CN112472871B - 一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，属于生物医学材料技术领域。本发明采用3,4‑二羟基苯甲醛修饰生物材料，在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定。相较于传统的戊二醛交联，本发明提供的方法能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料技术领域，具体涉及一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法及其所得的生物瓣膜材料与应用。
背景技术
目前临床上广泛运用的人工心脏瓣膜包括机械瓣膜和生物瓣膜。人工生物瓣膜的血液相容性和血流动力学特性优于机械瓣膜，无须终身抗凝治疗，但生物瓣膜存在瓣叶变硬、钙化甚至破裂的局限性。生物瓣使用寿命约10-15年，瓣膜功能失效后须通过开胸或介入的方式二次手术进行置换。对于介入生物心脏瓣膜，心脏内血液流速快，生物瓣膜的血液相容性相对较好，因此形成血栓的概率小，介入生物瓣膜一般无需长期服用抗凝药。尽管传统上生物瓣膜被认为是抗凝的一个很好选择，但近年来的数据分析显示，与人工生物瓣膜相关的血栓形成发生率较高，特别是右心系统由于血流速度较慢、易形成血栓的特点对人工瓣膜的血液相容性提出了更高的要求。随着经导管主动脉瓣置换术的出现，生物瓣膜血栓形成逐渐成为导致急性或慢性生物瓣膜变性的主要原因。
最近，关于生物瓣膜置换术后的患者的亚临床小叶血栓形成的报道进一步加剧了这一争论。传统上，超声心动图诊断瓣膜血栓形成，但随着电子计算机断层扫描（CT）的广泛应用，越来越多的病例出现在人们的视野。利用四维容积CT研究发现，在一个生物瓣膜临床试验中40%的患者和在两个注册中心接受瓣膜置换治疗13%的患者中发现瓣叶运动减少与瓣叶血栓形成一致（Cardiol Res, 2018. 9(6): p. 335-342； Curr Treat OptionsCardiovasc Med, 2018. 20(5): p. 42； Heart, 2017. 103(24): p. 1934-1941.）。
综上所述，生物瓣膜的血栓原性仍然是需要解决的问题。瓣膜的凝血问题，是除去钙化、免疫排斥反应之外，导致生物瓣膜失效的重要因素。
另一方面，戊二醛交联是市场上的现有生物瓣膜产品制备过程中的关键步骤，然而现有戊二醛交联心包膜的力学强度仍有待进一步提高，特别是对比长期服役的瓣叶材料，需要选用厚度较厚的心包膜原材料才能够满足力学性能要求，原材料利用率较低，导致其成本偏高。
因此，寻找并开发一种新型交联体系替代戊二醛交联工艺，在其原有水平上进一步提升生物瓣膜的生物相容性（尤其是提升抗凝血性能）并增加其使用寿命具有十分重要的意义。同时，通过提高材料的力学性能，在应用方面具有较大意义，可以选用厚度更薄的心包膜缝制瓣膜，提高原材料的利用率，降低原材料成本。
发明内容
本发明针对上述问题，提供了一种能够提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，通过在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定来替代传统的戊二醛交联固定。能有效提升生物心脏瓣膜等生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。
本发明包含以下技术方案：
一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，其特征在于，采用3,4-二羟基苯甲醛修饰生物材料，在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定。相较于传统的戊二醛交联，本发明提供的方法能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。
作为可选方式，在上述交联方法中，具体包括以下步骤：
（1）利用3,4-二羟基苯甲醛中的醛基与生物材料上的氨基发生脱水反应，形成碳氮双键，从而在生物材料上引入二酚基团。
（2）采用过硫酸铵引发二酚基团之间的氧化交联，实现生物瓣膜的交联固定。
作为可选方式，在上述交联方法中，根据权利要求1所述生物瓣膜交联方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用去离子水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料进行3,4-二羟基苯甲醛修饰；
S4、浸泡清洗；
S5、将步骤S4处理后的生物材料进行过硫酸铵引发的氧化交联；
S6、浸泡清洗。
所述生物材料可以是现有技术中常用的生物瓣膜材料，可以选自心包膜、心脏瓣膜、肠黏膜、脑膜、肺膜、血管、皮肤或韧带，优选为猪或牛心包膜。
作为可选方式，在步骤S1中：采集新鲜的生物材料，需在 4摄氏度低温湿润状态下保存。
作为可选方式，在步骤S2中，采用柔和摩擦和流体压力在振荡条件之下用去离子水清洗心包组织，去除粘附的非心包和非胶原组织，所述清洗通过渗压休克实现对心包组织脱细胞，且优选地，清洗持续至无可见的粘附的非心包或非胶原组织，优选条件为4摄氏度100 RPM转速振荡下去离子水清洗2小时。
作为可选方式，在步骤S3中，使用的3,4-二羟基苯甲醛质量浓度为1%-20%的25%乙醇溶液（体积比），这个步骤需要确保3,4-二羟基苯甲醛达到接近饱和的化学结合，从而尽可能多地引入3,4-二羟基苯甲醛。
作为可选方式，在步骤S4中，使用75%乙醇（体积比）进行清洗，这个清洗步骤将清除未反应的3,4-二羟基苯甲醛。
作为可选方式，在步骤S5中，使用的氧化剂过硫酸铵摩尔浓度为0.01M-1M，交联时间为24-72小时。二酚基团在氧化剂过硫酸铵作用下引发氧化交联聚合。
作为可选方式，在步骤S6中，使用75%乙醇（体积比）及去离子水进行清洗，这个清洗步骤将清除未反应的过硫酸铵。
本发明还提供了一种生物瓣膜材料，所述生物瓣膜材料上修饰有二酚基团，且所述二酚基团之间相互聚合交联。
作为可选方式，在上述生物瓣膜材料中，所述二酚基团通过碳氮双键与所述生物瓣膜材料化学连接。
作为可选方式，在上述生物瓣膜材料中，所述二酚基团之间相互聚合交联形成联苯多酚结构。
本发明还提供了一种上述生物瓣膜材料的应用，其特征在于，将其用于制作人工主动脉瓣膜、肺动脉瓣膜、静脉瓣膜、二尖瓣膜或三尖瓣膜。
作为可选方式，在上述生物瓣膜材料的应用中，将其制作成经皮或经心尖介入置换的生物心脏瓣膜，或者制作成开胸瓣膜置换手术所用的生物心脏瓣膜。
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本发明的有益效果：
本发明通过3,4-二羟基苯甲醛改良生物瓣膜交联工艺的方法，能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。
附图说明
图 1是3,4-二羟基苯甲醛修饰心包膜和过硫酸铵氧化交联化学原理示意图；
图 2是生物材料柯西应力断裂拉伸强度结果示意图；
图 3是生物材料表面血小板粘附定量检测结果示意图；
图 4是家兔半体内血液接触试验材料表面的扫描电镜结果示意图，所示标尺为50µm。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在本实施例中，新鲜采集的猪心包膜于4摄氏度100 RPM转速振荡条件之下去离子水清洗2小时。然后猪心包膜在3,4-二羟基苯甲醛的质量分数为5%的25%乙醇溶液（体积比）当中于37℃条件下浸泡24小时。之后采用75%乙醇（体积比）进行清洗。然后采用20mM过硫酸铵在37℃条件下浸泡24小时。最后采用75%乙醇（体积比）和去离子水水进行清洗。
实验例
3,4-二羟基苯甲醛修饰心包膜和过硫酸铵氧化交联化学原理示意图如图1所示。处理过程中，设置的戊二醛交联处理组为对照组，即将猪心包膜浸泡于0.625%的戊二醛当中24小时。
实施例及戊二醛交联处理对照组的柯西应力断裂拉伸强度分析结果如表1所示，材料表面血小板粘附定量分析结果如表2所示，家兔半体内血液接触试验材料表面的扫描电镜结果如图4所示。
表1
表2
结合表1、表2及图4可以发现，采用实施例1的方法对生物膜进行处理后，生物膜的断裂拉伸强度提高，材料表面血小板粘附量减少，接触血液后的材料表面粘附血细胞减少，同时形成的纤维蛋白网减少。
如图2所示，该实验为生物材料柯西应力断裂拉伸强度检测。对照组为戊二醛交联处理组，实验组为3,4-二羟基苯甲醛交联处理组，实验组的断裂拉伸强度提高。
如图3所示，该试验为生物材料表面血小板粘附定量检测。对照组为戊二醛交联处理组，实验组为3,4-二羟基苯甲醛交联处理组，实验组的材料表面血小板粘附量减少。
如图4所示，该实验为家兔半体内血液接触试验材料表面的扫描电镜检测。对照组为戊二醛交联处理组，实验组为3,4-二羟基苯甲醛交联处理组，实验组接触血液后的材料表面粘附血细胞减少，同时形成的纤维蛋白网减少。所示标尺为50 µm。
本发明的有益效果是：本发明提供的方法能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。
以上仅为本发明的典型实例，除此意外，本发明还可以有其它多种具体实施方式，凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (9)
1.一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，其特征在于，采用3,4-二羟基苯甲醛修饰生物材料，在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定来替代传统的戊二醛交联固定，具体包括以下步骤：
（1）利用3,4-二羟基苯甲醛中的醛基与生物材料上的氨基发生脱水反应，形成碳氮双键，从而在生物材料上引入二酚基团；
（2）采用过硫酸铵引发二酚基团之间的氧化交联，实现生物瓣膜的交联固定。
2.根据权利要求1所述生物瓣膜交联方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用去离子水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料进行3,4-二羟基苯甲醛修饰；
S4、用75%乙醇（体积比）浸泡清洗；
S5、将步骤S4处理后的生物材料进行过硫酸铵引发的氧化交联；
S6、最后用75%乙醇（体积比）和去离子水浸泡清洗。
3.根据权利要求2所述生物瓣膜交联方法，其特征在于，在步骤S3中，使用的3,4-二羟基苯甲醛质量浓度为1%-20%的25%乙醇溶液（体积比）。
4.根据权利要求2所述生物瓣膜交联方法，其特征在于，在步骤S5中，使用的氧化剂过硫酸铵摩尔浓度为0.01M-1M，交联时间为24-72小时。
5.一种生物瓣膜材料，其特征在于，采用权利要求1所述的交联方法制备，所述生物瓣膜材料上修饰有二酚基团，且所述二酚基团之间相互氧化交联。
6.根据权利要求5所述的生物瓣膜材料，其特征在于，所述二酚基团通过碳氮双键与所述生物瓣膜材料化学连接。
7.根据权利要求5所述的生物瓣膜材料，其特征在于，所述二酚基团之间相互聚合交联形成联苯多酚结构。
8.一种如权利要求5所述的生物瓣膜材料的应用，其特征在于，将其用于制作人工主动脉瓣膜、肺动脉瓣膜、静脉瓣膜、二尖瓣膜或三尖瓣膜。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，将其制作成经皮或经心尖介入置换的生物心脏瓣膜，或者制作成开胸瓣膜置换手术所用的生物心脏瓣膜。
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