为1:5-1：15，氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯苯交联微球与线性多肽的质量比1000：1-1500：1，所用溶胀剂为DMF；所述的胺化反应温度70℃-90℃，胺化反应时间8h-12h，胺化反应以KI做催化剂；
所述氨化的多孔纤维素微球和有机溶剂的体积比为1：5-1：10，所述溶剂为DMSO。
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