CN111701077A - 一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜及其制备方法和应用，瓣膜包括瓣膜基底以及共价连接于瓣膜基底上的两性离子共聚物。在制备时先将瓣膜基底置入戊二醛溶液中浸泡，得交联瓣膜；再将交联瓣膜置于浓度为0.1～5wt％的两性离子聚合物溶液中浸泡反应2～4天，然后用还原剂还原，得具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜。本发明中瓣膜材料经过抗血栓抗钙化处理，因此植入患者体内后，能够降低瓣叶血栓的形成风险，防止瓣叶增厚和跨瓣压差升高，改善长期流体力学性能，病人免除或减少服用抗凝和抗血小板药物，降低病人出血风险，并且该瓣叶组织中减少醛基残留，改善了生物相容性和抗钙化能力，最终减少瓣叶血栓的并发症和延长瓣膜的使用寿命。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜及其制备方法和应用。
背景技术
人体血液循环系统中的瓣膜控制着人体内血流的单向流动，患有严重瓣膜疾病的患者会出现心力衰竭甚至死亡，其治疗需要进行人工瓣膜置换，其中生物瓣膜由于生物相容性佳，血流动力学好，使用率逐年上升。生物瓣膜主要有外科生物瓣膜和介入生物瓣膜，其中后者由于无需开胸，病人恢复快，代表着未来生物瓣膜的发展方向。但是，生物瓣膜依然存在使用钙化和瓣叶血栓问题，缩短了瓣膜寿命，极大限制了其临床应用。尤其是微创介入生物瓣膜植入后出现瓣叶血栓的几率较高。临床数据表明，微创介入人工心脏瓣膜的瓣叶血栓可发生在整个植入期，发生率在15％～40％之间，这是因为瓣叶接触区域血流速度较低，延长血液与瓣叶的接触时间，瓣叶作为生物瓣膜中和血液接触的最主要部件，是血栓形成的一个重要诱因。如果植入肺动脉瓣膜部位，则因为整体血液流速低于主动脉部位，因此经导管肺动脉瓣更容易发生瓣叶血栓。
生物瓣膜叶通常使用戊二醛交联的异种生物组织制备，该组织中含有大量胶原蛋白，它通过促进血小板的黏附激活和凝血因子的局部富集，从而引起瓣叶血栓。而且瓣叶血栓会进一步引发人工心脏瓣膜钙化，导致瓣叶变硬发脆，产生开合障碍甚至破损，缩短其使用寿命，病人甚至需要进行二次瓣膜植入手术。除此之外，戊二醛交联的生物组织的残留醛基在氧化后会进一步结合钙离子，也会引发钙化的发生。综上所述，现有技术无法同时很好得解决微创介入心脏瓣膜容易发生血栓和钙化的问题。
发明内容
针对上述戊二醛生物瓣膜容易产生血栓和钙化问题，本发明提供一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜及其制备方法，本发明通过在生物瓣膜表面共价修饰两性离子共聚物改善抗血栓和抗钙化功能，满足经导管肺动脉瓣膜的使用性能要求。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，包括瓣膜基底以及共价连接于瓣膜基底上的两性离子共聚物；两性离子聚合物包括如式(I)和式(II)所示的重复单元，
其中，R为氢原子或者甲基，R1为两性离子基团，其选自如式(III)所示基团中的一种，
R2为包含伯胺或者仲胺的基团。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，两性离子聚合物中如式(II)所示重复单元的摩尔比例为0.1％～50％，余量为如式(I)所示重复单元。
进一步，两性离子聚合物中如式(II)所示重复单元的摩尔比例为10％～20％。
进一步，R2选自如式(IV)所示基团中的一种，
本发明在瓣膜中引入两性离子聚合物，两性离子聚合物的引入可以提升瓣膜材料中离子的含量，由于离子带电荷，其能够减少血浆蛋白和血小板黏附，防止血栓生成，从而进一步减少因为血栓而引发的钙化；另外，经两性离子聚合物修饰后可以封闭戊二醛交联中的醛基基团，从而减少钙化位点，改善瓣膜生物相容性，减少钙化。
本发明中的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将瓣膜基底置入戊二醛溶液中浸泡6～8天，得交联瓣膜；
S2：将交联瓣膜置于浓度为0.1～5wt％的两性离子聚合物溶液中浸泡反应2～4天，再用还原剂还原，得具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜。
本发明中在制备具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜时，先将瓣膜用戊二醛交联，交联后的瓣膜材料中残留有醛基；再将交联后的瓣膜材料置于两性离子聚合物溶液中浸泡，两性离子聚合物通过R2中的氨基与瓣膜材料中残留的醛基产生希夫碱反应，从而使两性离子聚合物共价连接在瓣膜材料上，再用还原剂对进行还原，两性离子聚合物与瓣膜材料牢固结合，赋予瓣膜材料抗血栓抗钙化功能。
本发明中瓣膜的制备方法在上述技术方案的基础上还可以做如下改进。
进一步，戊二醛溶液的浓度为0.5～0.7wt％。
进一步，S2中交联瓣膜在浓度为1wt％的两性离子聚合物溶液中浸泡，浸泡反应时间为3天。
进一步，两性离子聚合物溶液的溶剂为去离子水或者pH＝6～9的缓冲液。
进一步，还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、亚硫酸氢钠或甲酸。
本发明制得具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜后，将其切割形成组织瓣叶组件。然后将瓣叶组件连接到框架，可形成可植入的经导管心脏瓣膜系统。
本发明的有益效果是：本发明中瓣膜材料经过抗血栓抗钙化处理，因此在植入患者体内，能够降低瓣叶血栓的形成风险，防止瓣叶增厚和跨瓣压差升高，改善长期流体力学性能，病人免除或减少服用抗凝和抗血小板药物，降低病人出血风险和经济负担，并且该瓣叶组织中减少醛基残留，改善了生物相容性和抗钙化能力，最终减少瓣叶血栓的并发症和延长瓣膜的使用寿命。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1～3
一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，其经过以下步骤制得：
S1：将新鲜猪心包用去离子水彻底清洗，加入PBS缓冲液使组织完全浸没；
S2：向PBS缓冲液中加入戊二醛至戊二醛浓度为0.5～0.7wt％，室温下交联6～8天，然后捞出清洗干净，得交联猪心包；
S3：用浓度为0.1～5wt％的两性离子聚合物溶液浸泡交联猪心包，其中两性离子聚合物包括如式(I)和式(II)所示的重复单元，两性离子聚合物中如式(II)所示重复单元的摩尔比例为0.1％～50％，余量为如式(I)所示重复单元。猪心包在两性离子聚合物溶液中于室温下浸泡反应2～4天，然后取出用还原剂进行还原，再用生理盐水清洗，得具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，将其保存在0.25wt％的戊二醛溶液中备用。
表1瓣膜制备条件
实验例1：瓣膜材料的抗凝血性能
将实施例中制得的瓣膜材料和未经两性离子修饰的瓣膜材料清洗并裁剪成8毫米直径圆片，将它们分别与富含血小板的血浆孵育1h，清洗后使用乳酸脱氢酶试剂盒测量瓣膜材料上的血小板吸附量，结果表2所示。从表2中可以看出，经过两性离子修饰后的生物瓣膜的抗凝血性能明显高于未修饰的生物瓣膜，
表2血小板在瓣膜组织上的吸附
| 组织名称 | 吸附量 |
| AMA-MPC | 0.5±0.3 |
| AMA-SBMA | 0.2±0.2 |
| AMA-CBMA | 0.4±0.2 |
| 戊二醛交联生物瓣膜 | 1.2±0.1 |
实验例2：瓣膜材料的抗钙化性能
将实施例中制得的瓣膜材料和未经两性离子修饰的瓣膜材料切成1平方厘米的片材，植入SD大鼠皮下90天后取出，测量瓣膜材料上的钙含量，结果表3所示。从表3中可以看出，经过两性离子修饰后的生物瓣膜的钙化程度弱于戊二醛交联后生物瓣膜，表明经过两性离子修饰后，瓣膜的抗钙化性能显著提升。
表格3生物组织中的钙元素含量
| 组织名称 | 钙含量(g/kg) |
| AMA-MPC | 14.9 |
| AMA-SBMA | 15.2 |
| AMA-CBMA | 15.5 |
| 戊二醛交联生物瓣膜 | 120.6 |
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，其特征在于：包括瓣膜基底以及共价连接于所述瓣膜基底上的两性离子共聚物；所述两性离子聚合物包括如式(I)和式(II)所示的重复单元，
其中，R为氢原子或者甲基，R1为两性离子基团，其选自如式(III)所示基团中的一种，
R2为包含伯胺或者仲胺的基团。
2.根据权利要求1所述的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，其特征在于：所述两性离子聚合物中如式(II)所示重复单元的摩尔比例为0.1％～50％，余量为如式(I)所示重复单元。
3.根据权利要求2所述的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，其特征在于：所述两性离子聚合物中如式(II)所示重复单元的摩尔比例为10％～20％。
4.根据权利要求1所述的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜，其特征在于：所述R2选自如式(IV)所示基团中的一种，
5.如权利要求1～4任一项所述的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将瓣膜基底置入戊二醛溶液中浸泡6～8天，得交联瓣膜；
S2：将交联瓣膜置于浓度为0.1～5wt％的两性离子聚合物溶液中浸泡反应2～4天，再用还原剂还原，得具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述戊二醛溶液的浓度为0.1～1wt％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：S2中交联瓣膜在浓度为1wt％的两性离子聚合物溶液中浸泡，浸泡反应时间为3天。
8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于：所述两性离子聚合物溶液的溶剂为去离子水或者pH＝6～9的缓冲液。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、亚硫酸氢钠或甲酸。
10.如权利要求1～4任一项所述的具有抗血栓抗钙化功能的瓣膜在制备经导管心脏瓣膜中的应用。
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