CN111690031A - 糖皮质激素受体抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明总体上涉及用于治疗癌症和皮质醇增多症的组合物和方法。本文提供了取代的甾族衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明化合物和组合物可用于抑制糖皮质激素受体。此外，本发明化合物和组合物可用于治疗癌症。

Description

糖皮质激素受体抑制剂

本申请是申请日为2017年10月06日、申请号为201780075818.1、发明名称为“糖皮质激素受体抑制剂”的中国专利申请(PCT申请号为PCT/US2017/055660)的分案申请。

交叉引用

本申请要求2016年10月7日提交的系列号为62/405,801的美国申请和2017年6月28日提交的系列号为62/526,331的美国申请的权益，这些美国申请各自通过引用整体并入本文。

背景技术

本领域中对癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多症的有效治疗存在需求。

发明内容

本文提供了取代的甾族衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明化合物和组合物可用作糖皮质激素受体(GR)的抑制剂。此外，本发明化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌，以及皮质醇增多症。

本文提供的一些实施方案描述了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R^4a为C_2-8烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或氢。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹²为甲基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹²为H。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，环A为单环杂芳基或单环芳基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，环A为苯基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a为C_2-8烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a为C_3-6烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a为C_2-4烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^5a为–H、任选取代的烷基或卤代烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^5a为–H或烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^5a为C_1-6烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌啶基或任选取代的哌嗪基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，n为0、1或2。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，n为0。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，n为1。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为C_4-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为CF₃、叔丁基或环丙基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为C_4-8烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为叔丁基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为卤代烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为CF₃。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为任选取代的碳环基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R³为环丙基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、烷基或碳环基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R⁸和R⁹为–H。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自为–H。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元环。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中，该化合物具有式(IIIa)的结构：

本文提供的一些实施方案描述了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(III)或(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本文还提供了治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(III)或(IIIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还提供了降低癌症复发的发生率的方法，该方法包括向处于癌症缓解期的受试者施用治疗有效量的具有式(III)或(IIIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本文提供的一些实施方案描述了治疗受试者的化学抗性癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(III)或(IIIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌、高分级(high grade)浆液性卵巢癌、去势抗性前列腺癌或双重抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用第二治疗剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂为雄激素受体信号传导抑制剂。在具体实施方案中，该雄激素受体信号传导抑制剂为3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、ARN-509、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂为化疗剂。在其他实施方案中，所述第二或附加治疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、吉西他滨、多柔比星、喜树碱、托泊替康或其任意组合。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂为免疫治疗剂(例如，抗-PD-L1剂或抗-PD1剂)。在某些实施方案中，所述第二或附加治疗剂为抗-PD-L1剂。在某些实施方案中，所述第二或附加治疗剂为抗-PD1剂。

本文提供的其他实施方案描述了治疗受试者的皮质醇增多疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(III)或(IIIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，该皮质醇增多疾病或病症是库欣综合征。在某些实施方案中，该皮质醇增多疾病或病症是难治性库欣综合征。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。

具体实施方式

如本文和随附权利要求书中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等价物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任意物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。

定义

如说明书和随附权利要求书中所用的，除非有相反的规定，否则下列术语具有以下所示的含义。

“氨基”是指–NH₂基。

“氰基”是指-CN基。

“硝基”是指-NO₂基。

“氧杂”是指-O-基。

“氧代”是指＝O基。

“硫代”是指＝S基。

“亚氨基”是指＝N-H基。

“肟基”是指＝N-OH基。

“肼基”是指＝N-NH₂基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)的直链或支链的烃链基。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)2、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，且具有2-12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2-8个碳原子(例如，C₂-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-4个碳原子(例如，C₂-C₄亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，C₂-C₃亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C₂亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢和5-8个碳原子，其中该环系中至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。衍生出芳基基团的环系包括但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“芳烷基”是指通式为-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烯基”是指通式为-R^d-芳基的基团，其中R^d为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基基团所述任选地被取代。

“芳炔基”是指通式为-R^e-芳基的基团，其中R^e为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。

“芳烷氧基”是指通式为-O-R^c-芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。

“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括具有3-15个碳原子的稠环或桥环体系。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也被称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“碳环基烷基”是指通式为-R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基炔基”是指通式为-R^c-碳环基的基团，其中R^c是如上所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指通式为-O-R^c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于

等。

“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。

“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、2,2,2-三氯乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、三溴甲基、二溴甲基、溴甲基、2,2,2-三溴乙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。

“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。

“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C₁-C₆杂烷基。除非在说明书中另有明确规定，否则杂烷基链任选地被一个或多个下列取代基所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确规定，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，任选地包括稠环或桥环体系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指通式为-R^c-杂环基的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指通式为-O-R^c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂

基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂

基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂

基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指通式为-R^c-杂芳基的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指通式为-O-R^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开内容意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

本文所述的化合物可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数的特定同位素，但原子质量或质量数不同于自然界中主要所见的原子质量或质量数。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否是放射性的，均包含在本发明的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为¹H(氕)、²H(氘)和³H(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。氘的富集可以提供某些治疗优势，如增加的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供可用于研究药物消除和代谢的体内路径的化合物。同位素富集的化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术，或通过与本文方案和实施例中所描述的类似的过程，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。在一些实施方案中，本文所述的化合物含有一种或多种同位素变体(例如，氘、氚、¹³C和/或¹⁴C)。

“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所示的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的取代的甾族衍生化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的、在生物学或其他方面并非不良的且保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐。也包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸(包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也涵盖氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指在生物学或其他方面并非不良的、保持游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人,同上。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或减轻正在治疗的基础病症。另外，治疗益处也可如下实现：根除或减轻与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，虽然该患者仍患有该基础病症。对于预防获益，在一些实施方案中，将组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或施用于报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使尚未对该疾病作出诊断。

“前药”意在表示在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时通常是非活性的，但其在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优势(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。

本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中常规的含义。以下缩写自始至终具有所指出的含义：Na₂HPO₄＝磷酸氢二钠，AcOH＝乙酸，aq.＝水溶液，NH4Cl＝氯化铵，DCM＝二氯甲烷，DMPU＝1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，ESI＝电喷雾离子化，EtOAc＝乙酸乙酯，g＝克，h＝小时，LCMS＝液相色谱质谱法，LDA＝二异丙基氨基锂，MgSO₄＝硫酸镁，m/s＝质荷比，mg＝毫克，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NMR＝核磁共振，RT或rt＝室温，sat.＝饱和的，NaHCO₃＝碳酸氢钠，NaBH₄＝硼氢化钠，Na₂CO₃＝碳酸钠，NaCl＝氯化钠，Na₂SO₄＝硫酸钠，Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠，TFA＝三氟乙酸，且THF＝四氢呋喃。

取代的甾族衍生化合物

本文描述了取代的甾族衍生化合物，其为GR抑制剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多疾病和病症。

本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–P(O)(R⁶)₂、–CN、–CO₂H或–NO₂；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–OR⁶、–NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵、–CN、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，

环A为单环或双环杂芳基、单环或双环芳基、单环环烷基或单环杂环基；

R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–CN或–CO₂H；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H；

R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0或1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的3、4、5或6元环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或–OH；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0或1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的3、4、5或6元环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，

环A为芳基或双环杂芳基；

R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-6杂环基、芳基、杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤代或C_3-6碳环基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基；

R¹²为氢或C_1-6烷基；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，

环A为苯基、3-苯并二氧杂环己烯基(3-benzodioxyxlyl)或1,4-苯并二氧杂环己基；

R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基或氟烷基；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基、氘代烷基或杂烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、杂烷基或–S(O)₂R⁷；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H；

R¹²为氢；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

且n为0、1或2。

在一些实施方案中，

环A为苯基；

R¹为–NR⁴R⁵、–OR⁶、烷基或氟烷基；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基、氘代烷基或杂烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或杂烷基；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H；

R¹²为氢；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

且n为0、1或2。

在一些实施方案中，

环A为3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基；

R¹为–H；

R³为C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H；

R¹²为氢；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

且n为0。

对于式(I)的任何及所有实施方案，取代基选自所列备选基团的子集。

在一些实施方案中，环A为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为单环杂芳基或单环芳基。在一些实施方案中，环A为双环杂芳基或双环芳基。在一些实施方案中，环A为N-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为C-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，环A为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，环A为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。在一些实施方案中，环A为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，环A为吡嗪基。在一些实施方案中，环A为三嗪基。在一些实施方案中，环A为噻唑基。

在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，环A为双环杂芳基。在某些实施方案中，环A为任选取代的3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基。在一些实施方案中，环A为未取代的3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基。在一些实施方案中，环A为苯基、3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基。

在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–P(O)(R⁶)₂、–CN或–NO₂。在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN。在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-6杂环基、芳基、杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂或–P(O)(OR⁶)₂。在某些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基或氟烷基。在某些实施方案中，R¹为卤代、–OR⁶或烷基。在其他实施方案中，R¹为–NMe₂、–NHMe、–NH₂、–NEt₂、–NHEt、–NPr₂、–NHPr、–N(i-Pr₂)、–NH(i-Pr)、–NBu₂、–NHBu、–NEt₂、–NHEt、–N(i-Bu₂)、–NH(i-Bu)、–NMeEt、–NMePr、–N(Me)(i-Pr)、–NMePr、–N(Me)(Bu)、–NMeBu、–NEtPr、–N(Et)(i-Pr)、–N(Et)(Bu)、–NetBu、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吗啉代或吡咯烷子基。在某些实施方案中，R¹为C_1-6烷基、氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在一些实施方案中，R¹为–H。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵。在一些实施方案中，R¹为–NMe₂。在一些实施方案中，R¹为–NHMe。在一些实施方案中，R¹为–NH₂。在一些实施方案中，R¹为–NMeEt。在一些实施方案中，R¹为–NEt₂。在一些实施方案中，R¹为卤代。在一些实施方案中，R¹为氟代。在一些实施方案中，R¹为氯代。在一些实施方案中，R¹为溴代。在一些实施方案中，R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基。在一些实施方案中，R¹为乙基。在一些实施方案中，R¹为丙基。在一些实施方案中，R¹为异丙基。在一些实施方案中，R¹为碳环基。在一些实施方案中，R¹为环丙基。在一些实施方案中，R¹为环丁基。在一些实施方案中，R¹为环戊基。在一些实施方案中，R¹为环己基。在一些实施方案中，R¹为–OR⁶。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹为乙氧基。在一些实施方案中，R¹为丙氧基。在一些实施方案中，R¹为异丙氧基。在一些实施方案中，R¹为杂环基。在一些实施方案中，R¹为氮杂环丁烷子基(azetadino)、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷子基。在一些实施方案中，R¹为吗啉代。在一些实施方案中，R¹为吡咯烷子基。在一些实施方案中，R¹为氮杂环丁烷子基。

在其他实施方案中，R¹为任选取代的单环芳基、任选取代的双环芳基、任选取代的单环杂芳基或任选取代的双环杂芳基。在某些实施方案中，R¹为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，R¹为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，R¹为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，R¹为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，R¹为嘧啶基。在一些实施方案中，R¹为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R¹为吡嗪基。在一些实施方案中，R¹为三嗪基。在一些实施方案中，R¹为噻唑基。

在某些实施方案中，R¹任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在某些实施方案中，R¹任选地被卤代、烷基或烷氧基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被氟代或甲基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被甲基或甲氧基取代。

在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在某些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、C_1-6烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、C_1-6羟基烷基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，每个R²为–NMe₂、–NHMe、–NH₂、–NEt₂、–NHEt、–NPr₂、–NHPr、–N(i-Pr₂)、–NH(i-Pr)、–NBu₂、–NHBu、–NEt₂、–NHEt、–N(i-Bu₂)、–NH(i-Bu)、–NMeEt、–NMePr、–N(Me)(i-Pr)、–NMePr、–N(Me)(Bu)、–NMeBu、–NEtPr、–N(Et)(i-Pr)、–N(Et)(Bu)、–NEtBu、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吗啉代或吡咯烷子基。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R²为甲基。在一些实施方案中，R²为乙基。在一些实施方案中，R²为异丙基。在一些实施方案中，R²为丙基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为氟代。在一些实施方案中，R²为氯代。在一些实施方案中，R²为–NMe₂。在一些实施方案中，R²为–NH₂。在一些实施方案中，R²为–NHMe。在一些实施方案中，R²为–NMeEt。

在某些实施方案中，每个R²独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R³为烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为任选取代的C_1-10烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、碳环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中R³任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R³为C_3-8烷基或C_1-6氟烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-8烷基。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基。在一些实施方案中，R³为C_3-6烷基。在一些实施方案中，R³为甲基。在一些实施方案中，R³为乙基。在一些实施方案中，R³为丙基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R³为叔丁基。在一些实施方案中，R³为丁基。在一些实施方案中，R³为异丁基。在一些实施方案中，R³为仲丁基。在一些实施方案中，R³为碳环基。在一些实施方案中，R³为环丙基。在一些实施方案中，R³为环丁基。在一些实施方案中，R³为环戊基。在一些实施方案中，R³为环己基。在一些实施方案中，R³为卤代。在一些实施方案中，R³为氟代。在一些实施方案中，R³为氯代。在一些实施方案中，R³为溴代。在一些实施方案中，R³为三氟甲基。在一些实施方案中，R³为羟基烷基。在一些实施方案中，R³为氘代甲基。在一些实施方案中，R³为–Si(R⁶)₃。在一些实施方案中，R³为–Si(Me)₃。在一些实施方案中，R³为–Si(Ph)₃。在一些实施方案中，R³为–OR⁶。在一些实施方案中，R³为–S(O)₂R⁷。

在其他实施方案中，R³为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些具体实施方案中，R³为苯基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，R³为任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代的苯基。在一些实施方案中，R³为任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代的吡啶基。在一些实施方案中，R³为苯基。在一些实施方案中，R³为吡啶基。

在某些实施方案中，R³任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基、–NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或氟烷基取代。在一些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。在某些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-5杂环基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H或烷基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为–H。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为乙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为H且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H或–C(O)N(R¹³)₂。

在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个氧杂原子的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。在一些实施方案中，该4、5或6元环为

在某些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、芳基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在某些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的芳基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R⁷为C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁷为苯基。在一些实施方案中，R⁷为被1-4个C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为被C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、芳烷基或杂环基。

在某些实施方案中，R⁷任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–OH、–OR⁶、–NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵、–CN、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶，或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_3-6碳环基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、–NH₂、–NMe₂、–NHMe、–NEt₂、–C(O)NH₂、–C(O)NMe₂、–C(O)NHMe或–CN。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤代或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸为–H且R⁹为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸为–H且R⁹为烷基。在一些实施方案中，R⁸为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸为甲基且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为甲基。

在其他实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元碳环。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹均为–H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为丙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氟代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氯代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为溴代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为–OH。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基。

在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在某些实施方案中，R¹²为氢。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_2-8烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_3-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为甲基。在一些实施方案中，R¹²为乙基。在一些实施方案中，R¹²为丙基。在一些实施方案中，R¹²为异丙基。在一些实施方案中，R¹²为叔丁基。在一些实施方案中，R¹²为丁基。在一些实施方案中，R¹²为异丁基。在一些实施方案中，R¹²为仲丁基。在一些实施方案中，R¹²为碳环基。在一些实施方案中，R¹²为环丙基。在一些实施方案中，R¹²为环丁基。在一些实施方案中，R¹²为环戊基。在一些实施方案中，R¹²为环己基。在一些实施方案中，R¹²为三氟甲基。在一些实施方案中，R¹²为羟基烷基。在一些实施方案中，R¹²为氘代甲基。

在某些实施方案中，R¹²任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基，或杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为烷基或芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R¹³为H。在其他实施方案中，R¹³为烷基。在其他实施方案中，R¹³为芳基。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。

本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ia)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ib)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ic)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Id)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ie)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(If)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ig)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ih)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ii)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ij)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ik)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Im)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(In)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Io)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ip)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Iq)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(Ir)或式(Is)的结构：

其中

环B为任选取代的稠合碳环基、任选取代的稠合杂环基、任选取代的稠合芳基或任选取代的稠合杂芳基；

且n为0、1、2或3。

本文提供的一些实施方案描述了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–P(O)(R⁶)₂、–CN、–CO₂H或–NO₂；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R¹⁴为氢或甲基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，

环A为芳基或双环杂芳基；

R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-6杂环基、芳基、杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

R¹⁴为氢或甲基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，

环A为苯基、3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基；

R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基或氟烷基；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基、氘代烷基或杂烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、杂烷基或–S(O)₂R⁷；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

R¹⁴为氢；

且n为0、1或2。

在一些实施方案中，

环A为苯基；

R¹为–NR⁴R⁵、–OR⁶、烷基或氟烷基；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基；

R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基、氘代烷基或杂烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或杂烷基；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

R¹⁴为氢；

且n为0、1或2。

在一些实施方案中，

环A为3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基；

R¹为–H；

R³为C_1-6烷基；

每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基；

R¹⁴为氢；

且n为0。

对于式(II)的任何及所有实施方案，取代基选自所列备选基团的子集。

在一些实施方案中，环A为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为单环杂芳基或单环芳基。在一些实施方案中，环A为双环杂芳基或双环芳基。在一些实施方案中，环A为N-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为C-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，环A为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，环A为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。在一些实施方案中，环A为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，环A为吡嗪基。在一些实施方案中，环A为三嗪基。在一些实施方案中，环A为噻唑基。

在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，环A为双环杂芳基。在某些实施方案中，环A为任选取代的3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基。在一些实施方案中，环A为未取代的3-苯并二氧杂环己烯基或1,4-苯并二氧杂环己基。

在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–P(O)(R⁶)₂、–CN或–NO₂。在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN。在一些实施方案中，R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-6杂环基、芳基、杂芳基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂、–P(O)(OR⁶)₂或–CN。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(R⁶)₂或–P(O)(OR⁶)₂。在某些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基或氟烷基。在某些实施方案中，R¹为卤代、–OR⁶或烷基。在其他实施方案中，R¹为–NMe₂、–NHMe、–NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吗啉代或吡咯烷子基。在某些实施方案中，R¹为C_1-6烷基、氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在一些实施方案中，R¹为–H。在一些实施方案中，R¹为–NR⁴R⁵。在一些实施方案中，R¹为–NMe₂。在一些实施方案中，R¹为–NHMe。在一些实施方案中，R¹为–NH₂。在一些实施方案中，R¹为–NMeEt。在一些实施方案中，R¹为–NEt₂。在一些实施方案中，R¹为卤代。在一些实施方案中，R¹为氟代。在一些实施方案中，R¹为氯代。在一些实施方案中，R¹为溴代。在一些实施方案中，R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基。在一些实施方案中，R¹为乙基。在一些实施方案中，R¹为丙基。在一些实施方案中，R¹为异丙基。在一些实施方案中，R¹为碳环基。在一些实施方案中，R¹为环丙基。在一些实施方案中，R¹为环丁基。在一些实施方案中，R¹为环戊基。在一些实施方案中，R¹为环己基。在一些实施方案中，R¹为–OR⁶。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹为乙氧基。在一些实施方案中，R¹为丙氧基。在一些实施方案中，R¹为异丙氧基。在一些实施方案中，R¹为杂环基。在一些实施方案中，R¹为氮杂环丁烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷子基。在一些实施方案中，R¹为吗啉代。在一些实施方案中，R¹为吡咯烷子基。在一些实施方案中，R¹为氮杂环丁烷子基。

在其他实施方案中，R¹为任选取代的单环芳基、任选取代的双环芳基、任选取代的单环杂芳基或任选取代的双环杂芳基。在某些实施方案中，R¹为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，R¹为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，R¹为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，R¹为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，R¹为嘧啶基。在一些实施方案中，R¹为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R¹为吡嗪基。在一些实施方案中，R¹为三嗪基。在一些实施方案中，R¹为噻唑基。

在某些实施方案中，R¹任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在某些实施方案中，R¹任选地被卤代、烷基或烷氧基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被氟代或甲基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被甲基或甲氧基取代。

在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在某些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、C_1-6烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、C_1-6羟基烷基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R²为甲基。在一些实施方案中R²为乙基。在一些实施方案中，R²为异丙基。在一些实施方案中，R²为丙基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为氟代。在一些实施方案中，R²为氯代。在一些实施方案中，R²为–NMe₂。在一些实施方案中，R²为–NH₂。在一些实施方案中，R²为–NHMe。在一些实施方案中，R²为–NMeEt。

在某些实施方案中，每个R²独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R³为烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为任选取代的C_1-10烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、碳环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中R³任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R³为C_3-8烷基或C_1-6氟烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为C_1-8烷基。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基。在一些实施方案中，R³为C_3-6烷基。在一些实施方案中，R³为甲基。在一些实施方案中，R³为乙基。在一些实施方案中，R³为丙基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R³为叔丁基。在一些实施方案中，R³为丁基。在一些实施方案中，R³为异丁基。在一些实施方案中，R³为仲丁基。在一些实施方案中，R³为碳环基。在一些实施方案中，R³为环丙基。在一些实施方案中，R³为环丁基。在一些实施方案中，R³为环戊基。在一些实施方案中，R³为环己基。在一些实施方案中，R³为卤代。在一些实施方案中，R³为氟代。在一些实施方案中，R³为氯代。在一些实施方案中，R³为溴代。在一些实施方案中，R³为三氟甲基。在一些实施方案中，R³为羟基烷基。在一些实施方案中，R³为氘代甲基。在一些实施方案中，R³为–Si(R⁶)₃。在一些实施方案中，R³为–Si(Me)₃。在一些实施方案中，R³为–Si(Ph)₃。在一些实施方案中，R³为–OR⁶。在一些实施方案中，R³为–S(O)₂R⁷。

在其他实施方案中，R³为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些具体实施方案中，R³为苯基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，R³为任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代的苯基。在一些实施方案中，R³为任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代的吡啶基。在一些实施方案中，R³为苯基。在一些实施方案中，R³为吡啶基。

在某些实施方案中，R³任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基、–NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或氟烷基取代。在一些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。在某些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-5杂环基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为–H。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为乙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为H且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H或–C(O)N(R¹³)₂。

在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个氧杂原子的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。在一些实施方案中，该4、5或6元环为

在某些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、芳基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在某些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的芳基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R⁷为C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁷为苯基。在一些实施方案中，R⁷为被1-4个C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为被C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、芳烷基或杂环基。

在某些实施方案中，R⁷任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基，或杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为烷基或芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R¹³为H。在其他实施方案中，R¹³为烷基。在其他实施方案中，R¹³为芳基。

在一些实施方案中，R¹⁴为氢或甲基。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。

在一些实施方案中，

环A为单环或双环杂芳基、单环或双环芳基、单环环烷基或单环杂环基；

R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–CN或–CO₂H；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H；

R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的4、5或6元杂环；

R⁶为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R¹⁴为氢或甲基；

且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，环A为单环或双环芳基；R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基；每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH或任选取代的烷基；R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或–S(O)₂R⁷；R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基或–C(O)OR⁶；R⁶为任选取代的烷基；R⁷为任选取代的烷基；每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂烷基；R¹⁴为氢或甲基；且n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，环A为单环或双环杂芳基、单环或双环芳基；且R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–CN或–CO₂H。在一些实施方案中，环A为单环或双环杂芳基、单环或双环芳基；且R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基或–CO₂H。在一些实施方案中，环A为单环或双环芳基；且R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基或–CO₂H。在一些实施方案中，环A为单环或双环芳基；且R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OH或–CO₂H。

在一些实施方案中，环A为单环或双环杂芳基、单环或双环芳基、单环环烷基或单环杂环基；R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的羟基烷基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–CN或–CO₂H；且R³为任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，环A为单环或双环芳基；R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–P(O)(OR⁶)₂、–CN或–CO₂H；R³为任选取代的烷基、卤代、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；且R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基或–C(O)OR⁶。

在一些实施方案中，环A为单环芳基；R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵或–CO₂H；R³为任选取代的烷基、卤代或–S(O)₂R⁷；且R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，环A为单环芳基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为任选取代的烷基、卤代或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，环A为苯基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为任选取代的烷基或卤代，且R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基。在一些实施方案中，环A为苯基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为苯基；R¹为–NR⁴R⁵且R³为烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为苯基；R¹为–NR⁴R⁵且R³为C_1-6烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为吡啶基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为烷基或卤代；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为苯基；R¹为–NR⁴R⁵；R³为烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为吡啶基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为吡啶基；R¹为–NR⁴R⁵且R³为烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。在一些实施方案中，环A为吡啶基；R¹为–NR⁴R⁵且R³为C_1-6烷基；且R⁴和R⁵各自独立地为烷基。

在一些实施方案中，环A为双环芳基；R¹为–H、–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵或–CO₂H；R³为任选取代的烷基、卤代或–S(O)₂R⁷；且R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，环A为双环芳基；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为任选取代的烷基、卤代或–S(O)₂R⁷。

在一些实施方案中，环A为苯并-1,4-二氧杂环己烷；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为任选取代的烷基或卤代。在一些实施方案中，环A为苯并-1,4-二氧杂环己烷；R¹为–H或–NR⁴R⁵；R³为任选取代的烷基。在一些实施方案中，环A为苯并-1,4-二氧杂环己烷；R¹为–NR⁴R⁵且R³为烷基。在一些实施方案中，环A为苯并-1,4-二氧杂环己烷；R¹为–NR⁴R⁵且R³为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴为氢；每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；且n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，R¹⁴为氢；每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基或任选取代的杂芳基；且n为0、1或2。在一些实施方案中，R¹⁴为甲基；每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；且n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，R¹⁴为甲基；每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基或任选取代的杂芳基；且n为0、1或2。

本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIa)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIb)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIc)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IId)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIe)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIf)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIg)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIh)的结构：

本文提供的一些实施方案描述了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R^4a为C_2-8烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

在式(III)化合物的一些实施方案中：

环A为芳基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代或任选取代的烷基；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基；

R^4a为C_2-8烷基；

R^5a为–H或任选取代的烷基；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹²为氢或任选取代的烷基；且

n为0或1。

在式(III)化合物的一些实施方案中：

环A为芳基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为卤代或烷基；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为C_2-8烷基、卤代烷基或碳环基；

R^4a为C_3-6烷基；

R^5a为–H或C_1-6烷基；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或甲基；

R¹⁰和R¹¹各自为–H；

R¹²为氢或甲基；且

n为0或1。

对于式(III)的任何及所有实施方案，取代基选自所列备选基团的子集。

在一些实施方案中，环A为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为单环杂芳基或单环芳基。在一些实施方案中，环A为双环杂芳基或双环芳基。在一些实施方案中，环A为N-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为C-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，环A为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，环A为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。在一些实施方案中，环A为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，环A为吡嗪基。在一些实施方案中，环A为三嗪基。在一些实施方案中，环A为噻唑基。

在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A为苯基或吡啶基。在一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NMeEt。在一些实施方案中，R¹为–NEt₂。在一些实施方案中，R¹为–NMeiPr。在一些实施方案中，R¹为–NHEt。在一些实施方案中，R¹为–NhiPr。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的任选取代的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成

在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌啶基或任选基取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。

在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在某些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、C_1-6烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、C_1-6羟基烷基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R²为甲基。在一些实施方案中R²为乙基。在一些实施方案中，R²为异丙基。在一些实施方案中，R²为丙基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为氟代。在一些实施方案中，R²为氯代。在某些实施方案中，每个R²独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂环。在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成1,4-二氧杂环己烷或1,3-二氧杂环戊烷。

在一些实施方案中，R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂烷基、芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基或碳环基，其中R³任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6碳环基。

在一些实施方案中，R³为CF₃、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，R³为C_4-8烷基。在一些实施方案中，R³为叔丁基。在一些实施方案中，R³为卤代烷基。在一些实施方案中，R³为CF₃。在一些实施方案中，R³为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R³为环丙基。

在某些实施方案中，R³任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基、–NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或氟烷基取代。在一些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。在某些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–OH、–OR⁶、–NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵、–CN、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶，或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_3-6碳环基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、–NH₂、–NMe₂、–NHMe、–NEt₂、–C(O)NH₂、–C(O)NMe₂、–C(O)NHMe或–CN。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤代或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸为–H，且R⁹为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸为–H且R⁹为烷基。在一些实施方案中，R⁸为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基，且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸为甲基且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为甲基。

在其他实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元碳环。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹均为–H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为丙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氟代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氯代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为溴代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为–OH。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基。

在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在某些实施方案中，R¹²为氢。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_2-8烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_3-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为甲基。在一些实施方案中，R¹²为乙基。在一些实施方案中，R¹²为丙基。在一些实施方案中，R¹²为异丙基。在一些实施方案中，R¹²为叔丁基。在一些实施方案中，R¹²为丁基。在一些实施方案中，R¹²为异丁基。在一些实施方案中，R¹²为仲丁基。在一些实施方案中，R¹²为碳环基。在一些实施方案中，R¹²为环丙基。在一些实施方案中，R¹²为环丁基。在一些实施方案中，R¹²为环戊基。在一些实施方案中，R¹²为环己基。在一些实施方案中，R¹²为三氟甲基。在一些实施方案中，R¹²为羟基烷基。在一些实施方案中，R¹²为氘代甲基。

在某些实施方案中，R¹²任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-5杂环基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为–H。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为乙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为H且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H或–C(O)N(R¹³)₂。

在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个氧杂原子的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、芳基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在某些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的芳基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R⁷为C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁷为苯基。在一些实施方案中，R⁷为被1-4个C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为被C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、芳烷基或杂环基。

在某些实施方案中，R⁷任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基，或杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为烷基或芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R¹³为H。在其他实施方案中，R¹³为烷基。在其他实施方案中，R¹³为芳基。

本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIa)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIb)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIc)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIId)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIe)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIf)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIg)的结构：

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下式(IIIh)的结构：

在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)或(IIIh)化合物的一些实施方案中：

环A为芳基；

R¹为–NR^4aR^5a；

R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代或任选取代的烷基；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基；

R^4a为C_2-8烷基；

R^5a为–H或任选取代的烷基；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；且

R¹²为氢或任选取代的烷基。

本文提供的一些实施方案描述了具有式(IV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的烷基；

R^4a为C_2-8烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

在式(IV)化合物的一些实施方案中：

环A为芳基；

R¹为–NR^4aR^5a；

R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代或任选取代的烷基；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的烷基；

R^4a为C_2-8烷基；

R^5a为–H或任选取代的烷基；

R⁴和R⁵各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；且

R¹²为氢或任选取代的烷基。

本文提供的一些实施方案描述了具有式(V)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的碳环基；

R^4a为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹²为氢；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

在式(V)化合物的一些实施方案中：

环A为芳基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代或任选取代的烷基；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的碳环基；

R^4a为任选取代的烷基；

R^5a为–H或任选取代的烷基；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或任选取代的烷基；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的环；

R¹²为氢；且

n为0或1。

对于式(IV)和(V)的任何及所有实施方案，取代基选自所列备选基团的子集。

在一些实施方案中，环A为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为单环杂芳基或单环芳基。在一些实施方案中，环A为双环杂芳基或双环芳基。在一些实施方案中，环A为N-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为C-结合的杂芳基。在一些实施方案中，环A为芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。在一些实施方案中，R¹为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。在某些实施方案中，环A为C-结合的咪唑基。在某些实施方案中，环A为N-结合的咪唑基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。在一些实施方案中，环A为任选地被烷基或烷氧基取代的嘧啶基。在一些实施方案中，环A为吡嗪基。在一些实施方案中，环A为三嗪基。在一些实施方案中，环A为噻唑基。

在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A为苯基或吡啶基。在一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-8烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_3-6烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为C_2-4烷基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，R^4a为乙基、异丙基或叔丁基，且R^5a为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹为–NMeEt。在一些实施方案中，R¹为–NEt₂。在一些实施方案中，R¹为–NMeiPr。在一些实施方案中，R¹为–NHEt。在一些实施方案中，R¹为–NhiPr。

在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的任选取代的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成

在其他实施方案中，R¹为–NR^4aR^5a，且R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌啶基或任选取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。

在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN或–CO₂H。在某些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、C_1-6烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、C_1-6羟基烷基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–C(O)R⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。在一些实施方案中，每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，每个R²独立地为甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、氟代、氯代或–NMe₂。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R²为甲基。在一些实施方案中R²为乙基。在一些实施方案中，R²为异丙基。在一些实施方案中，R²为丙基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为氟代。在一些实施方案中，R²为氯代。在某些实施方案中，每个R²独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，每个R²独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂环。在一些实施方案中，在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成1,4-二氧杂环己烷或1,3-二氧杂环戊烷。

在一些实施方案中，R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂烷基、芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、氘代烷基或碳环基，其中R³任选地被卤代、烷基、烷氧基、羟基、–NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷取代。在一些实施方案中，R³为C_2-8烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6碳环基。

在一些实施方案中，R³为CF₃、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，R³为C_4-8烷基。在一些实施方案中，R³为叔丁基。在一些实施方案中，R³为卤代烷基。在一些实施方案中，R³为CF₃。在一些实施方案中，R³为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R³为环丙基。

在某些实施方案中，R³任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基、–NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷或氟烷基取代。在一些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。在某些实施方案中，R³任选地被氯代、氟代、甲基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、–S(O)₂Me或三氟甲基取代。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代、C_3-6碳环基、C_1-6烷基C_3-6碳环基、C_1-6杂烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–OH、–OR⁶、–NR⁴R⁵、–C(O)NR⁴R⁵、–CN、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶，或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_3-6碳环基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、–NH₂、–NMe₂、–NHMe、–NEt₂、–C(O)NH₂、–C(O)NMe₂、–C(O)NHMe或–CN。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤代或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H、C_1-6烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸为–H，且R⁹为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁸为–H且R⁹为烷基。在一些实施方案中，R⁸为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或C_3-6碳环基，且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸为甲基且R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为–H。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸和R⁹为甲基。

在其他实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元碳环。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹均为–H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、烷基、卤代、卤代烷基、碳环基、杂烷基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在其他实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或C_1-6烷基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、氟代或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或甲氧基，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或–OH，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氟代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H或氯代，其中R¹⁰或R¹¹中的至少一个不是H。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为丙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氟代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氯代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为溴代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为乙氧基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为–OH。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元环。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成环丙基。

在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氘代烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_3-6杂环基C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基或C_1-6氟烷基。在某些实施方案中，R¹²为氢。在一些实施方案中，R¹²为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_2-8烷基。在一些实施方案中，R¹²为C_3-6烷基。在一些实施方案中，R¹²为甲基。在一些实施方案中，R¹²为乙基。在一些实施方案中，R¹²为丙基。在一些实施方案中，R¹²为异丙基。在一些实施方案中，R¹²为叔丁基。在一些实施方案中，R¹²为丁基。在一些实施方案中，R¹²为异丁基。在一些实施方案中，R¹²为仲丁基。在一些实施方案中，R¹²为碳环基。在一些实施方案中，R¹²为环丙基。在一些实施方案中，R¹²为环丁基。在一些实施方案中，R¹²为环戊基。在一些实施方案中，R¹²为环己基。在一些实施方案中，R¹²为三氟甲基。在一些实施方案中，R¹²为羟基烷基。在一些实施方案中，R¹²为氘代甲基。

在某些实施方案中，R¹²任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R¹²任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_1-6碳环基烷基、C_2-6杂环基、C_1-6烷基C_3-6杂环基、–S(O)₂R⁷或–C(O)N(R¹³)₂。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基、C_3-5杂环基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或–S(O)₂R⁷。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为–H。在一些实施方案中，R⁴和R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为乙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为H且R⁵为异丙基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为–H或–C(O)N(R¹³)₂。

在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在一些实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0或1个氧杂原子的4、5或6元杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的任选取代的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有1个氧杂原子的4、5或6元环杂环。在其他实施方案中，附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成4、5或6元环。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、芳基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_3-6碳环基或C_3-6杂环基。在某些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的芳基。在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、C_3-6碳环基或任选地被卤代或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R⁷为C_3-6碳环基。在一些实施方案中，R⁷为苯基。在一些实施方案中，R⁷为被1-4个C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为被C_1-6烷基或氟代取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁷为烷基、碳环基、芳烷基或杂环基。

在某些实施方案中，R⁷任选地被卤代、烷基、羟基、烷氧基或氟烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或C_1-6烷基取代。在一些实施方案中，R⁷任选地被氟代或甲基取代。

在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基，或杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为烷基或芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R¹³为H。在其他实施方案中，R¹³为烷基。在其他实施方案中，R¹³为芳基。

本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

在一些实施方案中，在本文提供的通式中描述的取代的甾族衍生化合物具有表1中提供的结构。

表1

在一些实施方案中，在本文提供的通式中描述的取代的甾族衍生化合物具有表2中提供的结构。

表2

取代的甾族衍生化合物的制备

本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制得。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。

详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第四版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其他合适参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二版、修订版和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An IntermediateText"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations"第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the ChemistryofFunctional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,共超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,共73卷。

任选地通过可在大多数公共图书馆和大学图书馆中以及通过在线数据库获得的、由美国化学学会(American Chemical Society)化学文摘服务(Chemical AbstractService)编制的已知化学品索引来鉴别具体和类似的反应物(联系American ChemicalSociety，Washington，D.C获取更多细节)。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。关于本文所述取代的甾族衍生化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。

取代的甾族衍生化合物的药物组合物

在某些实施方案中，如本文所述的取代的甾族衍生化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的取代的甾族衍生化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体的选择基于选定的给药途径和如例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践。

本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种取代的甾族衍生化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含本文提供的任一通式的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，如本文提供的任一通式所描述的取代的甾族衍生化合物是基本上纯的，因为其包含少于约5％、或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，如未反应的中间体或在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。

合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或另一种易溶于消化道的合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。

包含至少一种如本文所述的取代的甾族衍生化合物的组合物的剂量根据患者(例如人类)的状况，即疾病阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而变化。

药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)。最佳剂量通常采用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量的范围通常为约1.0mg至约1000mg，每天1-4次或更多次。

取代的甾族衍生化合物的用途

糖皮质激素受体调节剂

米非司酮是数种核受体的非选择性调节剂。米非司酮在科学文献中曾被称为GR拮抗剂、孕酮受体(PR)拮抗剂、GR部分激动剂、雄激素受体(AR)拮抗剂和AR部分激动剂。在多种激素受体上观察到的活性导致各种不希望的副作用，并且在某些情况下，促发癌症。因此，AR激动作用是在癌症(例如，AR阳性或AR依赖性癌症，包括“去势抗性”前列腺癌(CRPC)、乳腺癌或卵巢癌)治疗中使用的GR拮抗剂的不良特征。与其他激素受体如雄激素受体(AR)的结合降至最小的GR拮抗剂是有效治疗本文所述疾病且副作用减轻所需要的。

本文提供的一些实施方案描述了作为糖皮质激素受体(GR)调节剂的化合物。在一些实施方案中，所述化合物改变GR的水平和/或活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物是GR抑制剂。在一些实施方案中，该GR抑制剂是GR拮抗剂。在一些情况下，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合并阻止糖皮质激素受体激动剂结合并引发GR介导的事件，包括转录。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制GR转录激活活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物是选择性GR拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是GR激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是GR部分激动剂。在一些实施方案中，所述GR抑制剂降低细胞中的皮质醇活性并使第二治疗剂更有效。

GR拮抗剂可用于治疗或预防体重增加(例如，奥氮平诱发的体重增加)、子宫纤维化、酒精中毒、酒精滥用病症、可卡因依赖、双相抑郁症、肾上腺皮质醇增多症、创伤后应激障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、高血糖症，并诱发流产。

在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂也是雄激素受体(AR)信号传导抑制剂。在某些实施方案中，该AR信号传导抑制剂是AR拮抗剂。在一些情况下，AR拮抗剂与AR结合并阻止AR激动剂结合并引发AR介导的事件，包括转录。在其他实施方案中，该GR抑制剂不是雄激素受体(AR)信号传导抑制剂。在这些情况下，该GR抑制剂不会显著激活AR水平和/或活性。在一些实施方案中，该GR抑制剂不是AR激动剂。

在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂具有最小化的与雄激素受体(AR)的结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是AR激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是部分AR激动剂。在一些实施方案中，与米非司酮相比，本文所述的化合物具有最小化的部分AR激动作用。

在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂不是部分AR激动剂或部分GR激动剂。

在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂不调节孕酮受体。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂不是孕酮受体(PR)抑制剂。在这些情况下，该GR抑制剂不会显著激活PR水平和/或活性。在一些实施方案中，该GR抑制剂不是PR激动剂。在一些实施方案中，该GR抑制剂不是PR部分激动剂。在一些实施方案中，该GR抑制剂不是PR拮抗剂。

在一些实施方案中，所述GR抑制剂(例如GR拮抗剂)是选择性抑制剂。在一些实施方案中，在患者中使用GR抑制剂不会引起或导致阴道出血、痉挛(cramping)、恶心、呕吐、腹泻、头晕、背痛、虚弱、疲倦或其组合。在某些实施方案中，在患者中使用GR抑制剂不会引起或导致阴道出血。在某些实施方案中，在患者中使用GR抑制剂不会引起或导致痉挛。在一些实施方案中，在患者中使用GR抑制剂不会引起或导致变态反应、低血压、意识丧失、呼吸短促、心跳加快或其组合。

治疗方法

癌症

一个实施方案提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗癌症。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与第二治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗癌症的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗癌症。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗癌症的更有效的初始疗法。

在一些实施方案中，所述癌症是化学抗性癌症、放射抗性癌症或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。本文提供的另一个实施方案描述了降低癌症复发的发生率的方法。在此在一些实施方案中还提供了用于治疗化学抗性癌症的方法。

前列腺癌

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大常见原因，并且每六名美国男性中大约有一人将在有生之年被诊断出患有该疾病。以根除该肿瘤为目标的治疗在30％的男性中是不成功的。

一个实施方案提供了治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，其包括向该受试者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与第二治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗前列腺癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗前列腺癌的更有效的初始疗法。

在一些实施方案中，所述前列腺癌是化学抗性癌症、放射抗性癌症、抗雄激素抗性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述前列腺癌是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。

在一些实施方案中，所述前列腺癌是腺泡状腺癌、萎缩癌、泡沫癌、胶体癌或印戒癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是导管腺癌、移行细胞癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、类癌、小细胞癌，肉瘤癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抗性前列腺癌、双重抗性前列腺癌、去势抗性前列腺癌、激素抗性前列腺癌、雄激素非依赖性或雄激素难治性癌症。

在一些情况下，抗雄激素可用于在其早期阶段治疗前列腺癌。在一些情况下，前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体(AR)。一些前列腺癌患者进行物理去势，或者通过单独地或与抗雄激素组合地用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)治疗而进行化学去势，该抗雄激素拮抗任何残留睾酮的作用。

在一些情况下，前列腺癌发展为激素难治性状态，其中尽管持续使用雄激素消融或抗雄激素治疗，疾病仍然进展。大多数患者在持续使用雄激素消融或抗雄激素治疗的情况下最终进展成的激素难治性状态被称为“去势抗性”前列腺癌(CRPC)。CRPC与AR的过表达相关。AR在大多数前列腺癌细胞中表达，并且AR的过表达对于前列腺癌细胞的雄激素非依赖性生长是必需且足够的。由雄激素非依赖性生长的发展导致的激素治疗失败是成功治疗晚期前列腺癌的障碍。

虽然少数CRPC确实绕过了对AR信号传导的需要，但是绝大多数CRPC仍保留其对AR信号传导的谱系依赖性，尽管其常常被称为“雄激素非依赖性前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”。

最近获批的靶向雄激素受体(AR)信号传导的疗法如阿比特龙和恩杂鲁胺已被用于治疗CRPC。尽管取得了这些成功，但这些药剂的持续反应受限于通常在6-12个月内发生的获得性抗药性。双重抗性前列腺癌的特征在于肿瘤细胞已经变成去势抗性的并且过表达AR，这是CRPC的标志。然而，当用第二代抗雄激素处理时，细胞保持抗性。双重抗性前列腺癌细胞的特征在于第二代抗雄激素在抑制肿瘤生长方面缺乏有效性。

如上所述，当癌细胞过表达雄激素受体(AR)时，发生抗性前列腺癌(例如，双重抗性和去势抗性前列腺癌)。当用第二代抗雄激素处理细胞时，AR靶基因表达受到抑制。在一些情况下，通过糖皮质激素受体(GR)的信号传导增加补偿了抗性前列腺癌中对雄激素受体信号传导的抑制。当那些AR靶基因的子集的表达恢复时，发生双重抗性前列腺癌。在一些情况下，GR活化负责该靶基因活化。在一些实施方案中，GR转录在易患或患有抗性前列腺癌(例如，双重抗性和去势抗性前列腺癌)的患者中被激活。在一些情况下，癌细胞中的GR上调赋予对抗雄激素的抗性。

本文提供的一些实施方案描述了GR抑制剂在治疗有需要的受试者的前列腺癌(包括双重抗性前列腺癌和去势抗性前列腺癌)中的用途。在一些实施方案中，有需要的受试者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，该GR抑制剂也是AR信号传导抑制剂或抗雄激素。

在一些实施方案中，所述GR抑制剂与第二治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，该抗癌剂可用于AR阳性或AR阴性前列腺癌。

在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是AR信号传导抑制剂或抗雄激素。在某些实施方案中，该AR信号传导抑制剂是AR拮抗剂。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂选自非那雄胺、度他雄胺、阿法雌二醇、醋酸环丙孕酮、螺内酯、达那唑、孕三烯酮、酮康唑、醋酸阿比特龙、恩扎鲁胺、ARN-509、达那唑、孕三烯酮、达那唑、辛伐他汀、氨鲁米特、阿托伐他汀、辛伐他汀、孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、屈螺酮、雌二醇、乙炔雌二醇、己烯雌酚、缀合的马雌激素、布舍瑞林、地洛瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂选自氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托匹芦胺、西咪替丁或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是3,3'-二吲哚基甲烷(DEVI)、醋酸阿比特龙、ARN-509、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺或甲地孕酮。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是ARN-509。在其他实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是恩杂鲁胺。

在一些实施方案中，所述抗癌剂是米托蒽醌、雌莫司汀、依托泊苷、长春碱、卡铂、长春瑞滨、紫杉醇、柔红霉素、依达比星(darubicin)、表柔比星、多西他赛、卡巴他赛或多柔比星。在一些实施方案中，所述抗癌剂是紫杉醇、柔红霉素、依达比星、表柔比星、多西他赛、卡巴他赛或多柔比星。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛。

乳腺癌

乳腺癌是美国女性中的癌症的第二大原因。三阴性乳腺癌是所有乳腺癌类型中最具侵袭性且难以治疗的。三阴性乳腺癌是这种疾病的一种形式，其中不存在三种促进大多数乳腺癌生长的受体——雌激素、孕酮和HER-2。由于肿瘤细胞缺乏这些受体，因此针对雌激素、孕酮和HER-2的治疗无效。每年约有40,000名女性被诊断出患有三阴性乳腺癌。据估计，这些女性的肿瘤细胞中有一半以上表达大量的GR。

在一些情况下，GR表达与雌激素受体(ER)阴性早期乳腺癌的不良预后相关。在一些情况下，三阴性乳腺癌细胞中的GR活化启动与抑制化疗诱导的肿瘤细胞死亡相关的抗凋亡基因表达谱。这些癌细胞中的GR活性与化疗抗性和癌症复发增加相关。

本文在一些实施方案中提供了治疗乳腺癌的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗乳腺癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗乳腺癌的更有效的初始疗法。

在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性癌症、放射抗性癌症或难治性癌症。在一些实施方案中，所述乳腺癌是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。乳腺癌可包括但不限于导管癌、浸润性导管癌、管状乳腺癌、髓样乳腺癌、粘液乳腺癌、乳头状乳腺癌、筛状乳腺癌、浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、原位小叶癌、男性乳腺癌、乳头Paget病、叶状乳腺瘤、复发性和转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌或其组合。

在一些实施方案中，所述乳腺癌是复发性和转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌或其组合。在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性三阴性乳腺癌或雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是GR+三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是GR+雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。

本文提供的一些实施方案描述了GR抑制剂在治疗患者乳腺癌(包括三阴性乳腺癌或ER阴性乳腺癌)中的用途。在一些实施方案中，GR抑制剂抑制GR的抗凋亡信号传导途径并增加第二化疗剂的细胞毒性功效。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂增强化疗在乳腺癌患者如三阴性乳腺癌患者中的功效。在一些实施方案中，该乳腺癌患者具有升高的肿瘤GR表达。

在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂如化疗或免疫疗法联合使用。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗药剂是顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡培他滨、吉西他滨、紫杉醇、nab-紫杉醇、六甲蜜胺、多西他赛、表柔比星、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、异环磷酰胺、伊立替康、艾立布林、依托泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星、喜树碱、培美曲塞、托泊替康、长春瑞滨、柔红霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素、噻替派、长春新碱、依维莫司、维利帕尼(veliparib)、glembatumumab vedotin、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD-L1剂。在某些实施方案中，该抗-PD-L1剂是MPDL3280A或avelumab。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD1剂。在某些实施方案中，该抗-PD1剂是纳武单抗(nivolumab)或permbrolizumab。

本文提供的一些实施方案描述了治疗雌激素阳性乳腺癌的方法。在一些情况下，雌激素阳性乳腺癌患者变得对雌激素受体调节剂具有抗性。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂增强雌激素受体调节剂在雌激素阳性乳腺癌患者中的功效。在一些实施方案中，该乳腺癌患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与雌激素受体调节剂联合使用。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、替勃龙、氟维司群、拉索昔芬、氯米芬、奥美昔芬或奥培米芬。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、替勃龙或氟维司群。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬或托瑞米芬。在某些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬。

卵巢癌

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的首要原因。一些卵巢癌(例如，高分级浆液性卵巢癌)最初对基于铂的疗法敏感，但复发率仍然很高。

一个实施方案提供了治疗有需要的患者的卵巢癌的方法，其包括向该患者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗卵巢癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗卵巢癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗卵巢癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗卵巢癌的更有效的初始疗法。

在一些情况下，GR活化增加了卵巢癌(例如，高分级浆液性卵巢癌)中对化疗的抗性。在一些情况下，GR活化显著抑制化疗诱导的卵巢癌细胞中的凋亡。本文在一些实施方案中提供了治疗受试者的卵巢癌的方法，该方法包括用GR抑制剂(例如，GR拮抗剂)治疗受试者以改善对化疗的敏感性。在一些实施方案中，该卵巢癌已经变得对化疗具有抗性。在一些实施方案中，卵巢癌细胞对单独或组合的顺铂、紫杉醇、卡铂、吉西他滨具有抗性。在一些实施方案中，GR抑制剂或拮抗剂逆转细胞存活效应。

卵巢癌可能包括但不限于上皮卵巢癌，如浆液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、粘液性上皮卵巢癌、未分化或不可分类的上皮卵巢癌，难治性卵巢癌，性索-间质肿瘤，Sertoli和Sertoli-Leydig细胞瘤，生殖细胞肿瘤，如无性细胞瘤和非生殖细胞异常肿瘤(nondysgerminomatous tumor)，Brenner瘤、原发性腹膜癌，输卵管癌，或其组合。

在一些实施方案中，所述GR抑制剂与至少第二治疗剂如化疗或免疫疗法联合使用。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡培他滨、吉西他滨、紫杉醇、nab-紫杉醇、六甲蜜胺、多西他赛、表柔比星、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、异环磷酰胺、伊立替康、艾立布林、依托泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星、喜树碱、培美曲塞、托泊替康、长春瑞滨、柔红霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素、噻替派、长春新碱、依维莫司、veliparib、glembatumumab vedotin、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是吉西他滨。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是卡铂。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是顺铂。在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是紫杉醇。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与吉西他滨和卡铂联合使用。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与卡铂和顺铂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD-L1剂。在某些实施方案中，该抗-PD-L1剂是MPDL3280A或avelumab。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD1剂。在某些实施方案中，该抗-PD1剂是纳武单抗或permbrolizumab。

非小细胞肺癌

一个实施方案提供了治疗有需要的患者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括向该患者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗NSCLC。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，GR抑制剂与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗NSCLC的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗NSCLC。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗NSCLC的更有效的初始疗法。

在一些实施方案中，所述GR抑制剂与至少第二治疗剂如化疗剂或免疫疗法联合使用。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡培他滨、吉西他滨、紫杉醇、nab-紫杉醇、六甲蜜胺、多西他赛、表柔比星、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、异环磷酰胺、伊立替康、艾立布林、依托泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星、喜树碱、培美曲塞、托泊替康、长春瑞滨、长春碱、柔红霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素、噻替派、长春新碱、依维莫司、veliparib、glembatumumab vedotin、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是吉西他滨。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是卡铂。在一些实施方案中，所述第二或附加化疗剂是顺铂。在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是紫杉醇。在一些实施方案中，GR抑制剂与吉西他滨和卡铂联合使用。在一些实施方案中，所述GR抑制剂与卡铂和顺铂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD-L1剂。在某些实施方案中，该抗-PD-L1剂是MPDL3280A或avelumab。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD1剂。在某些实施方案中，该抗-PD1剂是纳武单抗或permbrolizumab。

皮质醇增多症/库欣病

一个实施方案提供了治疗有需要的患者的皮质醇增多症或库欣病的方法，其包括向该患者施用本文提供的任何通式的化合物或其药学上可接受的盐。

库欣病的类型包括但不限于复发性库欣病、难治性库欣病、持续性库欣病、内源性库欣病、自发性皮质醇增多症、促肾上腺皮质激素依赖性、促肾上腺皮质激素非依赖性或其组合。

皮质醇增多症的原因可包括但不限于长期暴露于皮质醇、产生过量皮质醇的肿瘤、导致皮质醇过度产生的肿瘤，或其组合。

根据本公开内容，其他实施方案和用途对本领域技术人员将是显而易见的。下列实施例仅作为多个实施方案的示例提供，而不应以任何方式解释为限制本发明。

本发明提供了包括但不限于以下实施方案：

1.具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R^4a为C_2-8烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。

3.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为C_1-6烷基或氢。

4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为甲基。

5.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为H。

6.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为单环杂芳基或单环芳基。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

8.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基。

9.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a为C_2-8烷基。

10.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a为C_3-6烷基。

11.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a为C_2-4烷基。

12.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a为乙基、异丙基或叔丁基。

13.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^5a为–H、任选取代的烷基或卤代烷基。

14.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^5a为–H或烷基。

15.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^5a为C_1-6烷基。

16.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环。

17.根据实施方案16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌啶基或任选取代的哌嗪基。

18.根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为0、1或2。

19.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为0。

20.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为1。

21.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个R²独立地为–NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、烷基、氟烷基、碳环基、杂烷基、杂环基、–S(O)₂NR⁴R⁵或–S(O)₂R⁷。

22.根据实施方案1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基。

23.根据实施方案1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为C_4-8烷基、卤代烷基或任选取代的碳环基。

24.根据实施方案1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为CF₃、叔丁基或环丙基。

25.根据实施方案1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为C_4-8烷基。

26.根据实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为叔丁基。

27.根据实施方案1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为卤代烷基。

28.根据实施方案26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为CF₃。

29.根据实施方案1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为任选取代的碳环基。

30.根据实施方案29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R³为环丙基。

31.根据实施方案1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R⁸和R⁹各自独立地为–H、烷基或碳环基。

32.根据实施方案1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R⁸和R⁹为–H。

33.根据实施方案1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6烷氧基或–OH。

34.根据实施方案1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹⁰和R¹¹各自为–H。

35.根据实施方案1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成3、4、5或6元环。

36.根据实施方案1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R⁴和R⁵各自独立地为–H、C_1-6烷基或–S(O)₂R⁷。

37.根据实施方案1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中附接至同一N原子上的R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环。

38.根据实施方案1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R⁶为烷基、碳环基或氟烷基。

39.根据实施方案1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R⁷为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。

40.根据实施方案1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物具有式(IIIa)的结构：

41.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物选自：

42.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，该化合物选自：

43.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

44.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

45.一种降低癌症复发的发生率的方法，该方法包括向处于癌症缓解期的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

46.一种治疗受试者的化学抗性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

47.根据实施方案43-46中任一项所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳腺癌、高分级浆液性卵巢癌、去势抗性前列腺癌或双重抗性前列腺癌。

48.根据实施方案43-46中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

49.根据实施方案43-46中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。

50.根据实施方案49所述的方法，其中所述第二治疗剂为雄激素受体抑制剂。

51.根据实施方案50所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂为3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、ARN-509、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。

52.根据实施方案49所述的方法，其中所述第二治疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、吉西他滨、多柔比星、喜树碱、托泊替康或其任意组合。

53.根据实施方案49所述的方法，其中所述第二治疗剂为抗-PD-L1剂或抗-PD1剂。

54.一种治疗受试者的皮质醇增多疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

55.根据实施方案54所述的方法，其中所述皮质醇增多疾病或病症是难治性库欣综合征。

实施例

I.化学合成

除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商处收到时那样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率并未优化。反应时间是近似值，并且未优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。

实施例1.化合物17.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-17-羟基-17-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

步骤A.(8'S,9'S,10'R,13'S,14'S)-10',13'-二甲基-1',2',4',7',8',9',10',12',13',14',15',16'-十二氢-11'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-酮

将肾上腺甾酮(50.2g，1当量)溶解于含91g原甲酸三甲酯(5.2当量)和119g乙二醇(11.5当量)的390ml DCM中。添加甲苯磺酸(1.9g，0.06当量)。将反应加热至40℃保持18h。将深色溶液用4ml吡啶猝灭。将反应浓缩以去除溶剂。残余物在DCM中吸收并用水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到74.3g糊状固体。纯化该固体，得到42.2g(64.9％)标题化合物。m/z(ESI,+ve离子)389.3(M+H)⁺。

步骤B.(8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯

如下制备二异丙基氨基锂溶液。在烘干的500mL烧瓶中，将125mL THF和无水二异丙胺(5.77mL，4.1当量)的溶液在干冰-丙酮浴中冷却。缓慢添加正丁基锂(25.1mL，4当量，在己烷中1.6M)，并将反应搅拌25min。

向单独的烧瓶中充入起始二缩酮(步骤A)(3.9g，1当量)，与甲苯共沸，真空干燥，用Ar冲洗，并在Ar气球下保持。添加40mL THF以溶解该二缩酮。将该溶液缓慢添加至在-78℃下保持的新鲜制备的LDA溶液中。将反应搅拌30min，然后添加全氟丁烷磺酰氟(5.4mL，3当量)。将反应保持在冷浴中另外一小时。移除冷浴，并将混合物在室温下搅拌过夜。24h后，添加另外2.5mL全氟丁烷磺酰氟，并将反应再次搅拌过夜。向反应中添加饱和NH₄Cl水溶液，随后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，并经MgSO₄干燥。真空浓缩后，将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物(3.7g，55％)。m/z(ESI,+ve离子)671.2(M+H)⁺。

步骤C.(4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中充入(8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(步骤B)(1.4g，1当量)、(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯基)硼酸(5.2g，10当量)、氯化锂(177mg，2当量)和Pd(PPh₃)₄(193mg，0.08当量)。然后依次添加甲苯(36mL)、乙醇(18mL)和Na₂CO₃(2M，7.8mL，7.5当量)，并将反应混合物用氩气脱气。将反应回流42h后，将其冷却至室温，用NaHCO₃水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩至干。通过急骤硅胶柱色谱法纯化得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，92％)。

步骤D.(4-((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',11b'-二甲基-1',5a',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-十氢-2'H,4'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[1,2]菲并[8a,9-b]环氧乙烯-9',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤C)(520mg，0.9mmol)在DCM(10mL)中的0℃溶液中添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮(0.14mL，0.99mmol)，随后添加30％过氧化氢水溶液(0.37mL，4.5mmol)和磷酸氢二钠(383.3mg，2.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌过夜。在24h和48h时间点添加另外份数的试剂(380mg磷酸氢二钠，0.13mLCF₃COCF₃，0.35mL30％H₂O₂)。将反应用10％Na₂S₂O₃溶液猝灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤后，分离有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到470mg(88％)呈白色泡沫状固体的所需环氧化物。

步骤E.(4-((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-羟基-10',13'-二甲基-1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中充入(4-((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',11b'-二甲基-1',5a',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-十氢-2'H,4'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[1,2]菲并[8a,9-b]环氧乙烯-9',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤D)(2.98g，6.02mmol)，并与甲苯共沸。在氩气下添加THF(30mL)，并将溶液在冰浴中冷却，随后滴加氢化铝锂(在THF中的1M溶液，6.02mL)。5min后移除冰浴，并将反应在室温下搅拌1h。用数滴甲醇猝灭反应，随后添加饱和Rochelle盐溶液和EtOAc。将混合物搅拌15min，并分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(使用以下梯度：在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.63g，88％)。

步骤F：(4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-羟基-9a',10b'-二甲基十四氢-9c'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-环戊并[1,2]菲并[3,4-b]环氧乙烯-7',2”-[1,3]二氧戊环]-9c'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将3-氯苯过氧甲酸(75％，3.57g，15.5mmol)添加至(4-((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-羟基-10',13'-二甲基-1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤E)(1.93g，3.88mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20h，用饱和NaHCO₃处理，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(使用以下梯度：在己烷中的0-45％EtOAc)纯化，得到极性较高的异构体(530mg，27％)作为所需产物。也分离出极性较低的异构体(910mg，46％)。

步骤G：(5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-11'-(4-(甲基氨基)苯基)十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-5',12'(4'H)-二醇

烘干的3颈250mL烧瓶配备有指形冷冻器冷凝器和氩气球。3颈烧瓶和指形冷冻器均在丙酮中用干冰冷却。来自供应罐的液氨冷凝至烧瓶中，直到达到25mL的所需体积。添加金属锂(109mg，13.7mmol)，并且溶液变为深蓝色。短暂除去干冰浴2min以加快锂的溶解过程，然后将烧瓶返回冷却浴。约4min后，在约5min内逐滴添加(4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-羟基-9a',10b'-二甲基十四氢-9c'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-环戊并[1,2]菲并[3,4-b]环氧乙烯-7',2”-[1,3]二氧戊环]-9c'-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，1.72mmol)(步骤F)在THF(20ml)中的溶液。使反应继续50min并且其颜色保持深蓝色。在此时间点，添加0.5mL乙醇，搅拌1min，然后除去冷却浴，并缓慢加水以猝灭反应。添加EtOAc并使氨蒸发。反应混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到715mg所需产物(81％)。m/z(ESI,+ve离子)514.4(M+H)⁺。

步骤H.(5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-11'-(4-(二甲基氨基)苯基)-10',13'-二甲基十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-5',12'(4'H)-二醇

向烧瓶中充入(5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-11'-(4-(甲基氨基)苯基)十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-5',12'(4'H)-二醇(609mg，1.19mmol)(步骤G)，并添加DCM(12mL)，随后添加乙酸(0.68mL，11.9mmol)。然后添加甲醛(0.45mL，5.93mmol)，并将混合物搅拌6min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(276mg，1.30mmol)。将反应搅拌1h，用饱和NaHCO₃猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到575mg标题化合物(92％)。m/z(ESI,+ve离子)528.3(M+H)⁺。

步骤I.(8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-12-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮

向烧瓶中充入(5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-11'-(4-(二甲基氨基)苯基)-10',13'-二甲基十二氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-5',12'(4'H)-二醇(步骤H)(940mg，1.78mmol)，并添加丙酮(26mL)，随后添加4N氯化氢(1.78mL，7.13mmol)。将得到的澄清混合物在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO₃猝灭反应，并用EtOAc萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到411mg(55％)所需产物。m/z(ESI,+ve离子)422.3(M+H)⁺。

步骤J.O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-10,13-二甲基-3,17-二氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-12-基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯

向烧瓶中充入(8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-12-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮(步骤I)(411mg，0.97mmol)，并与甲苯共沸。添加DCM(24mL)，随后添加三乙胺(0.27mL，1.95mmol)和二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(2.8g，15.6mmol)。将反应在氩气下于室温搅拌4天后，将其用稀HCl猝灭，并将粗品用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤两次，干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(427mg，82％)。

步骤K.(8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮

向烧瓶中充入O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-10,13-二甲基-3,17-二氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-12-基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯(步骤J)(420mg，0.79mmol)，并用氩气冲洗。添加甲苯(19mL)，随后添加三丁基氢化锡(0.42mL，1.58mmol)。将反应回流3h后，将其冷却至室温，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(168mg，84％)。m/z(ESI,+ve离子)406.4(M+H)⁺。

步骤L.(8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-乙氧基-10,13-二甲基-1,2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-17H-环戊并[a]菲-17-酮

向烧瓶中充入(8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮(步骤K)(210mg，0.52mmol)，并与甲苯共沸。将一水合对甲苯磺酸(118.2mg，0.62mmol)添加至烧瓶中，并用氩气冲洗烧瓶。添加乙醇(8mL)，并将反应在冰浴中冷却。添加原甲酸三乙酯(0.26mL，1.55mmol)。将反应在冰浴中搅拌1h。添加三乙胺(0.72mL)以中和该酸。将反应浓缩，然后直接通过硅胶色谱法纯化，得到所需单酮(66mg，29％)。剩余的被过度保护的产物和另外的被单保护的产物如在步骤I中那样通过HCl水解再循环。m/z(ESI,+ve离子)434.4(M+H)⁺。

步骤M.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-17-羟基-17-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

向烧瓶中充入3-甲氧基丙-1-炔(0.1mL，1.2mmol)和THF(2mL)。将反应混合物在-78℃下冷却，并滴加正丁基锂(0.71mL，1.14mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌10min，然后添加至(8S,10R,11S,13S,14S)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-乙氧基-10,13-二甲基-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-十氢环戊并[a]菲-17-酮(步骤L)(29mg，0.07mmol)在THF(2mL)中的-78℃溶液中。将反应在-78℃下搅拌60min后，将其用饱和NH₄Cl猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解在THF(1.5mL)、1.2mL水(1.2mL)和4N HCl(0.75mL)中，并将溶液在室温下搅拌1h。将溶液用饱和NaHCO₃溶液猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到作为TFA盐的标题化合物(23mg，72％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.05–7.25(2H,m),6.48-6.75(2H,m),5.68(1H,d,J＝1.17Hz),4.09-4.22(2H,m),3.41–3.45(1H,m),3.40(3H,s),2.94(6H,s),2.45(1H,m),2.20–2.35(4H,m),2.10-2.15(1H,m),1.85–2.00(3H,m),(3H,br d,J＝4.53Hz),1.68-1.85(2H,m),1.36-1.53(4H,m),1.02(3H,s),0.90(3H,s)；m/z(ESI,+ve离子)＝476.4[M+H]⁺。

实施例2.化合物9.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

步骤A.(8S,13S,14S)-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-醇

在0℃下，向(8S,13S,14S)-13-甲基-1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17(2H)-酮(100g，318mmol)在THF(500mL)和MeOH(50mL)中的溶液中分批添加硼氢化钠(6.14g，159mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。TLC显示起始材料消失后，用2mL饱和NaHCO₃溶液猝灭反应，并浓缩以去除MeOH。将残余物溶解在EtOAc中，将有机相用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(99.5g，产率100％)。粗物质无需进一步纯化而用于下一反应。m/z(ESI,+ve离子)＝317.3[M+H]⁺。

步骤B.(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-甲基-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氢-4'H,6'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-[5,10]环氧环戊并[a]菲]-17'-醇

向(8S,13S,14S)-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-醇(43.0g，136mmol，步骤A)在DCM(320mL)中的0℃溶液中添加Na₂HPO₄(9.65g，68.0mmol)，随后添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮三水合物(11.2mL，81.5mmol)和H₂O₂(35％水溶液，34.2mL，408mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌3h。在0℃下缓慢添加10％硫代硫酸钠溶液(200mL)，并将混合物在室温下搅拌30min，并用DCM(300mL)萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到呈白色固体的作为环氧化物的4:1混合物的标题化合物(43.0g)。该粗物质无需进一步纯化而用于下一步。

步骤C.(8S,11R,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

向干燥烧瓶中充入镁屑(2.04g，83.9mmol)和晶体碘。将烧瓶用Ar冲洗，并用热风枪短暂加热，然后置于60℃油浴中。添加4-溴-N,N-二乙基苯胺(18.5g，81.2mmol，预先与甲苯共沸)在THF(80mL)中的一小份溶液(约5mL)。在碘颜色消失后，滴加剩余溶液20分钟，并将混合物在60℃下继续搅拌2小时。

将以上制备的格氏试剂冷却至室温，并添加至(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-甲基-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氢-4'H,6'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-[5,10]环氧环戊并[a]菲]-17'-醇(9.00g，27.1mmol，与甲苯共沸，步骤B)和碘化铜(I)(2.60g，13.5mmol)在THF(100mL)中的0℃溶液中。使得到的混合物升温至室温，并搅拌1h。猝灭反应(饱和NH₄Cl水溶液)，萃取(2xEtOAc)，并洗涤(盐水)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(220g SiO₂，20％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫的(5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-5,17(4H)-二醇(6.50g，13.5mmol，产率50％)。

将(5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-5,17(4H)-二醇(6.50g，13.5mmol)在70％乙酸水溶液(109mL)中的溶液在55℃下搅拌1h。将反应减压浓缩以去除大部分AcOH。然后将残余物稀释(EtOAc)、碱化(饱和NaHCO₃水溶液)、萃取(2xEtOAc)并洗涤(盐水)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(220g SiO₂，20％至60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(6.80g，16.2mmol，产率80％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.98(d,J＝8.33Hz,2H),6.54-6.66(m,2H),5.75(s,1H),4.28(d,J＝6.72Hz,1H),3.66(br t,J＝8.04Hz,1H),3.25-3.38(m,4H),2.68-2.83(m,1H),2.32-2.61(m,7H),1.98-2.16(m,2H),1.60-1.74(m,3H),1.30-1.49(m,3H),1.14(t,J＝7.09Hz,6H),0.48(s,3H)。

步骤D.(8S,9R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

在Ar下，将成片的锂(283g，40.8mmol)添加至-78℃的液氨(157mL)中。当颜色变成深蓝色时，在15min内添加(8S,11R,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(4.50g，10.7mmol，步骤C)在THF(100mL)中的溶液(保持内部温度低于-60℃)，随后在1min内添加叔丁醇(2.50mL，25.7mmol)在THF(50mL)中的溶液(添加后仍保持深紫色)。用固体氯化铵(12.0g，225mmol)猝灭反应。移除干冰浴和指形冷冻器冷凝器，并通过在室温下搅拌浆液1h而使大部分氨蒸发。将反应体系稀释(饱和NH₄Cl水溶液)，并萃取(2xEtOAc)。将合并的有机层洗涤(饱和NH₄Cl水溶液)，干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(220g SiO₂，20％至60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.60g，6.17mmol，产率58％)。m/z(ESI,+ve离子)＝422.3[M+H]⁺。

步骤E.(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

在Ar下，向(8S,9R,11S,13S,14S)-11-[4-(二乙基氨基)苯基]-17-羟基-13-甲基-2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-酮(2.60g，6.17mmol，步骤D)在甲苯(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(3.52g，18.5mmol)，并将所得溶液在80℃下加热1h。用TEA(3mL)猝灭反应，冷却，稀释(EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液)，并萃取(2xEtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。通过combi flash(120g，40％至60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物(1.50g，3.56mmol，产率58％)。m/z(ESI,+ve离子)＝422.3[M+H]⁺。

步骤F.(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇

向(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(1.50g，3.56mmol，步骤E)和一水合对甲苯磺酸(1.35g，7.11mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇(3.00mL，35.6mmol)。将溶液在Ar下于室温搅拌1h后，将反应猝灭(冰冷的2.5N NaOH水溶液)，并萃取(2xEtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(120g SiO₂，20％至40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(740mg，1.49mmol，产率42％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝8.62Hz,2H),6.58(d,J＝8.92Hz,2H),5.61(s,1H),3.56(br t,J＝7.97Hz,1H),3.25-3.41(m,7H),3.16-3.25(m,2H),2.42-2.57(m,1H),2.27(td,J＝3.27,13.63Hz,1H),1.93-2.15(m,6H),1.81-1.92(m,2H),1.50-1.73(m,2H),1.21-1.38(m,2H),1.08-1.18(m,7H),0.79-1.05(m,3H),0.54(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝498.4[M+H]⁺。

步骤G.(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-13-甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17(2H)-酮

向(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇(740mg，1.49mmol，步骤F)在甲苯(15mL)中的溶液中依次添加环己酮(0.44mL，4.28mmol)和丙-2-醇铝(410mg，2.00mmol)。将反应加热至105℃保持4h后，将其冷却至室温，并用饱和Rochelle盐水溶液猝灭。将混合物搅拌10min，并萃取(2xEtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(40g SiO₂，10％至50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(430mg，0.87mmol，产率58％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝7.63Hz,2H),6.57(d,J＝8.92Hz,2H),5.60-5.70(s,1H),3.24-3.41(m,8H),3.16-3.24(m,1H),2.37-2.58(m,2H),2.33(m,1H),1.93-2.20(m,6H),1.83(dt,J＝2.78,13.08Hz,1H),1.66-1.76(m,2H),1.50-1.66(m,2H),1.25-1.37(m,3H),1.02-1.21(m,7H),0.67(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝496.4[M+H]⁺。

步骤H.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇

在Ar下于0℃向异丙基氯化镁(在THF中的2M溶液，0.76mL，1.51mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加3,3-二甲基丁-1-炔(0.19mL，0.61mmol)。将溶液在室温下搅拌10min后，将混合物在50℃下搅拌1h(用冷凝器)。将格氏试剂冷却至0℃，并滴加(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-[4-(二乙基氨基)苯基]-13-甲基-螺[1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十二氢环戊并[a]菲-3,2'-1,3-二硫环戊]-17-酮(100mg，0.20mmol，步骤G)在THF(2mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌30min后，使其升温至室温，并搅拌过夜。将反应猝灭(饱和NH₄Cl水溶液)，并萃取(2xEtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(12g SiO₂，15％至35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(110mg，0.19mmol，产率94％)；m/z(ESI,+ve离子)＝578.5[M+H]⁺。

步骤I.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

在室温下，向(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二乙基氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇(110mg，0.19mmol，步骤H)在乙酸(4mL)中的溶液中添加一水合乙醛酸(876mg，9.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加4N HCl水溶液(0.86mL，3.43mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌20h。将反应猝灭(饱和NaHCO₃水溶液)，萃取(2xEtOAc)，并洗涤(盐水)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。用combi-flash(12g SiO₂，20％至40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物(33mg，0.066mmol，产率38％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(br d,J＝8.33Hz,2H),6.60(br d,J＝8.77Hz,2H),5.86(br s,1H),3.33(br d,J＝6.87Hz,5H),2.86(br s,1H),2.53(br d,J＝15.05Hz,1H),2.38(m,1H),2.01-2.30(m,5H),1.92(m,3H),1.71(br s,1H),1.46-1.64(m,5H),1.21-1.28(s,9H),1.17(m,7H),0.67(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝502.4[M+H]⁺。

通过与实施例2中描述的程序相似的程序制备实施例3-10，只是在步骤C中用合适的溴化物代替4-溴-N,N-二乙基苯胺，并在步骤H中用合适的炔烃代替3,3-二甲基丁-1-炔。

实施例3.化合物1.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-11-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.29(m,2H),6.50(d,J＝8.77Hz,2H),5.86(s,1H),3.22-3.41(m,4H),2.86(m,1H),2.53(m,1H),2.37(m,2H),2.21-2.29(m,1H),1.99-2.20(m,7H),1.89-1.96(m,2H),1.61-1.81(m,6H),1.23-1.43(m,11H),1.01-1.21(m,1H),0.68(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝500.5[M+H]⁺。

实施例4.化合物3.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.93(d,J＝1.90Hz,1H),6.83-6.91(m,1H),6.78(d,J＝8.33Hz,1H),5.87(s,1H),4.23-4.32(m,4H),3.33(br t,J＝5.85Hz,1H),2.86(br s,1H),2.53(br d,J＝14.18Hz,1H),2.36-2.42(m,1H),2.11-2.29(m,4H),2.02-2.09(m,2H),1.84-1.99(m,3H),1.69-1.81(m,1H),1.44-1.55(m,2H),1.23-1.41(m,11H),1.01-1.15(m,1H),0.67(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝489.4[M+H]⁺。

实施例5.化合物5.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.86-6.94(2H,m),6.74(1H,d,J＝8.0Hz),5.94-6.00(2H,m),5.87(1H,s),3.35(1H,br t,J＝6.0Hz),2.80-2.90(1H,m),2.50-2.57(1H,m),2.36-2.42(1H,m),2.24-2.35(2H,m),1.96-2.23(5H,m),1.87-1.95(3H,m),1.69-1.80(1H,m),1.44-1.55(2H,m),1.38(1H,td,J＝12.0,5.7Hz),1.26-1.33(1H,m),1.24(9H,s),1.11(1H,br dd,J＝12.1,3.7Hz),0.68(3H,s)；m/z(ESI,+ve离子)＝475.4[M+H]⁺。

实施例6.化合物4.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-17-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25(br d,J＝8.6Hz,2H),6.71(br d,J＝8.77Hz,2H),5.86(s,1H),4.08(td,J＝6.56,13.34Hz,1H),3.37(s,3H),3.33(br t,J＝5.41Hz,1H),2.85(br m,1H),2.73(s,3H),2.53(br d,J＝14.32Hz,1H),2.18-2.43(m,4H),1.89-2.16(m,6H),1.67-1.80(m,2H),1.37-1.55(m,8H),1.26(dt,J＝5.55,11.40Hz,1H),1.05-1.21(m,7H),0.69(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝518.5[M+H]⁺。

实施例7.化合物7.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-11-(4-吗啉代苯基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(br d,J＝8.33Hz,2H),6.84(br d,J＝7.45Hz,2H),5.87(s,1H),3.88(br s,4H),3.26-3.48(m,1H),3.17(br s,4H),2.82(br s,1H),2.54(br d,J＝14.03Hz,1H),2.33-2.46(m,1H),2.03-2.31(m,5H),1.82-1.99(m,3H),1.67-1.80(m,1H),1.45-1.65(m,3H),1.21-1.42(m,11H),1.07-1.18(m,1H),0.64(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝516.3[M+H]⁺。

实施例8.化合物6.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基戊-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27(2H,s),6.67(2H,br d,J＝6.4Hz),5.86(1H,s),3.34(1H,br s),2.95(3H,br),2.95(3H,br),2.83(1H,br d,J＝10.8Hz),2.49-2.57(1H,m),2.37(1H,td,J＝14.1,4.3Hz),2.27(2H,dt,J＝16.3,3.9Hz),2.19(1H,ddd,J＝13.8,9.6,5.7Hz),2.02-2.14(3H,m),1.87-1.99(3H,m),1.69-1.78(1H,m),1.63(1H,s),1.48-1.54(2H,m),1.44(2H,q,J＝7.6Hz),1.33-1.41(1H,m),1.22-1.31(1H,m),1.19(3H,s),1.19(3H,s),1.10(1H,br d,J＝12.0Hz),0.99(3H,t,J＝7.6Hz),0.66(3H,s)；m/z(ESI,+ve离子)＝488.5[M+H]⁺。

实施例9.化合物11.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.30(m,2H),7.01-7.05(m,2H),5.85(s,1H),3.37(s,1H),2.81-2.93(m,1H),2.74(s,3H),2.50(m,1H),2.31-2.41(m,1H),1.98-2.31(m,5H),1.86-1.96(m,3H),1.64-1.74(m,1H),1.43-1.53(m,2H),1.16-1.38(m,12H),1.04-1.14(m,10H),0.56(s,3H)；MS(ESI)＝516.5[M+H]+。

实施例10.化合物2.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.23(2H,br d,J＝8.3Hz),6.71(2H,br d,J＝8.3Hz),5.86(1H,s),4.04-4.11(1H,m),3.33(1H,br s),2.86(1H,br s),2.72(3H,s),2.53(1H,br d,J＝14.3Hz),2.33-2.43(1H,m),2.07-2.31(5H,m),2.03(1H,br s),1.88-1.97(3H,m),1.68-1.78(1H,m),1.63(1H,s),1.46-1.55(2H,m),1.34-1.42(1H,m),1.26-1.30(1H,m),1.24(9H,s),1.17(3H,d,J＝5.6Hz),1.15(3H,d,J＝5.6Hz),1.06-1.12(1H,m),0.67(3H,s)；m/z(ESI,+ve离子)＝502.4[M+H]⁺。

实施例11.化合物10.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

步骤A.(8S,11R,13S,14S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例2步骤C中所描述的程序相似的程序——用(4-(二(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁代替(4-(二乙基氨基)苯基)溴化镁，由(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-甲基-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氢-4'H,6'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-[5,10]环氧环戊并[a]菲]-17'-醇(实施例2,步骤B)制备标题化合物。

步骤B.(4-((8S,11R,13S,14S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

向充有(8S,11R,13S,14S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(4.00g，11.0mmol，与甲苯共沸，步骤A)的烧瓶中添加二碳酸二叔丁酯(12.0g，55.0mmol)和MeCN(72mL)。将反应搅拌过夜。然后将固体过滤，并冲洗(v/v＝5/1，庚烷/EtOAc)。通过combi-flash(80g SiO₂，25％至50％EtOAc/己烷)纯化滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(4.90g，10.6mmol，产率96％)。

步骤C.(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-氨基苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇

通过与实施例2步骤D、E和F中所描述的程序相似的程序，由(4-((8S,11R,13S,14S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)制备标题化合物。

步骤D.(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(异丙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇

在室温下，向丙酮(86.4uL，1.18mmol)和(8'R,11'S,13'S,14'S)-11'-(4-氨基苯基)-13'-甲基-螺[1,3-二硫环戊-2,3'-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲]-17'-醇(19.2mL，0.12mmol，步骤C)在DCE(1.1mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(62.4mg，0.29mmol)。将反应在室温下搅拌后，将其碱化(饱和NaHCO₃水溶液)，萃取(2xDCM)，并洗涤(水)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。通过combi-flash(12gSiO₂，30％至50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(51.0mg，0.105mmol，产率90％)。m/z(ESI,+ve离子)＝486.4[M+H]⁺。

步骤E.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例2步骤G、H和I中所描述的程序相似的程序，由(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(异丙基氨基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇(步骤D)制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.19(d,J＝7.89Hz,2H),6.52(d,J＝7.75Hz,2H),5.85(s,1H),3.57-3.64(m,1H),3.28-3.32(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.01-2.29(m,6H),1.86-1.97(m,3H),1.69-1.74(m,1H),1.63(s,1H),1.37-1.55(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.20-1.28(m,15H),0.66(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝488.4[M+H]⁺。

实施例12.化合物13.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

步骤A.(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中充入(8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-氨基苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17-醇(358mg，0.81mmol，与甲苯共沸，实施例11，步骤C)，添加二碳酸二叔丁酯(885mg，4.05mmol)和MeCN(6mL)。将反应搅拌过夜后，将固体过滤，并用5:1的庚烷:EtOAc冲洗。通过combi-flash(40g SiO₂，25％至50％EtOAc/己烷)纯化滤液，得到标题化合物(420mg，0.780mmol，产率95％)。

步骤B.(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

通过与实施例2步骤G、H和I中所描述的程序相似的程序，由(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)制备标题化合物。

步骤C.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

向烧瓶中充入在丙酮(1mL)中的(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.07mmol，步骤B)，随后添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(0.09mL，0.36mmol)。将得到的澄清混合物在室温下搅拌5h后，将其用饱和NaHCO₃溶液猝灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过combi-flash(4g SiO₂，0至70％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈灰白色固体的标题化合物(8.0mg，0.018mmol，25％)。¹H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 7.12(d,J＝8.33Hz,2H),6.49-6.55(d,2H),5.71(s,1H),3.22(br t,J＝5.92Hz,1H),2.71-2.77(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.23-2.33(m,1H),1.91-2.19(m,6H),1.70-1.85(m,3H),1.54-1.69(m,2H),1.34-1.48(m,3H),1.22-1.34(m,1H),1.14(s,9H),0.54(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝446.3[M+H]⁺。

实施例13.化合物14和15.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-11-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(14)和(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-11-(3-氟-4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(15)

向干燥烧瓶中充入(8R,9S,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-17-羟基-11-[4-[异丙基(甲基)氨基]苯基]-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十二氢环戊并[a]菲-3-酮(300mg，0.60mmol，实施例10)和DCM(8mL)。将烧瓶冷却至0℃，并添加1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐(294mg，1.02mmol)。将反应在0℃下搅拌60min后，将其升温至室温，再搅拌30min。将反应混合物用NaHCO₃溶液(6ml)猝灭，并用EtOAc(200ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过combi-flash(用1:9EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到14和15的混合物。将该混合物通过制备型反相HPLC(用10％至90％MeCN水溶液进行梯度洗脱，这两种溶剂均含有0.1％甲酸，该方法进行30min)纯化，得到(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-11-(3-氟-4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(15)作为第一洗脱异构体和(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-11-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(14)作为第二洗脱异构体。

化合物14：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.99-7.22(m,2H),6.62(t,J＝8.62Hz,1H),5.87(s,1H),3.47-3.75(m,1H),3.22-3.46(m,1H),2.76-2.86(br dd,J＝3.00,1.68Hz,1H),2.530-2.58(br d,J＝14.32Hz,1H),2.34-2.43(m,1H),2.21-2.35(m,2H),2.14-2.211(m,1H),2.05-2,14(m,1H),2.02-2.05(m,1H),1.83-2.00(m,2H),1.68-1.78(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.45-1.55(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.24-1.27(d,J＝4Hz,3H),1.20-1.24(m,12H),1.05-1.15(m,2H),0.57-0.68(m,3H)；m/z(ESI,+ve离子)506.5(M+H)⁺。

化合物15：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.98-7.17(m,2H),6.84(t,J＝8.84Hz,1H),5.87(s,1H),3.66-3.81(m,1H),3.35(br t,J＝5.12Hz,1H,),2.84(br dd,J＝3.29,1.53Hz,1H),2.69(s,3H),2.50-2.59(m,1H),2.38-2.43(m,1H),2.22-2.36(m,2H),(dt,J＝1.97,1.06Hz,1H),2.10-2.22(m,2H),2.01-2.12(m,2H),1.84-2.00(m,2H),1.69-1.81(m,1H),1.66(s,1H),1.43-1.56(m,2H),1.34-1.44(m,1H),1.25-1.33(m,3H),1.24(9s,H),1.07-1.18(m,6H),0.63(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)520.4(M+H)⁺。

实施例14.化合物8.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮或(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

步骤A.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17(2H)-酮或(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S)-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17(2H)-酮

向(8S,13S,14S)-13-甲基-1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17(2H)-酮(8.00g，25.4mmol，在步骤G中实施例10的中间体)和3mlDMPU在THF(50mL)中的-45℃溶液中添加[双(三甲基甲硅烷基)氨基]锂(50.9mL，50.9mmol)。搅拌30min后，添加碘甲烷(7.92mL，127mmol)。将反应在-20℃下搅拌1h，并用饱和NH₄Cl猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过combi-flash(10-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(6.70g，20.4mmol，产率80％)。

步骤B.(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮或(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例2的步骤H和I中所描述的程序相似的程序，由(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17(2H)-酮或(8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S)-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-13,16-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二硫环戊]-17(2H)-酮(步骤A)制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24(d,J＝8.77Hz,2H),6.71(d,J＝8.92Hz,2H),5.85(s,1H),4.02-4.13(m,1H),3.27-3.37(m,1H),2.77-2.92(m,1H),2.67-2.73(m,3H),2.47-2.58(m,1H),2.36(m,1H),1.85-2.31(m,8H),1.57-1.75(m,1H),1.44-1.57(m,2H),1.19-1.30(m,11H),1.16(dd,J＝5.12,6.58Hz,6H),1.11(m,4H),0.73(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝516.5[M+H]⁺。

实施例15.化合物21.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(环丙基乙炔基)-17-羟基-11-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例1步骤C-M中所描述的程序相似的程序——在步骤H中用丙酮代替甲醛，并在步骤M中用乙炔基环丙烷代替3-甲氧基丙-1-炔，由(8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(实施例1，步骤B)制备实施例15。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.20-7.40(m,2H),6.64(d,J＝8.77Hz,2H),5.68(d,J＝1.32Hz,1H),4.05(m,1H),3.50(s,1H),3.40(m,1H),2.71(s,3H),2.50(m,1H),2.20-2.40(m,5H),2.10-2.20(m,2H),1.95(m,3H),1.73(m,2H),1.43(m,3H),1.30(m,2H),1.16(dd,J＝6.58,1.17Hz,6H),1.02(s,3H),0.87(s,3H),0.74-0.84(m,2H),0.60-0.73(m,2H)；m/z(ESI,+ve离子)＝486.4[M+H]⁺。

实施例16.化合物26.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-10,13-二甲基-17-(丙-1-炔-1-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例1步骤C-G中所描述的程序相似的程序——在步骤C中用(4-((叔丁氧羰基)氨基苯基)硼酸代替(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯基)硼酸，随后通过与实施例1步骤I-M中所描述的程序相似的程序——在步骤M中用丙-1-炔代替3-甲氧基丙-1-炔，由(8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-二甲基-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-十氢-2'H-二螺[[1,3]二氧戊环-2,3'-环戊并[a]菲-17',2”-[1,3]二氧戊环]-11'-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(实施例1，步骤B)制备实施例16。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.26-7.05(br s,2H),6.54-6.62(m,2H),5.69(d,J＝1.32Hz,1H),3.59(br s,2H),3.41(t,J＝5.55Hz,1H),2.46-2.59(m,1H),2.11-2.33(m,7H),1.86-1.99(m,3H),1.89(s,3H),1.64-1.81(m,3H),1.36-1.56(m,3H),1.10-1.23(m,1H),1.03(s,3H),0.87(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝418.3[M+H]⁺。

实施例17.化合物30.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17-羟基-11-(4-(异丙基氨基)苯基)-10,13-二甲基-17-(丙-1-炔-1-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例1步骤H中所描述的程序相似的程序——用丙酮代替甲醛，由8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-10,13-二甲基-17-(丙-1-炔-1-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(实施例16)制备实施例17。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.25-7.05(br s,2H),6.46(d,J＝8.77Hz,2H),5.68(d,J＝1.17Hz,1H),3.61(quin,J＝6.29Hz,1H),3.33-3.43(m,2H),2.47-2.56(m,1H),2.10-2.34(m,7H),1.86-1.99(m,3H),1.89(s,3H),1.70-1.84(m,3H),1.36-1.51(m,3H),1.22(d,J＝4.0Hz,1H),1.21(d,J＝4.0Hz,1H),1.09-1.18(m,1H),1.03(s,3H)0.88(s,3H)；m/z(ESI,+ve离子)＝460.4[M+H]⁺。

实施例18.化合物31.(8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-17-羟基-10,13-二甲基-17-(丙-1-炔-1-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮

通过与实施例1步骤H中所描述的程序相似的程序——用2,5-二甲氧基四氢呋喃代替甲醛，由8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-10,13-二甲基-17-(丙-1-炔-1-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(实施例16)制备实施例18。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.40-7.65(br s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.10(t,J＝2.19Hz,2H),6.35(t,J＝2.19Hz,2H),5.71(d,J＝1.02Hz,1H),3.55(br t,J＝5.85Hz,1H),2.54(td,J＝14.47,4.53Hz,1H),2.15-2.39(m,7H),1.94-2.01(m,3H),1.91(s,3H),1.70-1.85(m,3H),1.41-1.58(m,3H),1.12-1.23(m,1H),1.07(s,3H),0.86(s,1H)；m/z(ESI,+ve离子)＝468.4[M+H]⁺。

II.生物学评价

实施例A：体内GR萤光素酶试验

细胞系：CHO/GR/MMTV萤光素酶

培养基：DMEM(含酚红)+10％FBS

测定培养基：DMEM(无酚红)+10％CSS

将1x10cm板中的细胞在测定培养基(CSS)中分成2x15cm板。4天后，收集测定培养基中的细胞，并计数。

拮抗剂试验：将1.5x10⁴个细胞/孔接种在384孔白壁TC板中含有12.5nM地塞米松(终浓度＝10nM)的20ul测定培养基中。

将板用薄膜覆盖以避免蒸发，并置于TC培养箱中。在96孔无菌板中，在测定培养基中制备培养基/药物稀释液。

用8通道移液器(20-200ul)将100ul测定培养基按等份分配至96孔板中。用8通道移液器(0.5-10ul)向板中添加0.5ul的1000X浓度的化合物。将板振荡15秒以混合。从含有测定细胞的384孔板上移除薄膜。将5ul培养基/药物稀释液添加至合适的孔中。将板用薄膜覆盖以避免蒸发，并置于TC培养箱中过夜。在培养箱中16-18h后，取出板，并在室温下静置10分钟以平衡。将试剂分配器设置为使用标准盒将25ul等份的OneGlo荧光素酶试剂(在室温下)分配到384孔板的每个孔中。将OneGlo添加至板后，将板短暂振荡，然后在室温下在黑暗中孵育约3分钟。使用Tecan或Promega光度计读板。

对本文公开的化合物抑制GR活性的能力进行了定量，并确定了其各自的IC₅₀值。表3提供了本文公开的各种取代的甾族化合物的细胞IC₅₀值。

表3

注：细胞试验IC₅₀数据在以下范围内给出：

A：≤100nM

B：>100nM

实施例B：体外AR激动作用试验

AR激动作用试验在LNAR报道细胞系中进行，该细胞系过表达AR和4XARE-Luc基因。该细胞系对激素剥夺培养基(CSS)中甚至很小的部分AR激动活性敏感。在384孔板中采用6000个LNAR细胞/孔，在RPMI(无酚红)+10％CSS中进行该试验，并将化合物与细胞在37℃培养箱中孵育18-24小时。添加OneGlo试剂(25uL/孔)，并在3分钟内用光度计读板。

米非司酮在低至10nM的浓度下显示出强烈的部分AR激动作用，并且已知在体内和体外均显著促进CRPC生长。为了计量AR部分激动活性，在该试验中包括米非司酮作为标准品。通过确定各化合物的最大响应与米非司酮的最大响应之比(任意设定为1)来对AR激动作用试验结果进行定量。表4的值被报告为相对于米非司酮的相对最大响应。本文所述的这类化合物显示出AR激动作用的这种一般趋势。

表4

编号	相对于米非司酮的相对最大响应
		1	A
2	A
		4	A
6	A
		7	A
8	A
		10	A
11	A
		14	A
17	A
		18	A
19	A
		20	A
21	A
		22	A
25	A
		32	A

注：AR激动作用响应测定数据——相对于米非司酮的相对最大响应在以下范围内给出：

A：≤0.4

B：>0.4

Claims (10)

1.具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为杂芳基、芳基、环烷基或杂环基；

R¹为–NR^4aR^5a；

每个R²独立地为–NR⁴R⁵、任选取代的烷基NR⁴R⁵、卤代、–OR⁶、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁴R⁵、–OC(O)OR⁶、–OC(O)NR⁴R⁵、–S(O)₂NR⁴R⁵、–S(O)₂R⁷、–S(O)R⁷、–SR⁷、–NR⁴S(O)₂NR⁴R⁵、–CN、–CO₂H或–NO₂；

或者在相邻原子上的R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；

R³为任选取代的C_2-8烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R⁶)₃、–OR⁶或–S(O)₂R⁷；

R^4a为C_2-8烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

R^5a为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R^4a和R^5a与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环；

R⁴和R⁵各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)₂R⁷、–C(O)N(R¹³)₂、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁴和R⁵与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；

每个R⁶独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁷为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R⁸和R⁹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–S(O)₂R⁷、–C(O)₂H、–C(O)R⁶或–C(O)OR⁶；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR⁶–、–S–和–S(O)₂–的杂原子的取代或未取代的环；

R¹²为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或任选取代的杂烷基；

每个R¹³独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

n为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为氢、烷基、卤代烷基、羟基、卤代、碳环基或杂烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为C_1-6烷基或氢。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为甲基。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R¹²为H。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为单环杂芳基或单环芳基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R^4a为C_2-8烷基。

10.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，该化合物选自：