BR112019006987B1 - compostos inibidores de receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere, em geral, a composições e métodos para tratar câncer e hipercortisolismo. São fornecidos no presente documento compostos de derivado esteroidal substituído e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. Os compostos e composições individuais são úteis para a inibição de receptores de glicocorticoide. Adicionalmente, os compostos e composições individuais são úteis para o tratamento de câncer.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido sob o número de série US 62/405.801 depositado em 7 de outubro de 2016, e do Pedido sob o número de série US 62/526.331 depositado em 28 de junho de 2017, cada um dos quais é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[0002] Existe uma necessidade na técnica de um tratamento eficaz de câncer, doença neoplásica e hipercortisolismo.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] São fornecidos no presente documento compostos de derivado esteroidal substituído e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. Os compostos e composições individuais são úteis como inibidores de receptores de glicocorticoide (GR). Adicionalmente, os compostos e composições individuais são úteis para o tratamento de câncer, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer pulmonar e câncer ovariano, e hipercortisolismo.

[0004] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos que têm a estrutura da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é C2-8 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7; R4a é C2-8 alquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0005] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é C1-6 alquila ou hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é H. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anel A é heteroarila monocíclica ou arila monocíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anel A é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anel A é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é C2-8 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é C3-6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é C2-4 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é etila, i-propila ou t-butila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5a é -H, alquila ou haloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5a é C1-6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar uma pirrolidinila opcionalmente substituída, uma morfolinila opcionalmente substituída, uma tiomorfolinila opcionalmente substituída, uma piperidinila opcionalmente substituída ou uma piperazinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 1.

[0006] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila, -S(O)2NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é C2-8 alquila opcionalmente substituída, haloalquila ou carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é C4-8 alquila, haloalquila ou carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é CF3, t-butila ou ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é C4-8 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é t-butila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é haloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila ou carbociclila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R8 e R9 são -H. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi ou -OH. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 e R11 são, cada um, -H. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, - NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R6 é alquila, carbociclila ou fluoroalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, R7 é alquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.

[0007] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto tem a estrutura da Fórmula (IIIa):

[0008] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (III) ou (IIIa) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0009] Também são fornecidos no presente documento são métodos de tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura da Fórmula (III) ou (IIIa) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são fornecidos no presente documento métodos de redução de incidências de recorrência de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo em remissão de câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura da Fórmula (III) ou (IIIa) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos de tratamento de um câncer quimiorresistente em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura da Fórmula (III) ou (IIIa) ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0010] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama triplo-negativo, câncer ovariano seroso de alto grau, câncer de próstata resistente à castração ou câncer de próstata duplamente resistente. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pulmonar de célula não pequena. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente administrar um segundo agente terapêutico ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um inibidor de sinalização de receptor de andrógeno. Em modalidades específicas, o inibidor de sinalização de receptor de andrógeno é 3,3’-di- indolilmetano (DIM), acetato de abiraterona, ARN-509, bexlosterida, bicalutamida, dutasterida, epristerida, enzalutamida, finasterida, flutamida, izonsterida, cetoconazol, N-butilbenzeno-sulfonamida, nilutamida, megestrol, antiandrógenos esteroidais, turosterida ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente quimioterápico. Em outras modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é cisplatina, carboplatina, paclitaxel, gemcitabina, doxorubicina, camptotecina, topotecano ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente de imunoterapia (por exemplo, um agente anti-PD-L1 ou um agente anti-PD1). Em certas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD-L1. Em certas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD1.

[0011] Outras modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos de tratamento de uma doença ou transtorno de hipercortisolismo em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura da Fórmula (III) ou (IIIa) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a doença ou transtorno de hipercortisolismo é síndrome de Cushing. Em certas modalidades, a doença ou transtorno de hipercortisolismo é síndrome de Cushing refratária.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0012] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência para os propósitos específicos identificados no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0013] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um, uma”, “e”, e “o, a” incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a “a célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e os seus equivalentes conhecidos pelos elementos versados na técnica, e outros. Quando faixas são usadas no presente documento para as propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas se destinam a ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e assim o número ou faixa numérica, em alguns casos variará entre 1 % e 15 % do número ou faixa numérica indicada. O termo “compreendendo” (e termos relacionados tais como “compreendem” ou “compreende” ou “tendo” ou “incluindo”) não se destina a excluir o que está em outras determinadas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou similares, descrita no presente documento, “consistem nas” ou “consistem essencialmente nas” características descritas.

Definições

[0014] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.

[0015] “Amino” se refere ao radical -NH2.

[0016] “Ciano” se refere ao radical -CN.

[0017] “Nit ro” se refere ao radical -NO2.

[0018] “Oxa” se refere ao radical -O-.

[0019] “Oxo” se refere ao radical =O.

[0020] “T ioxo” se refere ao radical =S.

[0021] “Imino” se refere ao radical =N-H.

[0022] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.

[0023] “Hidra zino” se refere ao radical =N-NH2.

[0024] “Alquil a” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquila). Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propila (n- propila), 1-metiletila (iso-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (iso-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). A alquila é fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0025] “Alcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquila, em que alquila é uma cadeia de alquila como definido acima.

[0026] “Alquenil a” se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e tendo de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0027] “Alquinil a” se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e tendo de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquinila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0028] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste apenas em carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares. A cadeia de alquileno está unida ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação simples. Os pontos de união da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo de radicais são através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em certas modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0029] “Alquinileno” ou “cadeia de alquinileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo de radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e que tem de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquinileno é fixada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação simples. Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a três átomos de carbono (por exemplo, C2-C3 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois átomos de carbono (por exemplo, C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquinileno). A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0030] “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de cinco a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema cíclico, deslocado por (4n+2) %-elétrons de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não são limitados a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o termo “arila” ou o prefixo “ar-“ (como em “aralquila”) pretende incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído salvo se indicado de outro modo.

[0031] “Aralquila” se refere a um radical de fórmula -Rc-arila, onde Rc é uma cadeia de alquileno, como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e similares. A parte cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.

[0032] “Aralquenila” se refere a um radical de fórmula - Rd-arila, em que Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo alquenileno.

[0033] “Aralquinila” se refere a um radical de fórmula -Re-arila, em que Re é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquenileno.

[0034] “Aralcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-arila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e similares. A parte cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.

[0035] “Carbociclila” se refere a um radical de hidrocarboneto estável não aromático monocíclico ou policíclico que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma carbociclila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma carbociclila compreende cinco a sete átomos de carbono. A carbociclila é fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. A carbociclila é saturada (isto é, que contém ligações C-C simples apenas) ou insaturada (isto é, que contém uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclila completamente saturado é também chamado de “cicloalquila”. Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Uma carbociclila insaturada é também chamada de “cicloalquenila”. Os exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila. Os radicais de carbociclila policíclica incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2,2,1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanila e similares. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclila” pretende incluir radicais carbociclila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído salvo se indicado de outro modo.

[0036] “Carbociclilalquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. A cadeia de alquileno e o radical de carbociclila são opcionalmente substituídos como definido acima.

[0037] “Carbociclilalquinila” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclila em que Rc é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A cadeia de alquinileno e o radical carbociclila são opcionalmente substituídos como definido acima.

[0038] “Carbociclilalcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O- Rc-carbociclila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. A cadeia de alquileno e o radical de carbociclila são opcionalmente substituídos como definido acima.

[0039] Como usado no presente documento, “bioisósteros de ácido carboxílico” se refere a um grupo ou fração funcional que exibe propriedades físicas, biológicas e/ou químicas similares como uma fração de ácido carboxílico. Os exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem, mas não são limitados a,

[0040] “Deuteroalquila” se refere a um grupo alquila em átomos de hidrogênio de uma alquila são substituídos por deutério.

[0041] “Halo” ou “halogênio” se refere a substituintes bromo, cloro, flúor ou iodo.

[0042] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, triclorometila, diclorometila, clorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1-clorometil-2-cloroetila, tribromometila, dibromometila, bromometila, 2,2,2-tribromoetila, 1-bromometil-2-bromoetila e similares. Em algumas modalidades, a parte de alquila do radical haloalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquila.

[0043] “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila e similares. Em algumas modalidades, a parte de alquila do radical de fluoroalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquila.

[0044] “Het eroalquila” se refere a um grupo alquila no qual um ou mais átomos esqueletais da alquila são selecionados a partir de um átomo além de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo -NH-, - N(alquil)-), enxofre ou combinações dos mesmo. Uma heteroalquila é fixada ao restante da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1-C6heteroalquila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila).

[0045] “Heterociclila” se refere a um anel não aromático estável de 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que inclui opcionalmente sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte. Os heteroátomos no radical heterociclila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclila é parcialmente ou completamente saturado. A heterociclila é fixada ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra- hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o termo “heterociclila” pretende incluir radicais heterociclila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído salvo se indicado de outro modo.

[0046] “N-heterociclila” ou “heterociclila fixada a N” se refere a um radical heterociclila como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de fixação do radical heterociclila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclila. Um radical N-heterociclila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclila. Os exemplos de tais radicais N-heterociclila incluem, mas não são limitados a, 1-morfolinila, 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila e imidazolidinila.

[0047] “C-heterociclila” ou “heterociclila fixada a C” se refere a um radical heterociclila como definido acima que contém pelo menos um heteroátomo e em que o ponto de fixação do radical heterociclila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heterociclila. Um radical C-heterociclila é opcionalmente substituído como descrito acima por radicais heterociclila. Os exemplos de tais radicais C-heterociclila incluem, mas não são limitados a, 2-morfolinila, 2- ou 3- ou 4-piperidinila, 2- piperazinila, 2- ou 3-pirrolidinila e similares.

[0048] “Het erociclilalquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-heterociclila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heterociclila for uma heterocíclica que contém nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte de heterociclila do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclila.

[0049] “Heterociclilalcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O- Rc-heterociclila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heterociclila for uma heterocíclica que contém nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte de heterociclila do radical heterociclilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclila.

[0050] “Heteroarila” se refere a um radical derivado de radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema cíclico deslocado por (4n+2) %-elétrons de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila é fixada ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-di- hidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-di-hidro-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa- hidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo- hepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]piridinila e tiofenila (isto é, tienila). A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o termo “heteroarila” pretende incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, haloalquenila, haloalquinila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila) ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído salvo se indicado de outro modo.

[0051] “N-heteroarila” se refere a um radical heteroarila como definido acima, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.

[0052] “C-heteroarila” se refere a um radical heteroarila como definido acima e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C- heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.

[0053] “Heteroarilalquila” se refere a um radical de fórmula -Rc-heteroarila, em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.

[0054] “Heteroarilalcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O- Rc-heteroarila, onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.

[0055] Os compostos revelados no presente documento, em algumas modalidades, contêm um ou mais centros assimétricos e, assim, dão origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica definida, como (R)- ou (S)-. Salvo se estabelecido de outro modo, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e salvo se estabelecido de outro modo, pretende-se que esta revelação inclua ambas as formas geométricas E e Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo similar, todos os isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas. O termo “isômero geométrico” se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo “isômero posicional” se refere a isômeros estruturais em torno de um anel central, como isômeros orto, meta, e para em torno de um anel de benzeno.

[0056] Os compostos descritos no presente documento podem exibir sua abundância isotópica natural ou um ou mais dos átomos pode ser artificialmente enriquecido em um isótopo particular que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativas ou não, são abrangidas pelo escopo da presente invenção. Por exemplo, o hidrogênio tem três isótopos de ocorrência natural, denotados como 1H (prótio), 2H (deutério), e 3H (trítio). O prótio é o isótopo de hidrogênio mais abundante na natureza. O enriquecimento para deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas, como meia-vida e/ou exposição in vivo aumentada ou pode fornecer um composto útil para investigar vias in vivo de eliminação e metabolismo de fármaco. Os compostos isotopicamente enriquecidos podem ser preparados por técnicas convencionais bem conhecidos pelos elementos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e nos Exemplos no presente documento usando reagentes e/ou intermediários apropriados isotopicamente enriquecidos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento contêm um ou mais variantes isotópicos (por exemplo, deutério, trítio, 13C e/ou 14C).

[0057] Um “tautômero” se refere a uma molécula em que um deslocamento de prótons a partir de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Os compostos apresentados no presente documento, em certas modalidades, existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros irá existir. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo o estado físico, a temperatura, o solvente e o pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:

[0058] “S al farmaceuticamente aceitável” inclui ambos os sais de adição de ácido e de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de derivado esteroidal substituídos descritos no presente documento é destinado a abranger quaisquer e todas as formas de sal farmaceuticamente adequadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais dos compostos no presente documento descritos são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.

[0059] “S al de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso, e similares. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos, tais como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil substituídos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos e ácidos sulfônicos aromáticos, etc., e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Os sais ilustrativos incluem, assim, os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos, e similares. Também estão contemplados os sais de aminoácidos, tais como arginatos, gluconatos e galacturonatos (ver, por exemplo, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Os sais de adição de ácido de compostos básicos são, em algumas modalidades, preparados pelo contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com os quais um elemento versado está familiarizado.

[0060] “S al de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são, em algumas modalidades, formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Vide Berge et al., supra.

[0061] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” ou “amenizar” ou “melhorar” são usados de forma intercambiável. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a benefícios terapêuticos e/ou a um benefício profilático. Por “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhoria do transtorno subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao transtorno subjacente de modo que uma melhoria é observada no paciente, ainda que o paciente esteja ainda afligido com o transtorno subjacente. Para benefício profilático, as composições são, em algumas modalidades, administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico da doença tem sido feito.

[0062] “Pró-fármaco” se destina a indicar um composto que é, em algumas modalidades, convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo descrito no presente documento. Assim, o termo "pró- fármaco" se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco é tipicamente inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de pró-fármaco, muitas vezes, oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo de mamífero (consulte, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).

[0063] As abreviações usadas no presente documento têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas. As seguintes abreviações têm o significado indicado por: Na2HPO4 = fosfato dissódico, AcOH = ácido acético, aq. = aquoso, NH4Cl = cloreto de amônio, DCM = diclorometano, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2(1H)-pirimidinona, ESI = ionização por eletrospray, EtOAc = acetato de etila, g = grama, h = hora, LCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquida, LDA = di- isopropilamida de lítio, MgSO4 = sulfato de magnésio, m/s = razão de massa para carga, mg = miligrama, MeOH = metanol, min = minuto, RMN = ressonância magnética nuclear, TA ou ta = temperatura ambiente, sat. = saturado, NaHCO3 = bicarbonato de sódio, NaBH4 = boro-hidreto de sódio, Na2CO3 = carbonato de sódio, NaCl = cloreto de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, Na2S2O3 = tiossulfato de sódio, TFA = ácido trifluoroacético, e THF = tetra-hidrofurano.

Compostos de Derivado Esteroidal Substituído

[0064] Os compostos de derivado esteroidal substituído são descritos no presente documento sendo inibidores de GR. Esses compostos, e as composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de câncer, doença neoplásica e doenças e transtornos de hipercortisolismo.

[0065] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto que tem a estrutura da Fórmula (I) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)OR6, -C(O)NR4R5, - OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -P(O)(R6)2, -CN, -CO2H ou -NO2; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NR4R5, — OC(O)OR6, —OC(O)NR4R5, —S(O)2NR4R5, — S(O)2R7, -S(O)R7, —SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -OR6, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CN, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, deuteroalquila, hidróxi, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0066] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica, arila monocíclica ou bicíclica, cicloalquila monocíclica ou heterociclila monocíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -CN ou -CO2H; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, - S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C (O) OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém 0 ou 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -OH; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém 0 ou 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0067] Em algumas modalidades, o anel A é arila ou heteroarila bicíclica; R1 é -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- 6carbociclila, C3-6heterociclila, arila, heteroarila, - C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, —P(O)(R6)2, -P(O)(OR6)2 ou -CN; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C1-6heteroalquila, C3- 6heterociclila ou -CN; R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6heterociclila, -S(O)2R7 ou -C(O)N(R13); ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é C1-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6alquila, C1- 6fluoroalquila, halo ou C3-6carbociclila; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila; R12 é hidrogênio ou C1-6 alquila; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0068] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila; R1 é -NR4R5, halo, -OR6, alquila ou fluoroalquila; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN; R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila, deuteroalquila ou heteroalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila, heteroalquila ou -S(O)2R7; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é Ci-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou Ci-6alquila; Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H; Ri2 é hidrogênio; cada Ri3 é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila; e n é 0, i ou 2.

[0069] Em algumas modalidades, o anel A é fenila; Ri é -NR4R5,-OR6, alquila ou fluoroalquila; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila; R3 é Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila, carbociclila, deuteroalquila ou heteroalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila ou heteroalquila; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é Ci-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou Ci-6alquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H; R12 é hidrogênio; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; e n é 0, 1 ou 2.

[0070] Em algumas modalidades, o anel A é 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila; R1 é -H; R3 é C1-6 alquila; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou C1-6alquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H; R12 é hidrogênio; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; e n é 0.

[0071] Para qualquer modalidade e para todas as modalidades da Fórmula (I), substituintes são selecionados dentre um subconjunto das alternativas listadas.

[0072] Em algumas modalidades, o anel A é arila monocíclica, arila bicíclica, heteroarila monocíclica ou heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila monocíclica ou arila monocíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila bicíclica ou arila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a C. Em algumas modalidades, o anel A é arila.

[0073] Em certas modalidades, o anel A é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, o anel A é pirazinila. Em algumas modalidades, o anel A é triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é tiazolila.

[0074] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila.

[0075] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila bicíclica. Em certas modalidades, o anel A é uma 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A é uma 3- benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila não substituída. Em algumas modalidades, o anel A é fenila, 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila.

[0076] Em algumas modalidades, R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, - P(O)(R6)2, -CN ou -NO2. Em algumas modalidades, R1 é -H, - NR4R5, halo, -OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2, -P(O)(OR6)2 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila,- S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1- 6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C3-6heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2, —P(O)(OR6)2 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, -S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2 ou -P(O)(OR6)2. Em certas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, - OR6, alquila ou fluoroalquila. Em certas modalidades, R1 é halo, -OR6 ou alquila. Em outras modalidades, R1 é -NMe2, - NHMe, -NH2, -NEt2, -NHEt, -NPr2, -NHPr, -N(i-Pr2), -NH(i- Pr), -NBu2, -NHBu, -NEt2, -NHEt, -N(i-Bu2), -NH(i-Bu), - NMeEt, -NMePr, -N(Me)(i-Pr), -NMePr, -N(Me)(Bu), -NMeBu, - NEtPr, -N(Et)(i-Pr), -N(Et)(Bu), -NEtBu, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc- butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, morfolino ou pirrolidino. Em certas modalidades, R1 é C1-6alquila, fluoroalquila, C3-6carbociclila ou C3-6heterociclila. Em algumas modalidades, R1 é -H. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5. Em algumas modalidades, R1 é -NMe2. Em algumas modalidades, R1 é -NHMe. Em algumas modalidades, R1 é -NH2. Em algumas modalidades, R1 é -NMeEt. Em algumas modalidades, R1 é -NEt2. Em algumas modalidades, R1 é halo. Em algumas modalidades, R1 é flúor. Em algumas modalidades, R1 é cloro. Em algumas modalidades, R1 é bromo. Em algumas modalidades, R1 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é etila. Em algumas modalidades, R1 é propila. Em algumas modalidades, R1 é isopropila. Em algumas modalidades, R1 é carbociclila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R1 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R1 é -OR6. Em algumas modalidades, R1 é metóxi. Em algumas modalidades, R1 é etóxi. Em algumas modalidades, R1 é propóxi. Em algumas modalidades, R1 é isopropóxi. Em algumas modalidades, R1 é heterociclila. Em algumas modalidades, R1 é azetadino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino ou pirrolidino. Em algumas modalidades, R1 é morfolino. Em algumas modalidades, R1 é pirrolidino. Em algumas modalidades, R1 é azetadino.

[0077] Em outras modalidades, R1 é arila monocíclica opcionalmente substituída, arila bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heteroarila bicíclica opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinnolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, R1 é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, R1 é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é pirazinila. Em algumas modalidades, R1 é triazinila. Em algumas modalidades, R1 é tiazolila.

[0078] Em certas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em certas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com halo, alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com flúor ou C1- 6alquila. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituída com flúor ou metila. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituída com metila ou metóxi.

[0079] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, -NR4R5, halo, - OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, — NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, C1- 6alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C1-6alquilC3-6carbociclila, C1- 6heteroalquila, C3-6heterociclila, C1-6alquilC3- 6heterociclila, C1-6hidroxialquila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -C(O)R6, - C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C1- 6heteroalquila, C3-6heterociclila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, etila, propila, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, cada R2 é -NMe2, -NHMe, -NH2, -NEt2, -NHEt, - NPr2, -NHPr, -N(i-Pr2), -NH(i-Pr), -NBu2, -NHBu, -NEt2, - NHEt, -N(i-Bu2), -NH(i-Bu), -NMeEt, -NMePr, -N(Me)(i-Pr), - NMePr, -N(Me)(Bu), -NMeBu, -NEtPr, -N(Et)(i-Pr), — N(Et)(Bu), -NEtBu, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, morfolino ou pirrolidino. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é metóxi. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades R2 é etila. Em algumas modalidades, R2 é isopropila. Em algumas modalidades, R2 é propila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em algumas modalidades, R2 é -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é -NH2. Em algumas modalidades, R2 é -NHMe. Em algumas modalidades, R2 é -NMeEt.

[0080] Em certas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0081] Em algumas modalidades, R3 é alquila, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7;. Em algumas modalidades, R3 é alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R3 é C3-8 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é etila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas modalidades, R3 é i-propila. Em algumas modalidades, R3 é t-butila. Em algumas modalidades, R3 é butila. Em algumas modalidades, R3 é isobutila. Em algumas modalidades, R3 é sec-butila. Em algumas modalidades, R3 é carbociclila. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R3 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R3 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, R3 é flúor. Em algumas modalidades, R3 é cloro. Em algumas modalidades, R3 é bromo. Em algumas modalidades, R3 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R3 é hidroxialquila. Em algumas modalidades, R3 é deuterometila. Em algumas modalidades, R3 é -Si(R6)3. Em algumas modalidades, R3 é -Si(Me)3. Em algumas modalidades, R3 é - Si(Ph)3. Em algumas modalidades, R3 é -OR6. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)2R7.

[0082] Em outras modalidades, R3 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades específicas, R3 é fenila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, R3 é fenila opcionalmente substituída com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é piridinila opcionalmente substituída com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou - S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é fenila. Em algumas modalidades, R3 é piridinila.

[0083] Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi, -NR4R5, - S(O)2R7 ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc- butila, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, dimetilamino, dietilamino, metilamino, amino, -S(O)2Me ou trifluorometila. Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, hidróxi, metóxi, dimetilamino, -S(O)2Me ou trifluorometila.

[0084] Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, ou-C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, C1-6 alquilC3- 6heterociclila, -S(O)2R7 ou -C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1- 6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C3- 5heterociclila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6alquila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou alquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc- butila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são -H. Em algumas modalidades, R4 e R5 são metila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é etila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é propila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 é H e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou - C(O)N(R13)2.

[0085] Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de - O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, o anel de 4, 5 ou 6 membros é

[0086] Em certas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0087] Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila, arila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R6 é C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- 6carbociclila ou C3-6heterociclila. Em certas modalidades, R6 é C1-6alquila. Em certas modalidades, R6 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída.

[0088] Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C1-6alquila, C3- 6carbociclila ou arila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-6alquila, C3- 6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é benzila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C3- 6carbociclila. Em algumas modalidades, R7 é fenila. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por 1-4 substituintes de C1-6alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por um substituinte de C1-6alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, aralquila ou heterociclila.

[0089] Em certas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0090] Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, halo, C3- 6carbociclila, C1-6alquilC3-6carbociclila, C1-6heteroalquila, C3-6heterociclila, Ci-6alquilC3-6heterociclila, -OH, -OR6, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CN, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6 ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, - NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila, halo, C3- 6carbociclila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -NH2, - NMe2, -NHMe, -NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe ou -CN. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila, Ci-6fluoroalquila, halo ou C3-6carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila ou C3-6carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou Ci-6alquila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é Ci-6alquila, Ci-6fluoroalquila ou C3- 6carbociclila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é alquila. Em algumas modalidades, R8 é Ci-6alquila, Ci- 6fluoroalquila ou C3-6carbociclila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 é metila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são Ci- 6alquila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são metila.

[0091] Em outras modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, - NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros.

[0092] Em algumas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH. Em outras modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, Ci-6 alquila, halo, Ci-6 alcóxi ou -OH. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou Ci-6 alquila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou metila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são both - H. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou metóxi. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou -OH. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou cloro.

[0093] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em outras modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metóxi, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou cloro, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H.

[0094] Em algumas modalidades, R10 e R11 são metila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são propila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são flúor. Em algumas modalidades, R10 e R11 são cloro. Em algumas modalidades, R10 e R11 são bromo. Em algumas modalidades, R10 e R11 são metóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são -OH.

[0095] Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar uma ciclopropila.

[0096] Em certas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou metila.

[0097] Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em certas modalidades, R12 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C2-8 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é metila. Em algumas modalidades, R12 é etila. Em algumas modalidades, R12 é propila. Em algumas modalidades, R12 é i-propila. Em algumas modalidades, R12 é t-butila. Em algumas modalidades, R12 é butila. Em algumas modalidades, R12 é isobutila. Em algumas modalidades, R12 é sec-butila. Em algumas modalidades, R12 é carbociclila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R12 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R12 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R12 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R12 é hidroxialquila. Em algumas modalidades, R12 é deuterometila.

[0098] Em certas modalidades, R12 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituída com flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0099] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila ou arila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, R13 é H. Em outras modalidades, R13 é alquila. Em outras modalidades, R13 é arila.

[0100] Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.

[0101] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.

[0102] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ia):

[0103] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ib):

[0104] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ic):

[0105] Em algumas modalidades, os compostos descritos no seguinte estrutura da Fórmula (Id):

[0106] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula(Ie):

[0107] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (If):

[0108] Em algumas modalidades, os compostos descritos no documento têm a seguinte estrutura da Fórmula(Ig):

[0109] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ih):

[0110] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ii):

[0111] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ij):

[0112] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ik):

[0113] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Im):

[0114] Em algumas modalidades, os compostos descritos no seguinte estrutura da Fórmula (In):

[0115] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Io):

[0116] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ip):

[0117] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Iq):

[0118] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (Ir) o anel B é uma carbociclila fusionada opcionalmente substituída, heterociclila fusionada opcionalmente substituída, arila fusionada opcionalmente substituída ou heteroarila fusionada opcionalmente substituída;

e n é 0, 1, 2 ou 3.

[0119] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto que tem a estrutura da Fórmula (II) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)OR6, -C(O)NR4R5, - OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -P(O)(R6)2, -CN, -CO2H ou -NO2; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R14 é hidrogênio ou metila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0120] Em algumas modalidades, o anel A é arila ou heteroarila bicíclica; R1 é -NR4R5, halo, -OR6, Ci-6alquila, Ci-6fluoroalquila, C3- 6carbociclila, C3-6heterociclila, arila, heteroarila, - C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2, -P(O)(OR6)2 ou -CN; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, Ci-6alquila, Ci-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, Ci-6heteroalquila, C3- 6heterociclila ou -CN; R3 é Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, Ci-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, Ci-6 alquilC3-6heterociclila, -S(O)2R7 ou -C (O) N (R13) ; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é C1-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R14 é hidrogênio ou metila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0121] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila; R1 é -NR4R5, halo, -OR6, alquila ou fluoroalquila; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN; R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila, deuteroalquila ou heteroalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6alquila, heteroalquila ou -S(O)2R7; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é C1-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R14 é hidrogênio; e n é 0, 1 ou 2.

[0122] Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é -NR4R5,-OR6, alquila ou fluoroalquila; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila; R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila, deuteroalquila ou heteroalquila; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, Ci-6alquila ou heteroalquila; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila; R7 é C1-6alquila, C3-6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R14 é hidrogênio; e n é 0, 1 ou 2.

[0123] Em algumas modalidades, o anel A é 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila; R1 é -H; R3 é C1-6 alquila; cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R14 é hidrogênio; e n é 0.

[0124] Para qualquer modalidade e para todas as modalidades da Fórmula (II), substituintes são selecionados dentre um subconjunto das alternativas listadas.

[0125] Em algumas modalidades, o anel A é arila monocíclica, arila bicíclica, heteroarila monocíclica ou heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila monocíclica ou arila monocíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila bicíclica ou arila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a C. Em algumas modalidades, o anel A é arila.

[0126] Em certas modalidades, o anel A é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, o anel A é pirazinila. Em algumas modalidades, o anel A é triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é tiazolila.

[0127] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila.

[0128] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila bicíclica. Em certas modalidades, o anel A é uma 3-benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A é uma 3- benzodioxixlila ou 1,4-benzodioxanila não substituída.

[0129] Em algumas modalidades, R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, - P(O)(R6)2, -CN ou -NO2. Em algumas modalidades, R1 é -H, - NR4R5, halo, -OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2, -P(O)(OR6)2 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)R6, —C(O)NR4R5, —S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila,- S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1- 6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C3-6heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2, -P(O)(OR6)2 ou -CN. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, -OR6, -S(O)2NR4R5, -P(O)(R6)2 ou -P(O)(OR6)2. Em certas modalidades, R1 é -NR4R5, halo, - OR6, alquila ou fluoroalquila. Em certas modalidades, R1 é halo, -OR6 ou alquila. Em outras modalidades, R1 é -NMe2, - NHMe, -NH2, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, morfolino ou pirrolidino. Em certas modalidades, R1 é C1-6alquila, fluoroalquila, C3- 6carbociclila ou C3-6heterociclila. Em algumas modalidades, R1 é -H. Em algumas modalidades, R1 é -NR4R5. Em algumas modalidades, R1 é -NMe2. Em algumas modalidades, R1 é -NHMe. Em algumas modalidades, R1 é -NH2. Em algumas modalidades, R1 é -NMeEt. Em algumas modalidades, R1 é -NEt2. Em algumas modalidades, R1 é halo. Em algumas modalidades, R1 é flúor. Em algumas modalidades, R1 é cloro. Em algumas modalidades, R1 é bromo. Em algumas modalidades, R1 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é etila. Em algumas modalidades, R1 é propila. Em algumas modalidades, R1 é isopropila. Em algumas modalidades, R1 é carbociclila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R1 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R1 é -OR6. Em algumas modalidades, R1 é metóxi. Em algumas modalidades, R1 é etóxi. Em algumas modalidades, R1 é propóxi. Em algumas modalidades, R1 é isopropóxi. Em algumas modalidades, R1 é heterociclila. Em algumas modalidades, R1 é azetadino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino ou pirrolidino. Em algumas modalidades, R1 é morfolino. Em algumas modalidades, R1 é pirrolidino. Em algumas modalidades, R1 é azetadino.

[0130] Em outras modalidades, R1 é arila monocíclica opcionalmente substituída, arila bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heteroarila bicíclica opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinnolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, R1 é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, R1 é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é pirazinila. Em algumas modalidades, R1 é triazinila. Em algumas modalidades, R1 é tiazolila.

[0131] Em certas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em certas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com halo, alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com flúor ou C1- 6alquila. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituída com flúor ou metila. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituída com metila ou metóxi.

[0132] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -C(O)R6, —C(O)NR4R5, —S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, — NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, -NR4R5, halo, - OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, C1- 6alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C1-6alquilC3-6carbociclila, C1- 6heteroalquila, C3-6heterociclila, C1-6alquilC3- 6heterociclila, C1-6hidroxialquila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -C(O)R6, - C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C1- 6heteroalquila, C3-6heterociclila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, etila, propila, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é metóxi. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades R2 é etila. Em algumas modalidades, R2 é isopropila. Em algumas modalidades, R2 é propila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em algumas modalidades, R2 é -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é -NH2. Em algumas modalidades, R2 é -NHMe. Em algumas modalidades, R2 é -NMeEt.

[0133] Em certas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0134] Em algumas modalidades, R3 é alquila, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7;. Em algumas modalidades, R3 é alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R3 é C3-8 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é etila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas modalidades, R3 é i-propila. Em algumas modalidades, R3 é t-butila. Em algumas modalidades, R3 é butila. Em algumas modalidades, R3 é isobutila. Em algumas modalidades, R3 é sec-butila. Em algumas modalidades, R3 é carbociclila. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R3 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R3 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, R3 é flúor. Em algumas modalidades, R3 é cloro. Em algumas modalidades, R3 é bromo. Em algumas modalidades, R3 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R3 é hidroxialquila. Em algumas modalidades, R3 é deuterometila. Em algumas modalidades, R3 é -Si(R6)3. Em algumas modalidades, R3 é -Si(Me)3. Em algumas modalidades, R3 é - Si(Ph)3. Em algumas modalidades, R3 é -OR6. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)2R7.

[0135] Em outras modalidades, R3 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades específicas, R3 é fenila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, R3 é fenila opcionalmente substituída com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é piridinila opcionalmente substituída com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou - S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é fenila. Em algumas modalidades, R3 é piridinila.

[0136] Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi, -NR4R5, - S(O)2R7 ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc- butila, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, dimetilamino, dietilamino, metilamino, amino, -S(O)2Me ou trifluorometila. Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, hidróxi, metóxi, dimetilamino, -S(O)2Me ou trifluorometila.

[0137] Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, ou-C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, C1-6 alquilC3- 6heterociclila, -S(O)2R7 ou -C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1- 6alquila, C1-6fluoroalquila, C3-6carbociclila, C3- 5heterociclila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6alquila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são -H. Em algumas modalidades, R4 e R5 são metila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é etila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é propila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 é H e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou - C(O)N(R13)2.

[0138] Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de - O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 1 heteroátomo de oxigênio.

[0139] Em certas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0140] Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila, arila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R6 é C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- 6carbociclila ou C3-6heterociclila. Em certas modalidades, R6 é C1-6alquila. Em certas modalidades, R6 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída.

[0141] Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C1-6alquila, C3- 6carbociclila ou arila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-6alquila, C3- 6carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é benzila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C3- 6carbociclila. Em algumas modalidades, R7 é fenila. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por 1-4 substituintes de C1-6alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por um substituinte de C1-6alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, aralquila ou heterociclila.

[0142] Em certas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou C1-6alquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0143] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila ou arila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, R13 é H. Em outras modalidades, R13 é alquila. Em outras modalidades, R13 é arila.

[0144] Em algumas modalidades, R14 é hidrogênio ou metila.

[0145] Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.

[0146] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica, arila monocíclica ou bicíclica, cicloalquila monocíclica ou heterociclila monocíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -CN ou -CO2H; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, - S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo substituído ou não substituído de 4, 5 ou 6 membros; R6 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R14 é hidrogênio ou metila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0147] Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica ou bicíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila ou carbociclila opcionalmente substituída; cada R2 é independentemente - NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, - OH ou alquila opcionalmente substituída; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou -S(O)2R7; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou -C(O)OR6; R6 é alquila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; R14 é hidrogênio ou metila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0148] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica, arila monocíclica ou bicíclica; e R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -CN ou -CO2H. Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica, arila monocíclica ou bicíclica; e R1 é -H, - NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, - OH, alquila opcionalmente substituída ou -CO2H. Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica ou bicíclica; e R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída ou - CO2H. Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica ou bicíclica; e R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo,-OH ou -CO2H.

[0149] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica, arila monocíclica ou bicíclica, cicloalquila monocíclica ou heterociclila monocíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, - S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -CN ou - CO2H; e R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, deuteroalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica ou bicíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído,-C(O)NR4R5, - S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5, -P(O)(OR6)2, -CN ou - CO2H; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, -OR6 ou - S(O)2R7; e R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída ou -C(O)OR6.

[0150] Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, -C(O)NR4R5 ou -CO2H; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo ou -S(O)2R7; e R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, o anel A é uma arila monocíclica; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila opcionalmente substituída ou halo, e R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é - NR4R5 e R3 é alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é -NR4R5 e R3 é C1-6 alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é piridila; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila ou halo; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila; R1 é -NR4R5; R3 é alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é piridila; R1 é -H ou - NR4R5; R3 é alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é piridila; R1 é -NR4R5 e R3 é alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila. Em algumas modalidades, o anel A é piridila; R1 é -NR4R5 e R3 é C1-6 alquila; e R4 e R5 são, cada um, independentemente alquila.

[0151] Em algumas modalidades, o anel A é uma arila bicíclica; R1 é -H, -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, -C(O)NR4R5 ou -CO2H; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo ou -S(O)2R7; e R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, o anel A é uma arila bicíclica; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila opcionalmente substituída, halo ou -S(O)2R7.

[0152] Em algumas modalidades, o anel A é benzo-1,4- dioxano; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila opcionalmente substituída ou halo. Em algumas modalidades, o anel A é benzo-1,4-dioxano; R1 é -H ou -NR4R5; R3 é alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A é benzo-1,4-dioxano; R1 é -NR4R5 e R3 é alquila. Em algumas modalidades, o anel A é benzo-1,4-dioxano; R1 é -NR4R5 e R3 é C1-6 alquila.

[0153] Em algumas modalidades, R14 é hidrogênio; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R14 é hidrogênio; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, R14 é metila; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R14 é metila; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1 ou 2.

[0154] Qualque r combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.

[0155] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIa):

[0156] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIb):

[0157] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIc):

[0158] Em algumas modalidades, os compostos descritos no seguinte estrutura da Fórmula (IId):

[0159] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIe):

[0160] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula(IIf):

[0161] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIg):

[0162] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIh):

[0163] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto que tem a estrutura da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é C2-8 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7; R4a é C2-8 alquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C (O) OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0164] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III): o anel A é arila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo ou alquila opcionalmente substituída; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é opcionalmente substituído C2-8 alquila, haloalquila ou carbociclila opcionalmente substituída; R4a é C2-8 alquila; R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0 ou 1.

[0165] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III): o anel A é arila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente halo ou alquila; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é C2-8 alquila, haloalquila ou carbociclila; R4a é C3-6 alquila; R5a é -H ou C1-6 alquila; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou metila; R10 e R11 são, cada um, -H; R12 é hidrogênio ou metila; e n é 0 ou 1.

[0166] Para qualquer modalidade e para todas as modalidades da Fórmula (III), substituintes são selecionados dentre um subconjunto das alternativas listadas.

[0167] Em algumas modalidades, o anel A é arila monocíclica, arila bicíclica, heteroarila monocíclica ou heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila monocíclica ou arila monocíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila bicíclica ou arila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a C. Em algumas modalidades, o anel A é arila.

[0168] Em certas modalidades, o anel A é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, o anel A é pirazinila. Em algumas modalidades, o anel A é triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é tiazolila.

[0169] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila ou piridinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila.

[0170] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0171] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é i-propila ou t- butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0172] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0173] Em algumas modalidades, R1 é -NMeEt. Em algumas modalidades, R1 é -NEt2. Em algumas modalidades, R1 é - NMeiPr. Em algumas modalidades, R1 é -NHEt. Em algumas modalidades, R1 é -NHiPr.

[0174] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de —O—, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente ^Ny com o átomo de N ao qual são fixados para formar , ,

. Em outras modalidades tomados juntamente com o átomo para formar uma pirrolidinila R1 é -NR4aR5a e de N ao qual opcionalmente uma morfolinila opcionalmente substituída, uma tiomorfolinila opcionalmente substituída, uma piperidinila opcionalmente substituída ou uma piperazinila opcionalmente substituída.

[0175] Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.

[0176] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, -NR4R5, halo, - OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, C1-6 alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 alquilC3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, C1-6 hidroxialquila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -C(O)R6, - C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, etila, propila, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é metóxi. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades R2 é etila. Em algumas modalidades, R2 é isopropila. Em algumas modalidades, R2 é propila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0177] Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo. Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um 1,4-dioxano ou um 1,3-dioxolano.

[0178] Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroalquila, arila, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, -OR6 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, deuteroalquila, ou carbociclila, em que R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou - S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-6 carbociclila.

[0179] Em algumas modalidades, R3 é CF3, t-butila ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é C4-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é t-butila. Em algumas modalidades, R3 é haloalquila. Em algumas modalidades, R3 é CF3. Em algumas modalidades, R3 é carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila.

[0180] Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi, -NR4R5, - S(O)2R7 ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc- butila, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, dimetilamino, dietilamino, metilamino, amino, -S(O)2Me ou trifluorometila. Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, hidróxi, metóxi, dimetilamino, -S(O)2Me ou trifluorometila.

[0181] Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, C3-6 carbociclila, C1-6 alquilC3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, -OH, -OR6, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CN, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6 ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C3-6 carbociclila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -NH2, -NMe2, -NHMe, - NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe ou -CN. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci- 6 alquila, C1-6 fluoroalquila, halo ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, Ci-6 alquila ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou Ci-6 alquila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é alquila. Em algumas modalidades, R8 é Ci-6 alquila, Ci-6 fluoroalquila ou C3-6 carbociclila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 é metila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são Ci-6 alquila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são metila.

[0182] Em outras modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, - NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros.

[0183] Em algumas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH. Em outras modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, Ci-6 alquila, halo, Ci-6 alcóxi ou -OH. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H ou Ci-6 alquila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila. Em certas modalidades, Ri0 e Rii são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, R10 e R11 são both - H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metóxi. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou -OH. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou cloro.

[0184] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em outras modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metóxi, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou cloro, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H.

[0185] Em algumas modalidades, R10 e R11 são metila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são propila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são flúor. Em algumas modalidades, R10 e R11 são cloro. Em algumas modalidades, R10 e R11 são bromo. Em algumas modalidades, R10 e R11 são metóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são -OH.

[0186] Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar uma ciclopropila.

[0187] Em certas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou metila.

[0188] Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6 heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6 heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em certas modalidades, R12 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C2-8 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é metila. Em algumas modalidades, R12 é etila. Em algumas modalidades, R12 é propila. Em algumas modalidades, R12 é i-propila. Em algumas modalidades, R12 é t-butila. Em algumas modalidades, R12 é butila. Em algumas modalidades, R12 é isobutila. Em algumas modalidades, R12 é sec-butila. Em algumas modalidades, R12 é carbociclila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R12 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R12 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R12 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R12 é hidroxialquila. Em algumas modalidades, R12 é deuterometila.

[0189] Em certas modalidades, R12 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituído com flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0190] Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, ou-C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, -S(O)2R7 ou -C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3- 6 carbociclila, C3-5 heterociclila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são -H. Em algumas modalidades, R4 e R5 são metila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é etila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é propila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 é H e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou - C(O)N(R13)2.

[0191] Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros.

[0192] Em certas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0193] Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila, arila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R6 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila ou C3-6 heterociclila. Em certas modalidades, R6 é C1-6 alquila. Em certas modalidades, R6 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída.

[0194] Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C1-6 alquila, C3-6 carbociclila ou arila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-6 alquila, C3-6 carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é benzila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R7 é fenila. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por 1-4 substituintes de C1-6 alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por um substituinte de C1-6 alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, aralquila ou heterociclila.

[0195] Em certas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0196] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila ou arila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, R13 é H. Em outras modalidades, R13 é alquila. Em outras modalidades, R13 é arila.

[0197] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.

[0198] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIa):

[0199] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIb):

[0200] Em algumas modalidades, os compostos descritos no documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIc):

[0201] Em algumas modalidades, os compostos descritos no documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIId):

[0202] Em algumas modalidades, os compostos descritos têm a seguinte estrutura da Fórmula(IIIe):

[0203] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIf):

[0204] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIg):

[0205] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura da Fórmula (IIIh):

[0206] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg) ou (IIIh): o anel A é arila; R1 é -NR4aR5a; R2 é independentemente -NR4R5, halo ou alquila opcionalmente substituída; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é opcionalmente substituído C2-8 alquila, haloalquila ou carbociclila opcionalmente substituída; R4a é C2-8 alquila; R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; e R12 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.

[0207] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto que tem a estrutura da Fórmula (IV) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, — C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, — OC(O)NR4R5, —S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é alquila opcionalmente substituída; R4a é C2-8 alquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2—; R12 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou heteroalquila opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0208] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV): o anel A é arila; R1 é -NR4aR5a; R2 é independentemente -NR4R5, halo ou alquila opcionalmente substituída; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é alquila opcionalmente substituída; R4a é C2-8 alquila; R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; e R12 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.

[0209] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto que tem a estrutura da Fórmula (V) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que o anel A é uma heteroarila, arila, cicloalquila ou heterociclila; R1 é -NR4aR5a, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, - OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, - OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, - NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR6, -OC(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -S(O)R7, -SR7, -NR4S(O)2NR4R5, -CN, -CO2H ou -NO2; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é carbociclila opcionalmente substituída; R4a é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, - C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R7 é alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, halo, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C (O) OR6; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -OH, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio; cada R13 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0210] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V): o anel A é arila; R1 é -NR4aR5a; cada R2 é independentemente -NR4R5, halo ou alquila opcionalmente substituída; ou R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 é carbociclila opcionalmente substituída; R4a é alquila opcionalmente substituída; R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -S-, e -S(O)2-; R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou alquila opcionalmente substituída; ou R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel opcionalmente substituído que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-,-S-, e -S(O)2-; R12 é hidrogênio; e n é 0 ou 1.

[0211] Para quaisquer e todas as modalidades das Fórmulas (IV) e (V), substituintes são selecionados dentre um subconjunto das alternativas listadas.

[0212] Em algumas modalidades, o anel A é arila monocíclica, arila bicíclica, heteroarila monocíclica ou heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila monocíclica ou arila monocíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila bicíclica ou arila bicíclica. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila ligada a C. Em algumas modalidades, o anel A é arila.

[0213] Em certas modalidades, o anel A é fenila, naftila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila. Em algumas modalidades, R1 é furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila, piridinila, pirazinila, triazinila ou tiazolila. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a C. Em certas modalidades, o anel A é imidazolila ligada a N. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída com alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, o anel A é pirazinila. Em algumas modalidades, o anel A é triazinila. Em algumas modalidades, o anel A é tiazolila.

[0214] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila ou piridinila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila.

[0215] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-8 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0216] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C3-6 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é i-propila ou t- butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0217] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - S(O)2R7, -C(O)N(R13)2, -C(O)R6 ou -C(O)OR6. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é C2-4 alquila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a, R4a é etila, i-propila ou t-butila, e R5a é C1-6 alquila.

[0218] Em algumas modalidades, R1 é -NMeEt. Em algumas modalidades, R1 é -NEt2. Em algumas modalidades, R1 é - NMeiPr. Em algumas modalidades, R1 é -NHEt. Em algumas modalidades, R1 é -NHiPr.

[0219] Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de —O—, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros. Em outras modalidades, R1 é -NR4aR5a e R4a e R5a são tomados juntamente ^N/ com o átomo de N ao qual são fixados para formar ,

. Em outras modalidades tomados juntamente com o átomo para formar uma pirrolidinila R1 é -NR4aR5a e de N ao qual opcionalmente uma morfolinila opcionalmente substituída, uma tiomorfolinila opcionalmente substituída, uma piperidinila opcionalmente substituída ou uma piperazinila opcionalmente substituída.

[0220] Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.

[0221] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5 opcionalmente substituído, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, -NR4R5, halo, - OR6, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7, - NR4S(O)2NR4R5, -CN ou -CO2H. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, -OH, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialquila opcionalmente substituída, -S(O)2NR4R5, - S(O)2R7, -NR4S(O)2NR4R5 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, alquila, fluoroalquila, carbociclila, heteroalquila, heterociclila, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2NR4R5 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, C1-6 alquilNR4R5, halo, -OR6, -OH, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 alquilC3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, C1-6 hidroxialquila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -C(O)R6, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R7 ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo, -OR6, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo,alquila, carbociclila, alcóxi ou -CN. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente -NR4R5, halo,alquila ou alcóxi. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, etila, propila, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente metila, metóxi, isopropila, ciclopropila, flúor, cloro ou -NMe2. Em algumas modalidades, R2 é metóxi. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades R2 é etila. Em algumas modalidades, R2 é isopropila. Em algumas modalidades, R2 é propila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em certas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0222] Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um heterociclo. Em algumas modalidades, R1 e R2 em átomos adjacentes são tomados juntamente com os átomos aos quais são fixados para formar um 1,4-dioxano ou um 1,3-dioxolano.

[0223] Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroalquila, arila, heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R6)3, —OR6 ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, halo, haloalquila, deuteroalquila, ou carbociclila, em que R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi, hidróxi, -NR4R5 ou - S(O)2R7. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-6 carbociclila.

[0224] Em algumas modalidades, R3 é CF3, t-butila ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é C4-8 alquila. Em algumas modalidades, R3 é t-butila. Em algumas modalidades, R3 é haloalquila. Em algumas modalidades, R3 é CF3. Em algumas modalidades, R3 é carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila.

[0225] Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi, -NR4R5, - S(O)2R7 ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc- butila, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, dimetilamino, dietilamino, metilamino, amino, -S(O)2Me ou trifluorometila. Em certas modalidades, R3 é opcionalmente substituído com cloro, flúor, metila, hidróxi, metóxi, dimetilamino, -S(O)2Me ou trifluorometila.

[0226] Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, C3-6 carbociclila, C1-6 alquilC3-6 carbociclila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, -OH, -OR6, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CN, -S(O)2R7, -C(O)2H, -C(O)R6 ou -C(O)OR6 ou R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C3-6 carbociclila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -NH2, -NMe2, -NHMe, - NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe ou -CN. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C16 alquila, C1-6 fluoroalquila, halo ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila ou C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R8 é -H e R9 é alquila. Em algumas modalidades, R8 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila ou C3-6 carbociclila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 é metila e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são -H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R8 e R9 são metila.

[0227] Em outras modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém 0-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em -O-, -NH-, - NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R8 e R9 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros.

[0228] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH. Em outras modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi ou -OH. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metila. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, R10 e R11 são both - H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metóxi. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou -OH. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou cloro.

[0229] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, alquila, halo, haloalquila, carbociclila, heteroalquila ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em outras modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou C1-6 alquila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H, flúor ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metila, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou metóxi, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou -OH, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou flúor, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H. Em certas modalidades, R10 e R11 são, cada um, independentemente -H ou cloro, em que pelo menos um de R10 ou R11 não é H.

[0230] Em algumas modalidades, R10 e R11 são metila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são propila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são flúor. Em algumas modalidades, R10 e R11 são cloro. Em algumas modalidades, R10 e R11 são bromo. Em algumas modalidades, R10 e R11 são metóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são etóxi. Em algumas modalidades, R10 e R11 são -OH.

[0231] Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados juntamente com o átomo ao qual são fixados para formar uma ciclopropila.

[0232] Em certas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R10 e R11 são opcionalmente substituídos por flúor ou metila.

[0233] Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6 heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C3-6 carbociclila, C3-6 carbociclilC1-6 alquila, C3-6 heterociclila, C3-6 heterociclilC1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é alquila, haloalquila, hidróxi, halo, carbociclila ou heteroalquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, carbociclila ou heterociclilalquila. Em certas modalidades, R12 é C1-6 alquila ou C1-6 fluoroalquila. Em certas modalidades, R12 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R12 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C2-8 alquila. Em algumas modalidades, R12 é C3-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é metila. Em algumas modalidades, R12 é etila. Em algumas modalidades, R12 é propila. Em algumas modalidades, R12 é i-propila. Em algumas modalidades, R12 é t-butila. Em algumas modalidades, R12 é butila. Em algumas modalidades, R12 é isobutila. Em algumas modalidades, R12 é sec-butila. Em algumas modalidades, R12 é carbociclila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R12 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R12 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R12 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R12 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R12 é hidroxialquila. Em algumas modalidades, R12 é deuterometila.

[0234] Em certas modalidades, R12 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituído com flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R12 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0235] Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, -S(O)2R7, ou-C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila, C1-6 carbociclilalquila, C2-6 heterociclila, C1-6 alquilC3-6 heterociclila, -S(O)2R7 ou -C(O)N(R13)2. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3- 6 carbociclila, C3-5 heterociclila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, C1-6 alquila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila ou -S(O)2R7. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, metila, etila, propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são -H. Em algumas modalidades, R4 e R5 são metila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é etila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é propila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 é H e R5 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou - C(O)N(R13)2.

[0236] Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 0-3 heteroátomos selecionados a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S-, e -S(O)2-. Em algumas modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 0 ou 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém adicionalmente 1 heteroátomo selecionado a partir de -O-, -NH-, -NR6-, -S, e -S(O)2-. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um heterociclo de anel de 4, 5 ou 6 membros que contém adicionalmente 1 heteroátomo de oxigênio. Em outras modalidades, R4 e R5 fixados ao mesmo átomo de N são tomados juntamente com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros.

[0237] Em certas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente substituído opcionalmente por flúor ou metila.

[0238] Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila opcionalmente substituída, fluoroalquila, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é alquila, arila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R6 é alquila, carbociclila ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R6 é C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, C3-6 carbociclila ou C3-6 heterociclila. Em certas modalidades, R6 é C1-6 alquila. Em certas modalidades, R6 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída.

[0239] Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C1-6 alquila, C3-6 carbociclila ou arila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-6 alquila, C3-6 carbociclila ou fenila opcionalmente substituída com halo ou alquila. Em algumas modalidades, R7 é benzila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é C3-6 carbociclila. Em algumas modalidades, R7 é fenila. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por 1-4 substituintes de C1-6 alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída por um substituinte de C1-6 alquila ou flúor. Em algumas modalidades, R7 é alquila, carbociclila, aralquila ou heterociclila.

[0240] Em certas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com halo, alquila, hidróxi, alcóxi ou fluoroalquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituído com flúor ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R7 é opcionalmente substituída com flúor ou metila.

[0241] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente alquila ou arila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-butila. Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, R13 é H. Em outras modalidades, R13 é alquila. Em outras modalidades, R13 é arila.

[0242] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.

[0243] Em algumas modalidades, o composto de derivado esteroidal substituído descrito nas Fórmulas fornecidas no presente documento tem uma estrutura fornecida na Tabela 1.

[0244] Em algumas modalidades, o composto de derivado esteroidal substituído descrito nas Fórmulas fornecidas no presente documento tem uma estrutura fornecida na Tabela 2.

Preparação dos Compostos de Derivado Esteroidal Substituído

[0245] Os compostos usados nas reações descritas no presente documento são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas por aquele versado nesta técnica, a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. “Produtos químicos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais usuais, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA, EUA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwal, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA, EUA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, Nova York, EUA), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, Nova York, EUA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA, EUA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT, EUA), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA, EUA), Key Organics (Cornwal, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH, EUA), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwal, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT, EUA), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN, EUA), Polyorganix (Houston, TX, EUA), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL, EUA), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ, EUA), TCI America (Portland, OR, EUA), Trans World Chemicals, Inc. (Rockvile, MD, EUA) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA, EUA).

[0246] Tratados e livros de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, EUA; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, Segunda Edição, Academic Press, Nova York, EUA 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, Segunda Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, Segunda Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, EUA, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, quarta edição, Wiley-Interscience, Nova York, EUA, 1992. Tratados e livros de referência adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda Edição Revisada e Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” Segunda Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-47119031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” Quarta Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” Sétima Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” Segunda Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[0247] Reagentes e análogos específicos são opcionalmente identificados por meio dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bancos de dados on-line (American Chemical Society, Washington, DC, pode ser contatado para mais detalhes). Produtos químicos que são conhecidos, mas não estão comercialmente disponíveis em catálogos são opcionalmente preparados por instalações de síntese química personalizada, em que muitas das instalações fornecedoras de produtos químicos padrões (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos de derivado esteroidal substituído no presente documento descritos é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Composições Farmacêuticas dos Compostos de Derivado Esteroidal Substituído

[0248] Em certas modalidades, o composto de derivado esteroidal substituído como descrito no presente documento é administrado como um produto químico puro. Em outras modalidades, o composto de derivado esteroidal substituído descrito no presente documento é combinado com um carreador aceitável ou farmaceuticamente adequado (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em um via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21° Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA, EUA (2005)).

[0249] É fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de derivado esteroidal substituído ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou N-óxido dos mesmos, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao recipiente (isto é, o indivíduo) da composição.

[0250] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0251] Em certas modalidades, o composto de derivado esteroidal substituído como descrito por qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento é substancialmente puro, em que contém menos que cerca de 5 % ou menos que cerca de 1 % ou menos que cerca de 0,1 %, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários não reagidos ou subprodutos de síntese que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.

[0252] As formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas de gelatina mole ou dura, metilcelulose ou de um outro material adequado facilmente dissolvido no trato digestivo. Em algumas modalidades, são usados carreadores sólidos não tóxicos adequados que incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sucrose, carbonato de magnésio e similares. (Consulte, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21° Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA, EUA (2005)).

[0253] A dose da composição que compreende pelo menos um composto de derivado esteroidal substituído como descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), ou seja, estágio da doença, estado geral de saúde, idade e outros fatores.

[0254] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose adequada e uma duração adequada e frequência de administração será determinada por tais fatores como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose adequada e regime de tratamento fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefícios terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um melhor resultado clínico, como remissões parciais ou completas mais frequentes ou maior sobrevida geral e/ou livre de doença ou uma minimização de gravidade de sintoma. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume sanguíneo do paciente.

[0255] As doses orais variam tipicamente de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, um a quatro vezes ou mais, por dia.

Uso dos Compostos de Derivado Esteroidal Substituído Moduladores de Receptor de Glicocorticoide

[0256] Mifepristona é um modulador não seletivo de vários receptores nucleares. Mifepristona foi chamada de um antagonista de GR, um antagonista de receptor de progesterona (PR), um antagonista parcial de GR, um antagonista de receptor de andrógeno (AR) e um antagonista parcial de AR na literatura específica. A atividade observada em múltiplos receptores de hormônio leva a vários efeitos colaterais indesejados e, em alguns casos, a promoção de câncer. Assim, o agonismo de AR é uma característica indesejável para antagonistas de GR usados no tratamento de câncer (por exemplo, cânceres dependentes de AR ou AR positivo incluindo câncer de próstata “resistente à castração” (CRPC), câncer de mama ou câncer ovariano). Os antagonistas de GR que minimizaram a ligação a outros receptores de hormônio, como o receptor de andrógeno (AR), são necessários para tratar de modo eficaz as doenças descritas no presente documento com efeitos colaterais reduzidos.

[0257] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos que são moduladores de receptores de glicocorticoide (GR). Em algumas modalidades, os compostos alteram o nível e/ou atividade de GR. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são inibidores de GR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR são antagonistas de GR. Em alguns casos, os antagonistas de receptor glicocorticoide se ligam ao receptor e impedem que os agonistas de receptor glicocorticoide se liguem e eliciem casos mediados por GR, incluindo transcrição. Assim, em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento inibem atividade de ativação transcricional de GR. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são antagonistas de GR seletivo. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento não são agonistas de GR. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento não são agonistas parciais de GR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR minimizam a atividade de cortisol em células e tornam os agentes terapêuticos secundários mais eficazes.

[0258] Os antagonistas de GR são úteis para tratar ou prevenir o ganho de peso (por exemplo, ganho de peso induzido por Olanzapina), fibrose uterina, alcoolismo, transtornos abusivos referentes ao álcool, dependência de cocaína, depressão bipolar, hipercortisolismo adrenal, transtorno de estresse pós traumático, transtornos de ansiedade, transtornos de humor, hiperglicemia e para induzir o aborto.

[0259] Em algumas modalidades, os inibidores de GR descrito no presente documento são também inibidores de sinalização de receptor de andrógeno (AR). Em certas modalidades, os inibidores de sinalização de AR são antagonistas de AR. Em alguns casos, antagonistas de AR se ligam a AR e impedem que os agonistas de AR se liguem ou eliciem os casos mediados por AR, incluindo transcrição. Em outras modalidades, os inibidores de GR não são inibidores de sinalização de receptor de andrógeno (AR). Nesses casos, os inibidores de GR não ativam significativamente a atividade e/ou níveis de AR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR não são agonistas de AR.

[0260] Em algumas modalidades, os inibidores de GR descritos no presente documento minimizaram a ligação ao receptor de andrógeno (AR). Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento não são agonistas de AR. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento não são agonistas de AR parcial. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento minimizaram agonismo de AR parcial em comparação à Mifepristona.

[0261] Em algumas modalidades, os inibidores de GR descritos no presente documento não são agonistas de AR parcial ou agonistas de GR parcial.

[0262] Em algumas modalidades, os inibidores de GR descrito no presente documento receptores de progesterona. Em algumas modalidades, os inibidores de GR descritos no presente documento não são inibidores de receptor de progesterona (PR). Nesses casos, os inibidores de GR não ativam significativamente atividade e/ou níveis de PR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR não são agonistas de PR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR não são agonistas parciais de PR. Em algumas modalidades, os inibidores de GR não são antagonistas de PR.

[0263] Em algumas modalidades, os inibidores de GR (por exemplo, antagonistas de GR) são inibidores seletivos. Em algumas modalidades, o uso dos inibidores de GR em um paciente não causa ou resulta em sangramento vaginal, espasmo, náusea, vômito, diarreia, vertigem, dor nas costas, fraqueza, cansaço ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o uso dos inibidores de GR em um paciente não causa ou resulta em sangramento vaginal. Em certas modalidades, o uso dos inibidores de GR em um paciente não causa ou resulta em espasmo. Em algumas modalidades, o uso dos inibidores de GR em um paciente não causa ou resulta em reações alérgicas, baixa pressão sanguínea, perda de consciência, falta de ar, batimento cardíaco acelerado ou combinações dos mesmos.

Métodos de Tratamento Câncer

[0264] Uma modalidade fornece um método de tratar câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) para tratar câncer. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer em comparação ao segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) administrado em separado. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) para tratar câncer. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer em comparação a um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, agentes anticâncer) administrados em separado.

[0265] Em algumas modalidades, o câncer é câncer quimiorresistente, câncer radiorresistente ou câncer refratário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer recidivado, câncer persistente ou câncer recorrente. Uma outra modalidade fornecida no presente documento descreve um método de reduzir incidências da recorrência de câncer. Em algumas modalidades, também é fornecido aqui um método para tratar um câncer quimiorresistente.

Câncer de Próstata

[0266] O câncer de próstata é a segunda causa mais comum de óbito por câncer em homens nos Estados Unidos, e aproximadamente um a cada seis americanos do sexo masculino são diagnosticados com a doença durante sua vida. O tratamento com objetivo da erradicação do tumor é malsucedido em 30 % dos homens.

[0267] Uma modalidade fornece um método de tratar câncer de próstata em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) para tratar câncer de próstata. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer de próstata em comparação ao segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) administrado em separado. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) para tratar câncer de próstata. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer de próstata em comparação a um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, agentes anticâncer) administrado em separado.

[0268] Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer quimiorresistente, câncer radiorresistente, resistente a antiandrógeno ou câncer refratário. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer recidivado, câncer persistente ou câncer recorrente.

[0269] Em algumas modalidades, o câncer de próstata é adenocarcinoma acinar, carcinoma atrófico, carcinoma espumoso, carcinoma coloide ou carcinoma em anel de sinete. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é adenocarcinoma dutal, câncer de célula transicional, câncer urotelial, câncer de célula escamosa, câncer carcinoide, câncer de célula pequena, câncer de sarcoma ou câncer de sarcomatoide. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração metastática, câncer de próstata duplamente resistente, câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata resistente a hormônio, câncer independente de andrógeno ou câncer refratário a andrógeno.

[0270] Em alguns casos, antiandrógeno são úteis para o tratamento de câncer de próstata durante seus estágios iniciais. Em alguns casos, as células de câncer de próstata dependem do receptor de andrógeno (AR) para sua proliferação e sobrevivência. Alguns pacientes com câncer de próstata são fisicamente castrados ou quimicamente castrados por tratamento com agentes que bloqueiam a produção de testosterona (por exemplo, agonistas de GnRH), em separado ou em combinação com antiandrógeno, que antagonizam os efeitos de qualquer testosterona residual.

[0271] Em alguns casos, o câncer de próstata avança para um estado hormônio-refratário em que a doença progride apesar da terapia de androgênio ou por ablação de andrógeno continuada. O estado hormônio-refratário ao qual a maioria dos pacientes eventualmente progride na presença de estado hormônio-refratário é conhecido como câncer de próstata “resistente à castração” (CRPC). CRPC é associado a uma superexpressão de AR. AR é expresso na maioria das células de câncer de próstata e a superexpressão de AR é necessária e suficiente para o crescimento andrógeno-independente de células de câncer de próstata. A falha na terapia hormonal, que resulta do desenvolvimento de crescimento andrógeno- independente, é um obstáculo para o gerenciamento bem- sucedido de câncer de próstata avançado.

[0272] Embora uma pequena minoria de CRPC evite a exigência da sinalização de AR, a grande maioria de CRPC, embora frequentemente denominado “câncer de próstata andrógeno-independente” ou “câncer de próstata hormônio refratário”, retém sua dependência de linhagem na sinalização de AR.

[0273] As terapias recentemente aprovadas que tem como objetivo a sinalização de receptor de andrógeno (AR) como abiraterona e enzalutamida foram utilizadas para tratar CRPC. Apenas desses sucessos, a resposta sustentada com esses agentes é limitada por resistência adquirida que se desenvolve tipicamente em 6-12 meses. O câncer de próstata duplamente resistente é caracterizado por células tumorais que se tornaram resistentes à castração e superexpressam AR, um marcador de CRPC. No entanto, as células permanecem resistentes quando tratadas com antiandrógeno de segunda geração. As células de câncer de próstata duplamente resistentes são caracterizadas por uma ausência de efetividade de antiandrógeno de segunda geração na inibição de crescimento de tumor.

[0274] Como discutido acima, o câncer de próstata resistente (por exemplo, cânceres de próstata resistentes à castração e duplamente resistentes) ocorre quando as células de câncer superexpressam os receptores de andrógeno (AR). A expressão de gene alvo de AR é inibida quando as células são tratadas com um antiandrógeno de segunda geração. Em alguns casos, a sinalização aumentada através do receptor de glicocorticoide (GR) compensa para inibição de sinalização de receptor de andrógeno no câncer de próstata resistente. O câncer de próstata duplamente resistente se desenvolve quando a expressão de um subconjunto daqueles genes alvo de AR é rearmazenada. Em alguns casos, a ativação de GR é responsável por essa ativação de gene alvo. Em algumas modalidades, a transcrição de GR é ativada em pacientes suscetíveis a ou que sofrem de câncer de próstata resistente (por exemplo, cânceres de próstata resistente à castração e duplamente resistentes). Em alguns casos, a regulação ascendente de GR em células de câncer confere resistência aos antiandrógeno.

[0275] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem o uso dos inibidores de GR para tratar câncer de próstata em um indivíduo com necessidade dos mesmos, incluindo câncer de próstata duplamente resistente e câncer de próstata resistente à castração. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade elevou a expressão de GR de tumor. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é também um inibidor de sinalização de AR ou antiandrógeno.

[0276] Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente é um agente anticâncer. Em certas modalidades, o agente anticâncer é útil para câncer de próstata de AR positivo ou AR negativo.

[0277] Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente é um antiandrógeno ou inibidor de sinalização de AR. Em certas modalidades, o inibidor de sinalização de AR é um antagonista de AR. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é selecionado a partir de finasterida, dutasterida, alfatradiol, acetato de ciproterona, espironolactona, danazol, gestrinona, cetoconazol, acetato de abiraterona, enzalutamida, ARN-509, danazol, gestrinona, danazol, simvastatina, aminoglutetimida, atorvastatina, simvastatina, progesterona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, espironolactona, drospirenona, estradiol, etinil estradiol, dietilestilbestrol, estrogênios equinos conjugados, buserelina, deslorelina, gonadorelina, goserelina, histrelina, leuprorelina, nafarelina, triptorelina, abarelix, cetrorelix, degarelix, ganirelix ou quaisquer combinações ou quaisquer sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é selecionado a partir de flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterono, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, cetoconazol, topilutamida, cimetidina ou quaisquer combinações ou quaisquer sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de sinalização de AR é 3,3’-di- indolilmetano (DIM), acetato de abiraterona, ARN-509, bexlosterida, bicalutamida, dutasterida, epristerida, enzalutamida, finasterida, flutamida, izonsterida, cetoconazol, N-butilbenzeno-sulfonamida, nilutamida, megestrol, antiandrógenos esteroidais, turosterida ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de sinalização de AR é flutamida, nilutamida, bicalutamida ou megestrol. Em algumas modalidades, o inibidor de sinalização de AR é ARN-509. Em outras modalidades, o inibidor de sinalização de AR é enzalutamida.

[0278] Em algumas modalidades, o agente anticâncer é mitoxantrona, estramustina, etoposido, vinblastina, carboplatina, vinorelbina, paclitaxel, daunomicina, darubicina, epirubicina, docetaxel, cabazitaxel ou doxorubicina. Em algumas modalidades, o agente anticâncer é paclitaxel, daunomicina, darubicina, epirubicina, docetaxel, cabazitaxel ou doxorubicina. Em certas modalidades, o agente anticâncer é docetaxel. Câncer de Mama

[0279] O câncer de mama é a segunda causa principal de óbito entre as mulheres nos Estados Unidos. Os cânceres de mama triplo-negativos estão entre os tipos de câncer de mama mais agressivos e difíceis de tratar. O câncer de mama triplo-negativo é uma forma da doença em que os três receptores que estimulam o crescimento de câncer de mama - estrogênio, progesterona e o HER-2 - não são presentes. Devido ao fato de que as células de tumor carecem desses receptores, os tratamentos que alvejam estrogênio, progesterona e HER-2 são ineficazes. Aproximadamente 40.000 mulheres são diagnosticadas com câncer de mama triplo- negativo a cada ano. Estima-se que mais da metade das células tumorais dessas mulheres expressam quantidades significativas de GR.

[0280] Em alguns casos, a expressão de GR é associada a um prognóstico insatisfatório em câncer de mama de estágio inicial de receptores de estrogênio (ER) negativo. Em alguns casos, a ativação de GR em células triplo-negativas de câncer de mama inicia um perfil de expressão de gene antiapoptótico que é associado à inibição de óbito de célula tumoral induzida por quimioterapia. A atividade de GR nessas células de câncer se correlaciona à resistência à quimioterapia e à recorrência aumentada de câncer.

[0281] Em algumas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar câncer de mama, em que o método compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) para tratar câncer de mama. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer de mama em comparação ao segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) administrado em separado. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) para tratar câncer de mama. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer de mama em comparação a um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, um agente anticâncer) administrado em separado.

[0282] Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer quimiorresistente, câncer radiorresistente ou câncer refratário. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer recidivado, câncer persistente ou câncer recorrente. Os cânceres de mama podem incluir, mas não são limitados a, carcinoma dutal, carcinoma dutal invasivo, carcinoma tubular da mama, carcinoma medular da mama, carcinoma mecinoso da mama, carcinoma papilar da mama, carcinoma cribriforme da mama, carcinoma lobular invasivo, câncer de mama inflamatório, carcinoma lobular in situ, câncer de mama masculino, doença de Paget do mamilo, tumor filóide da mama, câncer de mama metastático e recorrente, câncer de mama triplo-negativo ou combinações dos mesmos.

[0283] Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama metastático e recorrente, câncer de mama triplo- negativo ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer quimiorresistente de mama triplo- negativo ou câncer de mama de receptor de estrogênio (ER) negativo. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer quimiorresistente de mama triplo-negativo. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama de receptor de estrogênio (ER) negativo. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo-negativo de GR+. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama de receptor de estrogênio (ER) negativo de GR+.

[0284] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem o uso de inibidores de GR para tratar câncer de mama em um paciente, incluindo câncer de mama triplo-negativo ou câncer de mama de ER negativo. Em algumas modalidades, os inibidores de GR inibem as vias de sinalização antiapoptótica de GR e aumentam a eficiência citotóxica de agentes quimioterápicos secundários. Em algumas modalidades, os inibidores de GR descritos no presente documento melhoram a eficácia de quimioterapia em pacientes com câncer de mama, como pacientes com câncer de mama triplo-negativo. Em algumas modalidades, o paciente de câncer de mama elevou a expressão de GR de tumor.

[0285] Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico, como quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, capecitabina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirubicina, melfalano, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecano, eribulina, etoposido, doxorubicina, doxorubicina lipossomal, camptotecina, pemetrexede, topotecano, vinorelbina, daunorubicina, fluorouracila, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimo, veliparib, glembatumumabe, vedotina, pertuzumabe, trastuzumabe ou quaisquer combinações ou quaisquer sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD-L1. Em certas modalidades, o agente anti-PD- L1 é MPDL3280A ou avelumabe. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti- PD1. Em certas modalidades, o agente anti-PD1 é nivolumabe ou permbrolizumabe.

[0286] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos para tratar câncer de mama de estrogênio positivo. Em alguns casos, os pacientes de câncer de mama de estrogênio positivo se tornam resistentes a moduladores de receptor de estrogênio. Em algumas modalidades, os inibidores de GR descritos no presente documento melhoram a eficácia de moduladores de receptor de estrogênio em pacientes de câncer de mama de estrogênio positivo. Em algumas modalidades, o paciente de câncer de mama elevou a expressão de GR de tumor. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um modulador de receptor de estrogênio. Em algumas modalidades, o modulador de receptor de estrogênio é tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno, tibolona, fulvestrant, lasofoxifeno, clomifeno, ormeloxifeno ou ospemifeno. Em algumas modalidades, o modulador de receptor de estrogênio é tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno, tibolono ou fulvestrant. Em algumas modalidades, o modulador de receptor de estrogênio é tamoxifeno, raloxifeno ou toremifeno. Em certas modalidades, o modulador de receptor de estrogênio é tamoxifeno.

Câncer de Ovário

[0287] O câncer de ovário é a principal causa de óbito de malignidades ginecológicas. Alguns cânceres ovarianos (por exemplo, câncer ovariano seroso de alto grau) são inicialmente sensíveis à terapia à base de platina, mas as taxas de recaída permanecem altas.

[0288] Uma modalidade fornece um método para tratar câncer ovariano em um paciente com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente tem expressão elevada de GR tumoral. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) para tratar câncer ovariano. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer ovariano em comparação ao segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) administrado em separado. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) para tratar câncer ovariano. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar câncer ovariano em comparação a um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, um agente anticâncer) administrado em separado.

[0289] Em alguns casos, a ativação de GR aumenta a resistência à quimioterapia em câncer ovariano (por exemplo, câncer ovariano seroso de alto grau). Em alguns casos, a ativação de GR inibe significativamente apoptose induzida por terapia de quimioterapia em células de câncer ovariano. Em algumas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar câncer ovariano em um indivíduo, em que o método compreende tratar o indivíduo com um inibidor de GR (por exemplo, antagonista de GR) para aprimorar a sensibilidade à quimioterapia. Em algumas modalidades, o câncer ovariano se tornou resistente à quimioterapia. Em algumas modalidades, as células de câncer ovariano são resistentes a cisplatina, paclitaxel, carboplatina, gemcitabina, em separado ou em combinação. Em algumas modalidades, o inibidor de GR ou antagonista inverte o efeito de sobrevivência de célula.

[0290] Os cânceres de ovário podem incluir, mas não são limitados a, cânceres ovarianos epiteliais, como câncer ovariano epitelial seroso, câncer ovariano epitelial endometrioide, câncer ovariano epitelial de célula clara, câncer ovariano epitelial mucinoso, câncer ovariano epitelial não classificado ou não diferenciado, câncer ovariano refratário, tumores estromais do cordão sexual, tumores de célula de Sertoli e Sertoli-Leydig, tumores de células germinativas, como disgerminoma e tumores do tipo disgerminoma, tumores de Brenner, carcinoma peritoneal primário, cancro do tubo de falópio ou combinações dos mesmos.

[0291] Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com pelo menos um segundo agente terapêutico, como quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, capecitabina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirubicina, melfalano, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecano, eribulina, etoposido, doxorubicina, doxorubicina lipossomal, camptotecina, pemetrexede, topotecano, vinorelbina, daunorubicina, fluorouracila, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimo, veliparib, glembatumumabe, vedotina, pertuzumabe, trastuzumabe ou quaisquer combinações ou quaisquer sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é gemcitabina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é carboplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é cisplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente é paclitaxel. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com gemcitabina e carboplatina. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com carboplatina e cisplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD-L1. Em certas modalidades, o agente anti-PD-L1 é MPDL3280A ou avelumabe. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD1. Em certas modalidades, o agente anti-PD1 é nivolumabe ou permbrolizumabe. Câncer de Pulmão de Célula Não Pequena

[0292] Uma modalidade fornece um método para tratar câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente tem expressão elevada de GR tumoral. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) para tratar NSCLC. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar NSCLC em comparação com o segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico) administrado em separado. Em algumas modalidades, um inibidor de GR descrito no presente documento é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) para tratar NSCLC. Em algumas modalidades, a combinação do inibidor de GR com os um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agentes anticâncer) fornece uma terapia inicial mais eficaz para tratar NSCLC em comparação com os um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, agentes anticâncer) administrados em separado.

[0293] Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com pelo menos um segundo agente terapêutico, como um agente quimioterápico ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, capecitabina,gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirubicina, melfalano, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecano, eribulina, etoposido, doxorubicina, doxorubicina lipossomal, camptotecina, pemetrexede, topotecano, vinorelbina, vinblastina, daunorubicina, fluorouracila, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimo, veliparib, glembatumumabe vedotin, pertuzumabe, trastuzumabe ou quaisquer combinações ou quaisquer sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é gemcitabina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é carboplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente quimioterápico é cisplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente é paclitaxel. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com gemcitabina e carboplatina. Em algumas modalidades, o inibidor de GR é usado em combinação com carboplatina e cisplatina. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD-L1. Em certas modalidades, o agente anti-PD-L1 é MPDL3280A ou avelumabe. Em algumas modalidades, o segundo ou adicional agente terapêutico é um agente anti-PD1. Em certas modalidades, o agente anti-PD1 é nivolumabe ou permbrolizumabe.

Hipercortisolismo/doença de Cushing

[0294] Uma modalidade fornece um método para tratar hipercortisolismo ou doença de Cushing em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0295] Os tipos de doença de Cushing incluem, mas não são limitados a, doença de Cushing recorrente, doença de Cushing refratária, doença de Cushing persistente, doença de Cushing endógena, hipercortisolismo espontâneo, dependente de hormônio Adrenocorticotrópico, independente de hormônio Adrenocorticotrópico ou combinações das mesmas.

[0296] As causas de hipercortisolismo podem incluir, mas não são limitadas a, exposição prolongada a cortisol, um tumor que produz cortisol excessivo, um tumor que resulta no excesso de produção de cortisol ou combinações dos mesmos.

[0297] Outras modalidades e usos serão evidentes para um elemento versado na técnica à luz das presentes revelações. Os seguintes exemplos são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer modo.

EXEMPLOS I. Síntese Química

[0298] Salvo se estabelecido de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebido de fornecedores comerciais. Os solventes anidros e artigos de vidro secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. A cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de sílica salvo se indicado de outro modo.Exemplo 1. Composto 17. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (Dimetilamino)fenil)-17-hidroxi-17-(3-metoxiprop-1-in-1- il)-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0299] ETAPA A. (8'S,9'S,10'R,13'S,14'S)-10',13'- Dimetil-1',2',4',7',8',9',10',12',13',14',15',16'-dodeca- hidro-11'H-dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'- ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-ona

[0300] Adrenosterona (50,2 g, 1 eq) foi dissolvida em 390 ml de DCM com 91 g de trimetilortoformato (5,2 eq) e 119 g de etileno glicol (11,5 eq). Ácido toluenossulfônico (1,9 g, 0,06 eq) foi adicionado. A reação foi aquecida até 40 °C por 18 h. A solução de cor escura foi extinta com 4 ml de piridina. A reação foi concentrada para remover solventes. O resíduo foi absorvido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 74,3 g de um sólido pastoso. O sólido foi purificado para gerar 42,2 g (65 %) do composto do título. m/z (ESI, íon +ve) 389,3 (M+H)+.

[0301] ETAPA B. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1- sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca-hidro-2'H-dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-ila

[0302] A solução de di-isopropilamida de lítio foi preparada da seguinte forma. Em um frasco de 500 ml seco em forno, uma solução de 125 ml de THF e di-isopropilamina anidra (5,77 ml, 4,1 eq) foi resfriada em um banho de acetona seco em gelo. N-butil lítio (25,1 ml, 4 eq, 1,6 M em hexanos) foi adicionado lentamente e a reação foi agitada por 25 min.Um frasco separado foi carregado com o bis-cetal de partida (Etapa A) (3,9 g, 1 eq), azeotropado com tolueno, seco sob vácuo, enxaguado com Ar e mantido sob um balão de Ar. 40 ml de THF foram adicionados para dissolver o bis-cetal. Essa solução foi adicionada lentamente à solução de LDA recém- preparada mantida a -78 °C. A reação foi agitada por 30 min, então, fluoreto de perfluorobutanossulfonila (5,4 ml, 3 eq) foi adicionado. A reação foi mantida no banho frio por mais hora. O banho foi removido e permitiu-se que a mistura fosse agitada à ta durante a noite. Após 24 h, mais 2,5 ml de fluoreto de perfluorobutanossulfonila foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite novamente. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado à reação, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar o produto desejado como um sólido amarelo claro (3,7 g, 55 %). m/z (ESI, íon +ve) 671,2 (M+H)+.

[0303] Etapa C. (4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'- Dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila

[0304] Um frasco foi carregado com 1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutano-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)- 10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca- hidro-2'H-dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-ila (Etapa B) (1,4 g, 1 eq), ácido (4-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)fenil)borônico (5,2 g, 10 eq), cloreto de lítio (177 mg, 2 eq), e Pd(PPh3)4 (193 mg, 0,08 eq). Então, tolueno (36 ml), etanol (18 ml) e Na2CO3 (2M, 7,8 ml, 7,5 eq) foram adicionados sucessivamente e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio. Após a reação ter sido refluxada por 42 h, a mesma foi resfriada para ta, extinta com solução aquosa de NaHCO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de salmoura saturada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secura a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna de gel de sílica flash forneceu o composto do título (1,1 g, 92 %) como um sólido branco.

[0305] Etapa D. (4-((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',11b'-Dimetil- 1',5a',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-deca-hidro-2'H,4'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[1,2]fenantro[8a,9- b]oxireno-9',2''-[1,3]dioxolan]-11'- il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila

[0306] A uma solução de (4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)- 10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca- hidro-2'H-dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolan]-11'- il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila (Etapa C) (520 mg, 0,9 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foi adicionada 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ona (0,14 ml, 0,99 mmol), seguida por solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30 % (0,37 ml, 4,5 mmol) e fosfato dissódico (383,3 mg, 2,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min e ta durante a noite. Alíquotas adicionais de reagentes (380 mg de fosfato dissódico, 0,13 ml de CF3COCF3, 0,35 ml de H2O2 a 30 %) foi adicionado nos pontos no tempo 24 h e 48 h. A reação foi extinta com solução de Na2S2O3 a 10 % e extraída com EtOAc. Após lavagem com salmoura, a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 470 mg (88 %) de epóxido desejado como um sólido espumoso sólido.

[0307] Etapa E. (4-((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-Hidroxi-10',13'-dimetil- 1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-dodeca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila

[0308] Um frasco foi carregado com ((4- ((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',11b'-dimetil- 1',5a',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-deca-hidro-2'H,4'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[1,2]fenantro[8a,9- b]oxireno-9',2''-[1,3]dioxolan]-11'-il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila (Etapa D) (2,98 g, 6,02 mmol) e azeotropado com tolueno. Sob argônio, THF (30 ml) foi adicionado e a solução foi resfriada em um banho de gelo seguido por adição em gotas de hidreto de lítio e alumínio (1 M de solução em THF, 6,02 ml). Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à ta por 1 h. A reação foi extinta com poucas gotas de metanol, seguido por adição de solução salina saturada de Rochele e EtOAc. A mistura foi agitada por 15 min e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de 0-50 % de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (2,63 g, 88 %) como um sólido branco.

[0309] ETAPA F: (4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-Hidroxi- 9a',10b'-dimetiltetradeca-hidro-9c'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,1'-ciclopenta[1,2]fenantro[3,4- b]oxireno-7',2''-[1,3]dioxolano]-9c'- il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila

[0310] Áci do 3-clorobenzenocarboperoxoico (75 %, 3,57 g, 15,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (4- ((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-hidroxi-10',13'-dimetil- 1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-dodeca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila (Etapa E) (1,93 g, 3,88 mmol) em DCM (60 ml). A reação foi agitada à ta por 20 h e tratada com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de 0-45 % de EtOAc em hexanos para fornecer o isômero mais polar (530 mg, 27 %) como o produto desejado. O isômero menos polar foi também isolado (910 mg, 46 %).

[0311] ETAPA G: (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)- 10',13'-Dimetil-11'-(4-(metilamino)fenil)dodeca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolano]-5',12'(4'H)-diol

[0312] Um frasco de 250 ml com 3 gargalos seco em forno foi equipado com um condensador com ponta de resfriamento e um balão de argônio. Tanto o frasco com 3 gargalos quanto a ponta de resfriamento foram resfriadas com gelo seco em acetona. A amônia líquida de um tanque de abastecimento foi condensada no frasco até que o volume desejado de 25 ml fosse alcançado. O metal lítio (109 mg, 13,7 mmol) foi adicionado e a solução mudou para uma cor azul escura. O banho de gelo seco foi removido brevemente por 2 min para acelerar o processo de dissolução de lítio, então, o frasco foi retornado para o banho de resfriamento. Após cerca de 4 min, uma solução de (4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-hidroxi- 9a',10b'-dimetiltetradeca-hidro-9c'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,1'-ciclopenta[1,2]fenantro[3,4- b]oxireno-7',2''-[1,3]dioxolano]-9c'- il)fenil)(metila)carbamato de terc-butila (1,05 g, 1,72 mmol) (Etapa F) em THF (20 ml) foi adicionado em gotas por cerca de 5 min. A reação foi continuada por 50 min e sua cor permaneceu azul escura. Nesse ponto, 0,5 ml de etanol foi adicionado, agitado por 1 min, então, o banho de resfriamento foi removido e água foi adicionada lentamente para arrefecer a reação. EtOAc foi adicionado e foi permitido que a amônia evaporasse. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar 715 mg de produto desejado (81 %). m/z (ESI, íon +ve) 514,4 (M+H)+.

[0313] ETAPA H. (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)- 11'-(4-(Dimetilamino)fenil)-10',13'-dimetildodeca-hidro- 2'H-dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolano]-5',12'(4'H)-diol

[0314] Um frasco foi carregado com (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-11'- (4-(metilamino)fenil)dodeca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno-17',2''-[1,3]dioxolano]-5',12'(4'H)-diol (609 mg, 1,19 mmol) (Etapa G) e DCM (12 ml) foi adicionado, seguido por ácido acético (0,68 ml, 11,9 mmol). Então, formaldeído (0,45 ml, 5,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (276 mg, 1,30 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 h e extinta com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para gerar 575 mg do composto do título (92 %). m/z (ESI, íon +ve) 528,3 (M+H)+.

[0315] ETAPA I. (8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-12-hidroxi-10,13-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona

[0316] Um frasco foi carregado com (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-11'-(4- (dimetilamino)fenil)-10',13'-dimetildodeca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolano]-5',12'(4'H)-diol (Etapa H) (940 mg, 1,78 mmol) e acetona (26 ml) foi adicionada, seguido por 4 N de cloreto de hidrogênio (1,78 ml, 7,13 mmol). A mistura límpida resultante foi agitada à ta por 2 h. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar 411 mg (55 %) de produto desejado. m/z (ESI, íon +ve) 422,3 (M+H)+.

[0317] ETAPA J. O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4- (Dimetilamino)fenil)-10,13-dimetil-3,17-dioxo- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-12-il) 1H-imidazol-1-carbotioato

[0318] Um frasco foi carregado com (8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-12- hidroxi-10,13-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona (Etapa I) (411 mg, 0,97 mmol) e azeotropado com tolueno. DCM (24 ml) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,27 ml, 1,95 mmol) e di(imidazol-1-il)metanotiona (2,8 g, 15,6 mmol). Após a reação ter sido agitada sob argônio à ta por 4 dias, a mesma foi extinta com HCl diluído e o produto bruto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar o composto do título (427 mg, 82 %).

[0319] ETAPA K. (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-10,13-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona

[0320] Em frasco foi carregado O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-10,13- dimetil-3,17-dioxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-12-il) 1H-imidazol-1-carbotioato (Etapa J) (420 mg, 0,79 mmol) e enxaguado com argônio. Tolueno (19 ml) foi adicionado, seguido por hidreto de tributiltina (0,42 ml, 1,58 mmol). Após a reação ter sido refluxada por 3 h, a mesma foi resfriada para ta e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar o composto do título (168 mg, 84 %) como um óleo incolor. m/z (ESI, íon +ve) 406,4 (M+H)+.

[0321] ETAPA L. (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-3-etoxi-10,13-dimetil- 1,2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca-hidro-17H- ciclopenta[a]fenantren-17-ona

[0322] Um frasco foi carregado com (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-10,13- dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona (Etapa K) (210,mg, 0,52 mmol) e azeotropado com tolueno. Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (118,2 mg, 0,62 mmol) foi adicionado ao frasco e o frasco foi enxaguado com Argônio. Etanol (8 ml) foi adicionado, e a reação foi resfriada em um banho de gelo. Ortoformato de trietila (0,26 ml, 1,55 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada no banho de gelo por 1 h. Trietilamina (0,72 ml) foi adicionada para neutralizar o ácido. A reação foi concentrada e, então, diretamente purificada por cromatografia em gel de sílica para gerar a monocetona desejada (66 mg, 29 %). Os produtos monoprotegidos e sobreprotegidos remanescentes alternados foram reciclados através de hidrólise com HCl como na Etapa I. m/z (ESI, íon +ve) 434,4 (M+H)+.

[0323] ETAPA M. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (Dimetilamino)fenil)-17-hidroxi-17-(3-metoxiprop-1-in-1- il)-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0324] Um frasco foi carregado com 3-metoxiprop-1-ina (0,1 ml, 1,2 mmol) e THF (2 ml). A mistura de reação foi resfriada a -78 °C e n-butil-lítio (0,71 ml, 1,14 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 min e, então, adicionada a uma solução de (8S,10R,11S,13S,14S)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-3-etoxi- 10,13-dimetil-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-deca- hidrociclopenta[a]fenantren-17-ona (Etapa L) (29 mg, 0,07 mmol) em THF (2 ml) a -78 °C. Após a reação ter sido agitada a -78 °C por 60 min, a mesma foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (1,5 ml), 1,2 ml água (1,2 ml) e 4N de HCl (0,75 ml) e a solução foi agitada à ta por 1 h. A solução foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa para gerar o composto do título como o sal de TFA (23 mg, 72 %).1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,05 — 7,25 (2H, m), 6, 48 - 6, 75 (2H, m), 5,68 (1 H, d, J=1,17 Hz), 4,09 - 4,22 (2 H, m), 3,41 —3,45 (1H, m), 3,40 (3 H, s), 2,94 (6 H, s), 2,45 (1H, m),2,20 - 2,35 (4H, m), 2,10 - 2,15 (1 H, m), 1,85 - 2,00 (3 H, m), (3H, d l, J=4,53 Hz), 1,68 - 1,85 (2H, m), 1,36 -1,53 (4H, m), 1,02 (3 H, s), 0,90 (3 H, s); m/z (ESI, íon+ve) = 476,4 [M+H]+.Exemplo 2. Composto 9. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17- hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0325] ETAPA A. (8S,13S,14S)-13-Metil-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolan]-17- ol

[0326] A uma solução de (8S,13S,14S)-13-metil- 1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-deca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolan]- 17(2H)-ona (100 g, 318 mmol) em THF (500 ml) e MeOH (50 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,14 g, 159 mmol) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e, então, ta por 1 h. Posteriormente, a TLC mostrou que o material de partida desapareceu, a reação foi extinta com 2 ml de solução saturada de NaHCO3 e concentrada para remover MeOH. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, salmoura, seca em Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (99,5 g, 100 % de rendimento) como um óleo incolor. O material bruto foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. m/z (ESI, íon + ve) = 317,3 [M+H]+.

[0327] ETAPA B. (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-Metil- 1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-deca-hidro-4'H,6'H- espiro[[1,3]dioxolano-2,3'- [5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol

[0328] A uma solução de (8S,13S,14S)-13-metil- 1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolan]-17- ol (43,0 g, 136 mmol, Etapa A) em DCM (320 ml) a 0oC foi adicionado Na2HPO4 (9,65 g, 68,0 mmol), seguido por tri- hidrato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ona (11,2 ml, 81,5 mmol) e H2O2 (solução aquosa a 35 %, 34,2 ml, 408 mmol) . A mistura foi agitada a 0 oC por 10 min e, então, à ta por 3 h. Solução de tiossulfato de sódio a 10 % (200 ml) foi lentamente adicionada a 0 °C e a mistura foi agitada à ta por 30 min e extraída com DCM (300 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título (43,0 g) como uma 4:1 mistura de epóxidos como um sólido branco. O material bruto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

[0329] ETAPA C. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0330] Um frasco seco foi carregado com pedaços de magnésio (2,04 g, 83,9 mmol) e um cristal de iodo. O frasco foi enxaguado com Ar e aquecido brevemente com uma pistola de calor e, então, colocado em um banho de óleo a 60 °C. Uma pequena porção de uma solução de 4-bromo-N,N- dietilanilina (18,5 g, 81,2 mmol, azeotropada com tolueno antecipadamente) em THF (80 ml) foi adicionada (cerca de 5 ml). Após a cor de iodo ter desaparecido, a solução remanescente foi adicionada em gotas por 20 min e a mistura continuou em agitação a 60 °C por 2 h.

[0331] O reagente de Grignard preparado acima foi resfriado até ta e adicionado a uma solução de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-metil- 1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-deca-hidro-4'H,6'H- espiro[[1,3]dioxolano-2,3'- [5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (9,00 g, 27,1 mmol, azeotropado com tolueno, Etapa B) e iodeto de cobre(I) (2,60 g, 13,5 mmol) em THF (100 ml) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até ta e fosse agitada por 1 h. A reação foi extinta (NH4Cl aquoso saturado), extraída (2 x EtOAc) e lavada (salmoura). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi- flash (220 g SiO2, 20 % to 80 % EtOAc/hexanos) forneceu (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolano]- 5,17(4H)-diol (6,50 g, 13,5 mmol, 50 % de rendimento) como uma espuma esbranquiçada.

[0332] Uma solução de (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4- (dietilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolano]- 5,17(4H)-diol (6,50 g, 13,5 mmol) em ácido acético a 70 % em água (109 ml) foi agitada a 55 °C por 1 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte de AcOH. Então, o resíduo foi diluído (EtOAc), basificado (NaHCO3 aquoso saturado), extraído (2 x EtOAc) e lavado (salmoura). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (220 g SiO2, 20 % a 60 % de EtOAc/hexanos) gerou o composto do título (6,80 g, 16,2 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,98 (d, J=8,33 Hz, 2H), 6,54-6,66 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,28 (d, J=6,72 Hz, 1H), 3,66 (t l, J=8,04 Hz, 1H), 3,25-3,38 (m, 4H), 2,68-2,83 (m, 1H), 2,322,61 (m, 7H), 1,98-2,16 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,301,49 (m, 3H), 1,14 (t, J=7,09 Hz, 6H), 0,48 (s, 3H).

[0333] ETAPA D. (8S,9R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0334] Sob Ar, lítio (283 g, 40,8 mmol) em pedaços foi adicionado à amônia líquida (157 ml) a -78 °C. Quando o color mudou para azul escura, uma solução de (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (4,50 g, 10,7 mmol, Etapa C) em THF (100 ml) foi adicionada por 15 min (mantida a temperatura interna abaixo de -60 °C), seguido por adição de uma solução de terc-butanol (2,50 ml, 25,7 mmol) em THF (50 ml) por 1 min (color roxa escura permaneceu após a adição). A reação foi extinta por cloreto de amônio e sólido (12,0 g, 225 mmol). Tanto o banho de gelo seco quanto o condensador com ponta de resfriamento foram removidos e foi permitido que a maior parte da amônia evaporasse pela agitação da pasta aquosa à ta por 1 h. A reação foi diluída (NH4Cl aquoso saturado), e extraída (2 x EtOAc). A camada orgânica combinada foi lavada (NH4Cl aquoso saturado), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (220 g SiO2, 20 % a 60 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (2,60 g, 6,17 mmol, 58 % de rendimento). m/z (ESI, íon +ve)=422,3 [M+H]+.

[0335] ETAPA E. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0336] A uma solução de (8S,9R,11S,13S,14S)-11-[4- (dietilamino)fenil]-17-hidroxi-13-metil- 2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (2,60 g, 6,17 mmol, Etapa D) em tolueno (50 ml) foi adicionado hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (3,52 g, 18,5 mmol) sob Ar e a solução resultante foi aquecida a 80 oC por 1 h. A reação foi extinta com TEA (3 ml), resfriada, diluída (EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado), e extraída (2 x EtOAc). A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (120 g, EtOAc a 40 % a 60 %/hexanos) forneceu o composto do título (1,50 g, 3,56 mmol, 58 % de rendimento) como uma espuma branca. m/z (ESI, íon +ve) = 422,3 [M+H]+.

[0337] ETAPA F. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol

[0338] A uma solução de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4- (dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (1,50 g, 3,56 mmol, Etapa E) e monoidrato de p-toluenossulfônico (1,35 g, 7,11 mmol) em ácido acético (15 ml) foi adicionado etano-1,2-ditiol (3,00 ml, 35,6 mmol). Após a solução ter sido agitada à ta por 1 h sob Ar, a reação foi extinta (2,5 N de NaOH aquoso resfriado com gelo) e extraída (2 x EtOAc). A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (120 g SiO2, 20 % a 40 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (740 mg, 1,49 mmol, 42 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,21 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,92 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,56 (t l, J=7,97 Hz, 1H), 3,25-3,41 (m, 7H), 3,16-3,25 (m, 2H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,27 (td, J=3,27, 13,63 Hz, 1H), 1,93-2,15 (m, 6H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,50-1,73 (m, 2H), 1,21-1,38 (m, 2H), 1,08-1,18 (m, 7H), 0,79-1,05 (m, 3H), 0,54 (s, 3H); m/z (ESI, íon +ve) =498,4 [M+H]+.

[0339] ETAPA G. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-13-metil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona

[0340] A uma solução de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4- (dietilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol (740 mg, 1,49 mmol, Etapa F) em tolueno (15 ml) foi adicionado ciclo-hexanona (0,44 ml, 4,28 mmol) e propan-2- olato de alumínio (410 mg, 2,00 mmol) sucessivamente. Após a reação ter sido aquecida até 105 °C por 4 h, a mesma foi resfriada para ta e extinta com solução salina de Rochele aquosa saturada. A mistura foi agitada por 10 min e extraída (2 x EtOAc). A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (40 g SiO2, 10 % a 50 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (430 mg, 0,87 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,20 (d, J=7,63 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,92 Hz, 2H), 5,60-5,70 (s, 1H), 3,24-3,41 (m, 8H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,37-2,58 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,93-2,20 (m, 6H), 1,83 (dt, J=2,78, 13,08 Hz, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 3H), 1,02-1,21 (m, 7H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, íon +ve) = 496,4 [M+H]+.

[0341] ETAPA H. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol

[0342] A uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M de solução em THF, 0,76 ml, 1,51 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada 3,3-dimetilbut-1-ina (0,19 ml, 0,61 mmol) a 0 °C em gotas sob Ar. Após a solução ter sido agitada à ta por 10 min, a mistura foi agitada a 50 °C por 1 h (com um condensador). O reagente de Grignard foi resfriado para 0 °C e uma solução de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-[4- (dietilamino)fenil]-13-metil- espiro[1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodeca- hidrociclopenta[a]fenantreno-3,2'-1,3-ditiolane]-17-ona (100 mg, 0,20 mmol, Etapa G) em THF (2 ml) foi adicionada em gotas. Após a reação ter sido agitada a 0 °C por 30 min, permitiu-se que a mesma aquecesse até ta e fosse agitada durante a noite. A reação foi extinta (NH4Cl aquoso saturado) e extraída (2 x EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (12 g SiO2, EtOAc a 15 % a 35 %/hexanos) forneceu o composto do título (110 mg, 0,19 mmol, 94 % de rendimento) como um sólido branco; m/z (ESI, íon +ve) = 578,5 [M+H]+.

[0343] ETAPA I. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17- hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0344] A uma solução de (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11- (4-(dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol (110 mg, 0,19 mmol, Etapa H) em ácido acético (4 ml) foi adicionado monoidrato de ácido glioxílico (876 mg, 9,52 mmol) à ta e a mistura foi agitada à ta por 10 min. Então, 4 N de HCl em água (0,86 ml, 3,43 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à ta por 20 h. A reação foi extinta (NaHCO3 aquoso saturado), extraída (2 x EtOAc) e lavada (salmoura). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo com combi-flash (12 g SiO2, 20 % a 40 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (33 mg, 0,066 mmol, 38 % de rendimento) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,23 (d l, J=8,33 Hz, 2H), 6,60 (d l, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s l, 1H), 3,33 (d l, J=6,87 Hz, 5H), 2,86 (s l, 1H), 2,53 (d l, J=15,05 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,01-2,30 (m, 5H), 1,92 (m, 3H), 1,71 (s l, 1H), 1,46-1,64 (m, 5H), 1,21-1,28 (s, 9H), 1,17 (m, 7H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, íon +ve) = 502,4 [M+H]+.

[0345] Os exemplos 3-10 foram preparados por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 2, substituindo 4-bromo-N,N-dietilanilina pelo brometo apropriado na Etapa C e 3,3-dimetilbut-1-ina pelo alcino apropriado na Etapa H.Exemplo 3. Composto 1. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3- Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-11-(4- (pirrolidin-1-il)fenil)- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0346] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,24-7,29 (m,2H), 6,50 (d, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,22-3,41 (m,4H), 2,86 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 7H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,61-1,81 (m, 6H), 1,23-1,43 (m, 11H), 1,01-1,21 (m, 1H), 0,68 (s, 3H); m/z (ESI, íon +ve) = 500,5 [M+H]+.Exemplo 4. Composto 3. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(2,3- Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-17-(3,3-dimetilbut-1-in- 1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0347] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,93 (d, J=1,90 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,33 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,23-4,32 (m, 4H), 3,33 (t l, J=5,85 Hz, 1H), 2,86 (s l, 1H), 2,53 (d l, J=14,18 Hz, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,11-2,29 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 3H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 11H), 1,01-1,15 (m, 1H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, ion +ve) = 489,4 [M+H]+.Exemplo 5. Composto 5. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)- 17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0348] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,86 - 6,94 (2 H, m), 6,74 (1 H, d, J=8,0 Hz), 5,94 - 6,00 (2 H, m), 5,87 (1 H, s), 3,35 (1 H, t l, J=6,0 Hz), 2,80 - 2,90 (1 H, m), 2,50 - 2,57 (1 H, m), 2,36 - 2,42 (1 H, m), 2,24 - 2,35 (2 H, m), 1,96 - 2,23 (5 H, m), 1,87 - 1,95 (3 H, m), 1,69 - 1,80 (1 H, m), 1,44 - 1,55 (2 H, m), 1,38 (1 H, td, J=12,0, 5,7 Hz), 1,26 - 1,33 (1 H, m), 1,24 (9 H, s), 1,11 (1 H, dd l, J=12,1, 3,7 Hz), 0,68 (3 H, s); m/z (ESI, íon +ve) = 475,4 [M+H]+.Exemplo 6. Composto 4. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-17-(3-metoxi-3- metilbut-1-in-1-il)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0349] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,25 (d l,J=8,6 Hz, 2H), 6,71 (d l, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H),4,08 (td, J=6,56, 13,34 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (t l, J=5,41 Hz, 1H), 2,85 (m l, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d l, J=14,32 Hz, 1H), 2,18-2,43 (m, 4H), 1,89-2,16 (m, 6H),1,67-1,80 (m, 2H), 1,37-1,55 (m, 8H), 1,26 (dt, J=5,55, 11,40 Hz, 1H), 1,05-1,21 (m, 7H), 0,69 (s, 3H); m/z (ESI, ion +ve) = 518,5 [M+H]+.Exemplo 7. Composto 7. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3- Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-11-(4- morfolinofenil)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0350] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,33 (d l,J=8,33 Hz, 2H), 6,84 (d l, J=7,45 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H),3,88 (s l, 4H), 3,26-3,48 (m, 1H), 3,17 (s l, 4H), 2,82 (s l, 1H), 2,54 (d l, J=14,03 Hz, 1H), 2,33-2,46 (m, 1H),2,03-2,31 (m, 5H), 1,82-1,99 (m, 3H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,21-1,42 (m, 11H), 1,07-1,18 (m, 1H), 0,64 (s, 3H); m/z (ESI, ion +ve) = 516,3 [M+H]+. Exemplo 8. Composto 6. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (Dimetilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilpent-1-in-1-il)-17- hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0351] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,27 (2 H,s), 6,67 (2 H, d l, J=6,4 Hz), 5,86 (1 H, s), 3,34 (1 H, s l), 2,95 (3 H, l), 2,95 (3 H, l), 2,83 (1 H, d l, J=10,8 Hz), 2,49 - 2,57 (1 H, m), 2,37 (1 H, td, J=14,1, 4,3 Hz), 2,27 (2 H, dt, J=16,3, 3,9 Hz), 2,19 (1 H, ddd, J=13,8, 9,6, 5,7 Hz), 2,02 - 2,14 (3 H, m), 1,87 - 1,99 (3 H, m),1,69 - 1,78 (1 H, m), 1,63 (1 H, s), 1,48 - 1,54 (2 H, m),1,44 (2 H, q, J=7,6 Hz), 1,33 - 1,41 (1 H, m), 1,22 - 1,31 (1 H, m), 1,19 (3 H, s), 1,19 (3 H, s), 1,10 (1 H, d l, J=12,0 Hz), 0,99 (3 H, t, J=7,6 Hz), 0,66 (3 H, s); m/z (ESI, íon +ve) = 488,5 [M+H]+.Exemplo 9. Composto 11. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (terc-Butil(metil)amino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1- il)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0352] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,25-7,30 (m,2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,812,93 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,31-2,41 (m,1H), 1,98-2,31 (m, 5H), 1,86-1,96 (m, 3H), 1,64-1,74 (m,1H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 12H), 1,04-1,14 (m,10H), 0,56 (s, 3H); MS (ESI) = 516,5 [M+H]+.Exemplo 10. Composto 2. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0353] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,23 (2 H, d l, J=8,3 Hz), 6,71 (2 H, d l, J=8,3 Hz), 5,86 (1 H, s), 4,04 - 4,11 (1 H, m), 3,33 (1 H, s l), 2,86 (1 H, s l), 2,72 (3 H, s), 2,53 (1 H, d l, J=14,3 Hz), 2,33 - 2,43 (1 H, m), 2,07 - 2,31 (5 H, m), 2,03 (1 H, s l), 1,88 - 1,97 (3 H, m), 1,68 - 1,78 (1 H, m), 1,63 (1 H, s), 1,46 - 1,55 (2 H, m), 1,34 - 1,42 (1 H, m), 1,26 - 1,30 (1 H, m), 1,24 (9 H, s), 1,17 (3 H, d, J=5,6 Hz), 1,15 (3 H, d, J=5,6 Hz), 1,06 - 1,12 (1 H, m), 0,67 (3 H, s); m/z (ESI, ion +ve) = 502,4 [M+H]+. Exemplo 11. Composto 10. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4- (isopropilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0354] Etapa A. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-Aminofenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0355] O composto do título foi preparado a partir de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-metil- 1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-deca-hidro-4'H,6'H- espiro[[1,3]dioxolano-2,3'- [5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (Exemplo 2, Etapa B) por um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, Etapa C, substituindo brometo de (4- (bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnésio por brometo de (4- (dietilamino)fenil)magnésio.

[0356] Etapa B. (4-((8S,11R,13S,14S)-17-Hidroxi-13- metil-3-oxo-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de terc-butila

[0357] A um frasco carregado com (8S,11R,13S,14S)-11-(4- aminofenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (4,00 g, 11,0 mmol, azeotropado com tolueno, Etapa A) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (12,0 g, 55,0 mmol) e MeCN (72 ml). A reação foi agitada durante a noite. Então, o sólido foi filtrado e enxaguado (v/v = 5/1, hep/EtOAc). O filtrado foi purificado por combi-flash (80 g SiO2, EtOAc a 25 % a 50 %/hexanos) para fornecer o composto do título (4,90 g, 10,6 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido amarelo.

[0358] Etapa C. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-Aminofenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'- [1,3]ditiolan]-17-ol

[0359] O composto do título foi preparado a partir de (4-((8S,11R,13S,14S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de terc-butila (Etapa B) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 2, Etapas D, E, e F.

[0360] Etapa D. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Isopropilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol

[0361] A uma solução de acetona (86,4 μl, 1,18 mmol) e (8'R,11'S,13'S,14'S)-11'-(4-aminofenil)-13'-metil-espiro[1,3-ditiolane-2,3'-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17- dodeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno]-17'-ol (19,2 ml, 0,12 mmol, Etapa C) em DCE (1,1 ml) foi adicionado hidreto sódico de triacetoxiboro (62,4 mg, 0,29 mmol) à ta. Após a reação ter sido agitada à ta, a mesma foi basificada (NaHCO3 aquoso saturado), extraída (2 x DCM) e lavada (água). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por combi-flash (12 g SiO2, 30 % a 50 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (51,0 mg, 0,105 mmol, 90 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. m/z (ESI, íon + ve) = 486, 4 [M+H]+.

[0362] Etapa E. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4- (isopropilamino)fenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0363] O composto do título foi preparado a partir de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(isopropilamino)fenil)-13- metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol (Etapa D) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 2, Etapas G, H, e I.

[0364] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,19 (d,J=7,89 Hz, 2 H), 6,52 (d, J=7,75 Hz, 2 H), 5,85 (s, 1 H),3,57 - 3,64 (m, 1 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,79-2,86 (m, 1 H), 2,49-2,55 (m, 1 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 2,01 - 2,29 (m, 6 H), 1,86 - 1,97 (m, 3 H), 1,69-1,74 (m, 1 H), 1,63 (s,1H), 1,37 - 1,55 (m, 3 H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,20 - 1,28 (m, 15 H), 0,66 (s, 3 H); m/z (ESI, íon +ve) = 488,4[M+H]+. Exemplo 12. Composto 13. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- Aminofenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13- metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro- 3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0365] Etapa A. (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-Hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-11-il)fenil)carbamato de terc-butila

[0366] Um frasco foi carregado com (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-Aminofenil)-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-17- ol (358 mg, 0,81 mmol, azeotropado com tolueno, Exemplo 11, Etapa C), dicarbonato de di-terc-butila (885 mg, 4,05 mmol) e MeCN (6 ml) foi adicionado. Após a reação ter sido

[0367] Etapa B. (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3- Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de terc-butila

[0368] O composto do título foi preparado a partir de (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]-11- il)fenil)carbamato de terc-butila (Etapa A) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 2, Etapas G, H, e I.

[0369] Etapa C. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- Aminofenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13- metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro- 3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0370] Um frasco foi carregado com (4- ((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)- 17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de terc-butila (39 mg, 0,07 mmol, Etapa B) em acetona (1 ml), seguido por adição de 4 N de HCl em dioxano (0,09 ml, 0,36 mmol). Após a mistura límpida resultante ter sido agitada à ta por 5 h, a mesma foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por combi-flash (4 g SiO2, EtOAc a 0 a 70 %/hexanos) para fornecer o composto do título (8,0 mg, 0,018 mmol, 25 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) δ ppm 7,12 (d, J=8,33 Hz, 2 H), 6,49 - 6,55 (d, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 3,22 (t l, J=5,92 Hz, 1 H), 2,71-2,77 (m, 1 H), 2,40 - 2,45 (m, 1 H), 2,23 - 2,33 (m, 1 H), 1,91 - 2,19 (m, 6 H), 1,70 - 1,85 (m, 3 H), 1,54 - 1,69 (m, 2 H), 1,34 - 1,48 (m, 3 H), 1,22-1,34 (m, 1 H), 1,14 (s, 9 H), 0,54 (s, 3 H); m/z (ESI, ion +ve) = 446,3 [M+H]+.Exemplo 13. Compostos 14 e 15. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)- 17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-11-(3-fluoro-4- (isopropilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (14) e(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)- 11-(3-fluoro-4-(isopropil(metil)amino)fenil)-17-hidroxi-13- metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro- 3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (15)

[0371] Um frasco seco foi carregado com (8R,9S,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-inil)-17- hidroxi-11-[4-[isopropil(metil)amino]fenil]-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodeca- hidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (300 mg, 0,60 mmol, Exemplo 10) e DCM (8 ml). O frasco foi resfriado até 0 oC e trifluorometanossulfonato de 1-fluoro-2,4,6- trimetilpiridínio (294 mg, 1,02 mmol) foi adicionado. Após a reação ter sido agitada a 0 oC por 60 min, a mesma foi aquecida até ta e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCO3 (6 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por combi-flash eluindo com 1:9 de EtOAc/hexanos para fornecer uma mistura de 14 e 15. A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (eluição de gradiente de 10 % a 90 % de MeCN em água, que ambos os solventes contêm 0,1 % de ácido fórmico, método de 30 min) para gerar (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3- dimetilbut-1-in-1-il)-11-(3-fluoro-4- (isopropil(metil)amino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (15) como o primeiro isômero de eluição e (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3- dimetilbut-1-in-1-il)-11-(3-fluoro-4- (isopropilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (14) como o segundo isômero de eluição.Composto 14: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,99 - 7,22 (m, 2 H), 6,62 (t, J=8,62 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,47 - 3,75 (m, 1 H), 3,22 - 3,46 (m, 1 H), 2,76-2,86 (dd l, J=3,00, 1,68 Hz, 1 H), 2,530-2,58 (d l, J=14,32 Hz, 1 H), 2,34 - 2,43 (m, 1 H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,14-2,211 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,83 - 2,00 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 1 H), 1,24-1,27 (d, J=4 Hz, 3 H), 1,20 - 1,24 (m, 12 H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,57 - 0,68 (m, 3 H); m/z (ESI, íon +ve) 506,5 (M+H)+.Composto 15: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,98 - 7,17 (m, 2 H), 6,84 (t, J=8,84 Hz,1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,66 - 3,81 (m, 1 H), 3,35 (t l, J=5,12 Hz, 1 H,), 2,84 (dd l, J=3,29, 1,53 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,50 - 2,59 (m, 1 H), 2,38-2,43 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 2 H), (dt, J=1,97, 1,06 Hz, 1 H), 2,10 - 2,22 (m, 2 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 1,84 - 2,00 (m, 2 H), 1,69 - 1,81 (m, 1 H), 1,66 (s, 1 H), 1,43 - 1,56 (m, 2 H), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,25-1,33 (m, 3 H), 1,24 (9 s, H), 1,07 - 1,18 (m, 6 H), 0,63 (s, 3 H); m/z (ESI, íon +ve) 520,4 (M+H)+.Exemplo 14. Composto 8. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17- (3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona ou (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1- il)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16- dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0372] Etapa A. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(Isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]- 17(2H)-ona ou (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S)-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]- 17(2H)-ona

[0373] A uma solução de (8S,13S,14S)-13-metil- 1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-deca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxolan]- 17(2H)-ona (8,00 g, 25,4 mmol, um intermediário de Exemplo 10 na Etapa G) e 3 ml de DMPU em THF (50 ml) a -45 °C foi adicionado [bis(trimetilsilil)amino]lítio (50,9 ml, 50,9 mmol). Após 30 min de agitação, iodometano (7,92 ml, 127 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a -20 °C por 1 h e foi extinta com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um combi- flash (EtOAc a 10-20 %/hexanos) para gerar o composto do título (6,70 g, 20,4 mmol, 80 % de rendimento).

[0374] Etapa B. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3- Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona ou (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1- il)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16- dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0375] O composto do título foi preparado a partir de (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]- 17(2H)-ona ou (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S)-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodeca- hidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]ditiolan]- 17(2H)-ona (Etapa A) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 2, Etapas H e I.

[0376] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,24 (d, J=8,77 Hz, 2H), 6,71 (d, J=8,92 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 3H), 2,47-2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,85-2,31 (m, 8H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 2H), 1,19-1,30 (m, 11H), 1,16 (dd, J=5,12, 6,58 Hz, 6H), 1,11 (m, 4H), 0,73 (s, 3H); m/z (ESI, íon +ve) = 516,5 [M+H]+. Exemplo 15. Composto 21. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17- (Ciclopropiletinil)-17-hidroxi-11-(4- (isopropil(metil)amino)fenil)-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0377] O Exemplo 15 foi preparado a partir de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil- 1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-ila (Exemplo 1, Etapa B) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas C-M, substituindo formaldeído por acetona na Etapa H e substituindo 3-metoxiprop-1-ina por etinilciclopropano na Etapa M. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,20-7,40 (m, 2 H), 6,64 (d, J=8,77 Hz, 2 H), 5,68 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,50 (m, 1 H), 2,20-2,40 (m, 5 H), 2,10-2,20 (m, 2 H), 1,95 (m, 3 H), 1,73 (m, 2 H), 1,43 (m, 3 H), 1,30 (m, 2 H), 1,16 (dd, J=6,58, 1,17 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,74 - 0, 84 (m, 2 H), 0, 60 - 0,73 (m, 2 H); m/z (ESI, ion +ve) = 486,4 [M+H]+.Exemplo 16. Composto 26. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- Aminofenil)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0378] O Exemplo 16 foi preparado a partir de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil- 1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-deca-hidro-2'H- dispiro[[1,3]dioxolano-2,3'-ciclopenta[a]fenantreno- 17',2''-[1,3]dioxolan]-11'-ila (Exemplo 1, Etapa B) por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas C-G, substituindo ácido (4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)fenil)borônico por ácido (4- ((terc-butoxicarbonil)aminofenil)borônico na Etapa C, e seguido por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas I-M, substituindo 3-metoxiprop-1-ina por prop-1-ina na Etapa M. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,26-7,05 (s l, 2 H), 6,54 - 6,62 (m, 2 H), 5,69 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 3,59 (s l, 2 H), 3,41 (t, J=5,55 Hz, 1 H), 2,46 - 2,59 (m, 1 H), 2,11 - 2,33 (m, 7 H), 1,86 - 1,99 (m, 3 H), 1,89 (s, 3H), 1,64 - 1,81 (m, 3 H), 1,36 - 1,56 (m, 3 H), 1,10 - 1,23 (m, 1H), 1,03 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H); m/z (ESI, íon +ve) = 418,3 [M+H]+. Exemplo 17. Composto 30. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17- Hidroxi-11-(4-(isopropilamino)fenil)-10,13-dimetil-17- (prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0379] O Exemplo 17 foi preparado a partir de 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-aminofenil)-17-hidroxi- 10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Exemplo 16) por procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa H, substituindo formaldeído por acetona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,25-7,05 (s l, 2 H), 6,46 (d, J=8,77 Hz, 2 H), 5,68 (d, J=1,17 Hz, 1 H), 3,61 (quin, J=6,29 Hz, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 2 H), 2,47 - 2,56 (m, 1 H), 2,10 - 2,34 (m, 7 H), 1,86 - 1,99 (m, 3 H), 1,89 (s, 3H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1,36 - 1,51 (m, 3 H), 1,22 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,09 - 1,18 (m, 1 H), 1,03 (s, 3 H) 0,88 (s, 3 H); m/z (ESI, íon +ve) = 460,4 [M+H]+. Exemplo 18. Composto 31. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4- (1H-Pirrol-1-il)fenil)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1- in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca- hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

[0380] O Exemplo 18 foi preparado a partir de 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-aminofenil)-17-hidroxi- 10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Exemplo 16) por procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa H, substituindo formaldeído por 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,40-7,65 (s l, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,10 (t, J=2,19 Hz, 2 H), 6,35 (t, J=2,19 Hz, 2 H), 5,71 (d, J=1,02 Hz, 1 H), 3,55 (t l, J=5,85 Hz, 1 H), 2,54 (td, J=14,47, 4,53 Hz, 1 H), 2,15 - 2,39 (m, 7 H), 1,94 - 2,01 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 3 H), 1,41 - 1,58 (m, 3 H), 1,12 - 1,23 (m, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 0,86 (s, 1 H); m/z (ESI, íon +ve) = 468,4 [M+H]+. II. Avaliação Biológica Exemplo A: Ensaio In Vivo de GR Luciferase Linhagem Celular: CHO/GR/MMTV Luciferase Meios de Cultura: DMEM (com vermelho de fenol) + FBS a 10 % Meios de Ensaio: DMEM (sem vermelho de fenol) + CSS a 10 %

[0381] Uma placa de 1 x 10 cm de células foi dividida emplacas de 2 x 15 cm em Meios de Ensaio (CSS). Após 4 dias, as células nos Meios de Ensaio foram coletadas e contadas.

[0382] Ens aio de Antagonista: 1,5x104 células por poço foram plaqueadas em uma placa de TC branca de 384 poços em 20 μl de Meios de Ensaio contendo 12,5 nM de Dexametasona (concentração final = 10 nM).

[0383] As placas foram cobertas com filme para evitar a evaporação e colocadas em um incubador de TC. As diluições de meios/fármacos foram preparadas em Meios de Ensaio em placas estéreis de 96 poços.

[0384] 100 μl de Meios de Ensaio foram distribuídos em alíquotas em placas de 96 poços com uma pipeta de 8 Canais (20-200 μl) . 0,5 μl de concentração de 1000X de compostos foi adicionado às placas com pipeta de 8 Canais (0,5-10 μl). As placas foram agitadas por 15 segundos para mistura. O filme foi removido das placas de 384 poços com células de ensaio. 5 μl de diluições de meios/fármaco foram adicionados aos poços apropriados. As placas foram cobertas com filme para evitar a evaporação e colocadas em um incubador de TC durante a noite. Após 16-18 h no incubador, as placas foram removidas e saturadas à temperatura ambiente por 10 minutos para equilibrar. O Dispensador de Reagente foi configurado para distribuir alíquotas de 25 μl de Reagente de Luciferase OneGlo (à temperatura ambiente) em cada poço da placa de 384 poços usando cassete padrão. Após OneGlo ter sido adicionado às placas, as placas foram agitadas brevemente, então, incubadas no escuro à temperatura ambiente por cerca de 3 minutos. As placas foram lidas usando um luminômetro Tecan ou Promega.

[0385] A capacidade dos compostos revelados no presente documento de inibir a atividade de GR foi quantificada e o respectivo valor IC50 foi determinado. A Tabela 3 fornece os valores IC50 celulares de vários compostos esteroidais substituídos revelados no presente documento.

Nota: Os dados de IC50 de ensaio celular são designados dentro das seguintes faixas: A: < 100 nM B: > 100 nM

Exemplo B: Ensaio de Agonismo de AR In Vitro

[0386] O ensaio de agonismo de AR foi feito na linhagem celular repórter LNAR que foi superexpressa em genes AR e 4XARE-Luc. Essa linhagem celular é sensível até mesmo à atividade de agonismo de AR parcial menos expressiva em meios desprovidos de hormônio (CSS). Os ensaios foram feitos em RPMI (sem vermelho de fenol) + CSS a 10 % usando 6000 LNAR células/poço em placas de 384 poços e os compostos foram incubados com células em incubador 370C por 18-24 h. O reagente OneGlo (25 μl/poço) foi adicionado e as placas foram lidas com luminômetro dentro de 3 minutos.

[0387] Mifepristona mostra agonismo de AR parcial forte em concentrações tão baixas quanto 10 nM, e é conhecida por promover significativamente crescimento de CRPC tanto in vivo quanto in vitro. Para aferir a atividade de agonismo de AR parcial, a Mifepristona é incluída como um padrão no ensaio. Os resultados de ensaio de agonismo de AR são quantificados pela determinação da razão da resposta máxima de compostos individuais à resposta máxima de Mifepristona (arbitrariamente definida como 1). Os valores da Tabela 4 são relatados como Resposta Máxima Relativa à Mifepristona. Essa tendência geral de agonismo de AR foi mostrada para a classe de compostos descritos no presente documento.

Nota: A resposta máxima relativa de dados de ensaio de resposta de agonismo de AR à Mifepristona é designada dentro das seguintes faixas: A: < 0,4 B: > 0,4

Claims (10)

1. Composto caracterizado por ser:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

3. Uso de um composto que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o câncer expressa receptor de glicocorticoide (GR).

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncer ovariano, ou câncer de próstata.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que o câncer é quimiorresistente.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração.

10. Uso de um composto que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama, câncer ovariano, ou câncer de próstata, em que o câncer de mama, câncer ovariano, ou câncer de próstata expressam receptor de glicocorticoide (GR).