EA041590B1 - Ингибиторы глюкокортикоидного рецептора - Google Patents

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США с номером 62/405801, поданной 7 октября 2016 г., и заявке на патент США с номером 62/526331, поданной 28 июня 2017 г., каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

В данной области существует потребность в эффективном лечении рака, неопластического заболе вания и гиперкортицизма.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В настоящем документе представлены замещенные стероидные производные соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции являются пригодными в качестве ингибиторов глюкокортикоидных рецепторов (GR). Кроме того, заявленные соединения и композиции являются пригодными для лечения рака или резистентного к химиотерапии рака у субъекта, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR), такого как трижды негативный рак молочной железы, серозный рак яичника высокой степени злокачественности, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, дважды резистентный рак предстательной железы или немелкоклеточный рак легкого.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны соединения, характеризующиеся структурой формулы (III), или их фармацевтически приемлемая соль

R¹

Формула (III) где кольцо А представляет собой 6- или 10-членный арил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой галоген, C_1-6αлкил или C_1-6галогеналкил;

или R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием гетероцикла;

R³ представляет собой С_2-8алкил, C_1-6гaлогеналкил или 3-6-членный карбоциклил;

R^4a представляет собой С_2-8алкил или 3-6-членный карбоциклил;

R^5a представляет собой водород или C_1-6алкил; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены с образованием гетероцикла, необязательно замещенного оксо, C1-6алкилом, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a или -R^b-S(O)tR^a, где R^a представляет собой C1-6алкил, R^b представляет собой прямую связь и t равняется 2;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-6гαлогеналкил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, C_1-6αлкил или C_1-6галогеналкил;

R¹² представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-6гαлогеналкил; и n равняется 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли R¹² представляет собой C1-6алкил или водород. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли кольцо А представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли R^4a представляет собой С2-4алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли R^5a представляет собой водород или C1-6αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли кольцо R³ представляет собой С4-8-алкил, C_1-6галогеналкил или 3-членный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли R³ представляет собой С_4-8-алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли соединение характеризуется структурой формулы (IIIa)

- 1 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли соединение выбрано из

- 2 041590

или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Также в настоящем документе представлены способы лечения или предупреждения рака или резистентного к химиотерапии рака у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).

Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой трижды негативный рак

- 3 041590 молочной железы, серозный рак яичника высокой степени злокачественности, кастрационнорезистентный рак предстательной железы или дважды резистентный рак предстательной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

Согласно некоторым вариантам осуществления способы дополнительно включают введение субъекту второго терапевтического средства, представляющего собой наб-паклитаксел или энзалутамид.

Согласно другим представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано применение описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака или резистентного к химиотерапии рака у субъекта, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения применение соединения /

\ 11 I ^ОН^Г и Т^н Τ' /

Г ТяТй или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с наб-паклитакселом или энзалутамидом для лечения рака или резистентного к химиотерапии рака у субъекта, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).

Включение посредством ссылки

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки для конкретных целей, указанных в настоящем документе.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

В настоящем документе представлены замещенные стероидные производные соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции являются пригодными в качестве ингибиторов глюкокортикоидных рецепторов (GR). Кроме того, заявленные соединения и композиции являются пригодными для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легкого и рак яичника, и гиперкортицизма.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны соединения, характеризующиеся структурой формулы (III), или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство

R¹ /X ^он ^^r3 (R²)_n Г ^А ) MeJ

R¹² Η X

R⁹

I | н I н

RlO R¹¹

Формула (III) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO₂; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный С2-8алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)₂R⁷;

R^4a представляет собой С_2-8алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно заме- 4 041590 щенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или

-C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)2-;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный гетероалкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R¹² представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R¹² представляет собой С1-6алкил или водород. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R¹² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R¹² представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или моноциклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства кольцо А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства кольцо А представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a представляет собой С2_₈алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a представляет собой С3_6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a представляет собой С2_₄алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил или галогеналкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^5a представляет

- 5 041590 собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^5a представляет собой C₁.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного пирролидинила, необязательно замещенного морфолинила, необязательно замещенного тиоморфолинила, необязательно замещенного пиперидинила или необязательно замещенного пиперазинила. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства n равняется 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства n равняется 1.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)2NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой необязательно замещенный С2_8алкил, галогеналкил или необязательно замещенный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой С4-8алкил, галогеналкил или необязательно замещенный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой CF3, трет-бутил или циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой С4_₈алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой галогеналкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой CF3. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R³ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, алкил или карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R⁸ и R⁹ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, C1.₆αлкил, галоген, C₁.₆алкокси или -ОН. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.6αлкил или S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S-и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, соединение характеризуется структурой формулы (IIIa)

- 6 041590

Формула (Ша)

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

Также в настоящем документе представлены способы лечения или предупреждения рака у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, характеризующегося структурой формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Также в настоящем документе представлены способы уменьшения частоты случаев рецидива рака, причем способ включает введение субъекту в стадии ремиссии рака терапевтически эффективного количества соединения, характеризующегося структурой формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны способы лечения резистентного к химиотерапии рака у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, характеризующегося структурой формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы, серозный рак яичника высокой степени злокачественности, кастрационнорезистентный рак предстательной железы или дважды резистентный рак предстательной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого. Согласно некоторым вариантам осуществления способы дополнительно включают введение субъекту второго терапевтического средства. Согласно некоторым вариантам осуществления способы дополнительно включают введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор передачи сигнала андрогенового рецептора. Согласно конкретным вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала андрогенового рецептора представляет собой 3,3'-дииндолилметан (DIM), абиратерона ацетат, ARN-509, бекслостерид, бикалутамид, дутастерид, эпристерид, энзалутамид, финастерид, флутамид, изонстерид, кетоконазол, N-бутилбензолсульфонамид, нилутамид, мегестрол, стероидные антиандрогены, туростерид или любые их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. Согласно другим вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, гемцитабин, доксорубицин, камптотецин, топотекан или любые их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммунотерапевтическое средство (например, средство на основе антитела к PD-L1 или средство на основе антитела к PD1). Согласно определенным вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD-L1. Согласно определенным вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD1.

Согласно другим представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны способы лечения у субъекта заболевания или нарушения, связанного с повышенным уровнем кортизола, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, характеризующегося структурой формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Согласно определенным вариантам осуществления заболевание или нарушение, связанное с повышенным уровнем кортизола, представляет собой синдром Кушинга. Согласно определенным вариантам осуществления заболевание или нарушение, связанное с повышенным уровнем кортизола, представляет собой рефрактерный синдром Кушинга.

В контексте настоящего документа и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если контекстом явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на средство включает множество таких средств, а ссылка на клетку включает ссылку на одну или несколько клеток (или множество клеток) и их эквиваленты, известные специалистам в данной области и т.д. Если в настоящем документе используются диапазоны в отношении физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается, что все комбинации и подкомбинации диапазонов и касающиеся их конкретные варианты осуществления включены. Термин приблизительно, когда речь идет о числе или числовом диапазоне, означает, что число или числовой диапазон относится к приближенной величине в преде

- 7 041590 лах изменчивости значений от эксперимента к эксперименту (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон, в некоторых случаях, будет варьироваться в пределах от 1 до 15% от указанного числа или числового диапазона. Подразумевается, что термин содержащий (и родственные термины, такие как содержать, или содержит, или имеющий или включающий) не исключает того, что в других определенных вариантах осуществления, например варианте осуществления любой заявляемой композиции, описанные в настоящем документе композиция, способ или процесс и т.д. состоят из или состоят главным образом из описанных признаков.

Определения.

В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют значение, указанное ниже.

Амино относится к радикалу -NH2. Циано относится к радикалу -CN. Нитро относится к радикалу -NO2. Окса относится к радикалу -О-. Оксо относится к радикалу =O. Тиооксо относится к радикалу =S. Имино относится к радикалу =N-H. Оксимо относится к радикалу =N-OH. Гидразино относится к радикалу =N-NH2.

Алкил относится к радикалу в виде прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей, имеющей от одного до пятнадцати атомов углерода (например, С1-С₁₅алкил). Согласно определенным вариантам осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, С1-С₁₃алкил). Согласно определенным вариантам осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, С1-С₈алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, С1-С₈алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С₄алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, C₁-С₃αлкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, С1-С₂алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит один атом углерода (например, С1алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, С₅-С₁₅алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, С₅-С₈алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С₂-С₅алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С₃-С₅алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изопропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил соединен с остальной частью молекулы одинарной связью. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Алкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода, формулы -О-алкил, где алкил представляет собой определенную выше алкильную цепь.

Алкенил относится к радикальной группе в виде прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил соединен с остальной частью молекулы одинарной связью, например этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и -S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно

- 8 041590 замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Алкинил относится к радикальной группе в виде прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от двух до шести атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил соединен с остальной частью молекулы одинарной связью, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Алкилен или алкиленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.д. Алкиленовая цепь соединена с остальной частью молекулы через одинарную связь и с радикальной группой через одинарную связь. Точки соединения алкиленовой цепи с остальной частью молекулы и с радикальной группой обеспечиваются посредством одного атома углерода в алкиленовой цепи или посредством любых двух атомов углерода в пределах цепи. Согласно определенным вариантам осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, С1-С₈алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например, С1-С₈алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С₄алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, C₁-С₃алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, C₁-С₂алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, С1алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, С₅-С₈алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С₂-С₅алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С₃-С₅алкилен). Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкиленовая цепь необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и -S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Алкинилен или алкиниленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной уг

- 9 041590 леводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Алкиниленовая цепь соединена с остальной частью молекулы через одинарную связь и с радикальной группой через одинарную связь. Согласно определенным вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например, С2-С₈алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С2-С₅алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, С2-С₄алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например, С2-С₃алкинилен).

Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит два атома углерода (например, С2алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, С₅-С₈алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С₃-С₅алкинилен). Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкиниленовая цепь необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и S(O)_tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Арил относится к радикалу, образующемуся из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от атома углерода кольца. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и углерод, от пяти до восемнадцати атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. она содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля (Huckel). Кольцевая система, из которой происходят арильные группы, включает без ограничения такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, подразумевается, что термин арил или префикс ар- (как, например, в термине аралкил) включает арильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a )C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, где каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.

Аралкил относится к радикалу формулы -Rc-арил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь, например, метилен, этилен и т.д. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.

- 10 041590

Аралкенил относится к радикалу формулы -R^d-арил, где R^d представляет собой определенную выше алкениленовую цепь. Арильная часть аралкенильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть аралкенильного радикала, представляющая собой алкениленовую цепь, необязательно замещена, как определено выше для алкениленовой группы.

Аралкинил относится к радикалу формулы -R^e-арил, где R^e представляет собой определенную выше алкиниленовую цепь. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть аралкинильного радикала, представляющая собой алкиниленовую цепь, необязательно замещена, как определено выше для алкиниленовой цепи.

Аралкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода, формулы -O-R^c-арил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь, например метилен, этилен и т.д. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.

Карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил соединен с остальной частью молекулы одинарной связью. Карбоциклил является насыщенным (т.е. содержащим только одинарные связи С-С) или ненасыщенным (т.е. содержащим одну или несколько двойных связей или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называют циклоалкилом. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называют циклоалкенилом. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, подразумевается, что термин карбоциклил включает карбоциклильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиооксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, где каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.

Карбоциклилалкил относится к радикалу формулы -R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.

Карбоциклилалкинил относится к радикалу формулы -R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой определенную выше алкиниленовую цепь. Алкиниленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.

Карбоциклилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода, формулы -O-R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.

В контексте настоящего документа биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или фрагменту, которые проявляют физические, биологические и/или химические свойства, подобные таковым молекулы карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают

- 11 041590 без ограничения

он он о и т.д.

Дейтероалкил относится к алкильной группе, где 1 или более атомов водорода алкила заменены дейтерием.

Галоген или галоид относится к заместителям, представляющим собой бром, хлор, фтор или йод.

Галогеналкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше, например, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, трихлорметилу, дихлорметилу, хлорметилу, 2,2,2-трихлорэтилу, 1-хлорметил-2-хлорэтилу, трибромметилу, дибромметилу, бромметилу, 2,2,2-трибромэтилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная часть галогеналкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Фторалкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или несколькими фтор-радикалами, как определено выше, например трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная часть фторалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов остова алкила выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота (например -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций. Гетероалкил соединен с остальной частью молекулы по атому углерода гетероалкила. Согласно одному аспекту гетероалкил представляет собой C₁-С₆-гетероалкил. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, гетероалкильная цепь необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиооксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)2, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2), -S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2) и -S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).

Гетероциклил относится к стабильному радикалу в виде 3-18-членного неароматического кольца, которое содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, гетероциклильный радикал является моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая необязательно включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале необязательно находятся в окисленной форме. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, необязательно являются кватернизованными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают без ограничения диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, подразумевается, что термин гетероциклил включает гетероциклильные радикалы, как определено выше, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиооксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арал

- 12 041590 кила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b -OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2,-R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равняется 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, где каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.

N-гетероциклил или N-соединенный гетероциклил относится к определенному выше гетероциклильному радикалу, содержащему по меньшей мере один атом азота, где точка соединения гетероциклильного радикала с остальной частью молекулы обеспечивается через атом азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают без ограничения 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.

С-гетероциклил или С-соединенный гетероциклил относится к определенному выше гетероциклильному радикалу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, где точка соединения гетероциклильного радикала с остальной частью молекулы обеспечивается через атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают без ограничения 2-морфолинил, 2-, или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и т.д.

Гетероциклилалкил относится к радикалу формулы -R^c-гетероциклил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил необязательно соединен с алкильным радикалом по атому азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.

Гетероциклилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода, формулы -O-R^cгетероциклил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил необязательно соединен с алкильным радикалом по атому азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкоксирадикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.

Гетероарил относится к радикалу, происходящему из радикала в виде 3-18-членного ароматического кольца, которое содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В контексте настоящего документа гетероарильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. она содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале необязательно находятся в окисленной форме. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, необязательно являются кватернизованными. Гетероарил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ь][1,4]диоксепинил, бензо[Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Нциkлопента[4,5]тиено[2,3-d]пuримидинил, 5,6-дигидробензо[Ь]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[И]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10

- 13 041590 гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[И]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в настоящем описании конкретно не указано иное, подразумевается, что термин гетероарил включает гетероарильные радикалы, как определено выше, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиооксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^bOC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^bS(O)tOR^a (где t равняется 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, где каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.

N-гетероарил относится к определенному выше гетероарильному радикалу, содержащему по меньшей мере один атом азота, где точка соединения гетероарильного радикала с остальной частью молекулы обеспечивается через атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.

С-гетероарил относится к определенному выше гетероарильному радикалу, где точка соединения гетероарильного радикала с остальной частью молекулы обеспечивается через атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.

Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -R^c-гетероарил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то гетероарил необязательно соединен с алкильным радикалом по атому азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.

Гетероарилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода, формулы -O-R^cгетероарил, где R^c представляет собой определенную выше алкиленовую цепь. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то гетероарил необязательно соединен с алкильным радикалом по атому азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.

Раскрытые в настоящем документе соединения согласно некоторым вариантам осуществления содержат один или несколько центров асимметрии, и, таким образом, способствуют образованию энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-. Если не указано иное, подразумевается, что все стереоизомерные формы раскрытых в настоящем документе соединений предусмотрены настоящим раскрытием. Если описанные в настоящем документе соединения содержат двойные связи в составе алкенов и если не указано иное, подразумевается, что настоящее раскрытие включает геометрические изомеры как Е, так и Z (например, цис- или транс-). Подобным образом подразумевается, что все возможные изомеры, а также

- 14 041590 их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы, также включены. Термин геометрический изомер относится к геометрическим изомерам Е или Z (например, цис- или транс-) по положению заместителей относительно двойной связи алкенов. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам по расположению заместителей вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и параизомеры по расположению заместителей вокруг бензольного кольца.

Описанные в настоящем документе соединения могут характеризоваться их естественным изотопным составом, или один или несколько из атомов могут быть искусственно обогащены в отношении конкретного изотопа с таким же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, преимущественно обнаруживаемых в природе. Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению независимо от того, радиоактивны они или нет, включены в объем настоящего изобретения. Например, водород имеет три встречающихся в природе изотопа, обозначаемых 1Н (протий), ²Н (дейтерий) и ³Н (тритий). Протий является наиболее распространенным изотопом водорода в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения и/или экспозиции in vivo, или может обеспечивать соединение, пригодное для исследования путей элиминации и метаболизма лекарственного средства in vivo. Обогащенные изотопами соединения могут быть получены с помощью традиционных методик, хорошо известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных таковым, описанным на схемах и в примерах в настоящем документе, с применением соответствующих обогащенных изотопами реагентов и/или промежуточных соединений. Согласно некоторым вариантам осуществ ления описанные в настоящем документе соединения содержат один или несколько изотопных вариантов (например, дейтерий, тритий, ¹³С и/или ¹⁴С).

Таутомер относится к молекуле, в которой возможен протонный сдвиг от одного атома молекулы к другому атому этой же молекулы. Представленные в настоящем документе соединения согласно определенным вариантам осуществления существуют в виде таутомеров. В условиях, когда возможна таутомеризация, будет иметь место химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая фазовое состояние, температуру, растворитель и рН. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают

Фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения как кислоты, так и основания. Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных в настоящем документе замещенных стероидных производных соединений охватывает любые возможные фармацевтически подходящие солевые формы. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли описанных в настоящем документе соединений представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом неприемлемыми и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д. Также включены соли, которые образуются с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидрокси-алкановые кислоты, карбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пи ровиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую

- 15 041590 кислоту, салициловую кислоту и т.д. Иллюстративные соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.д. Также предусмотрены соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислоты основных соединений согласно некоторым вариантам осуществления получают путем приведения основных форм с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли в соответствии со способами и методиками, с которыми специалист в данной области знаком.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом неприемлемыми. Такие соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания согласно некоторым вариантам осуществления образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.д. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и т.д. См. Berge et al., выше.

В контексте настоящего документа лечение, или осуществление лечения, или ослабление, или облегчение применяют взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения благоприятных или требуемых результатов, включая без ограничения терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой понимают устранение или облегчение подлежащего лечению первичного нарушения. Также терапевтическая польза достигается за счет устранения или облегчения одного или нескольких из физиологических симптомов, ассоциированных с первичным нарушением, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то что пациент все еще страдает от первичного нарушения. В случае профилактической пользы композиции согласно некоторым вариантам осуществления вводят пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или нескольких из физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.

Пролекарство означает соединение, которое согласно некоторым вариантам осуществления подвергается превращению в физиологических условиях или путем сольволиза в описанное в настоящем документе биологически активное соединение. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство обычно является неактивным при введении субъекту, однако оно превращается in vivo в активное соединение, например, посредством гидролиза. Соединение в форме пролекарства зачастую обеспечивает преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9, 21-24 (Elsevier, Амстердам).

Применяемые в настоящем документе сокращения имеют их обычное значение в области химии и биологии. Следующие сокращения имеют указанное значение по всему тексту

Na₂HPO₄ - гидрофосфат натрия,

АсОН - уксусная кислота, водн. - водный, NH₄Cl - хлорид аммония, DCM - дихлорметан, DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, ESI - ионизация электрораспылением, EtOAc - этилацетат, г - грамм, ч - час,

LCMS - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией,

LDA - диизопропиламид лития,

MgSO₄ - сульфат магния,

- 16 041590 m/s - соотношение массы и заряда, мг - миллиграмм, МеОН - метанол, мин - минута, ЯМР - ядерно-магнитный резонанс, RT или rt - комнатная температура, насыщ. - насыщенный, NaHCO3 - бикарбонат натрия, NaBH4 - борогидрид натрия, Na2CO3 - карбонат натрия, NaCl - хлорид натрия, Na2SO4 - сульфат натрия, Na2S2O3 - тиосульфат натрия, TFA - трифторуксусная кислота; и THF - тетрагидрофуран.

Замещенные стероидные производные соединения.

В настоящем документе описаны замещенные стероидные производные соединения, которые представляют собой ингибиторы GR. Такие соединения и композиции, содержащие такие соединения, являются пригодными для лечения рака, неопластического заболевания и заболеваний и нарушений, связанных с повышенным уровнем кортизола.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано соединение, характеризующееся структурой формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство

R¹

Формула (I) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный aлкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -P(O)(R⁶)2, -CN, -CO2H или -NO2;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

- 17 041590 каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -OR⁶, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CN, -S(O)2R⁷, -C(O)2H, -C(O)R⁶ или C(O)OR⁶; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены с образованием замещенного или незамещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, дейтероалкил, гидрокси, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный гетероалкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, моноциклический или бициклический арил, моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(OhR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -CN или -СО2Н;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)₃, -OR⁶ или -S(O)2R⁷;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил или -ОН; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием замещенного или неза- 18 041590 мещенного 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероалкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой арил или бициклический гетероарил;

R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, C1.6алкил, C1.6фторалкил, С3-6карбоциклил, С3-6гетероциклил, арил, гетероарил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2, -P(O)(OR⁶)2 или -CN;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С₃_₆гетероциклил или -CN;

R³ представляет собой C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃_₆-карбоциклил, C₁.₆карбоциклилалкил, С₂_₆-гетероциклил, C₁.₆αлкил, С₃_₆гетероциклил, -S(O)₂R⁷ или -C(O)N(R¹³); или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой C₁.₆алкил, С₃-₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, галоген или С₃_₆карбоциклил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или C₁.6алкuл;

R¹² представляет собой водород или C₁.₆алкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, алкил или фторалкил;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN;

R³ представляет собой C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил, дейтероалкил или гетероалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C₁.₆алкил, гетероалкил или -S(O)₂R⁷; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой C₁.₆алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или C₁.₆алкил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н;

R¹² представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил; и n равняется 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵, -OR⁶, алкил или фторалкил;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил;

R³ представляет собой C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил, дейтероалкил или гетероалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C₁.6алкил или гетероалкил; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой C₁.₆алкил, С₃-₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или C₁.₆алкил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н;

R¹² представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил; и n равняется 0, 1 или 2.

- 19 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой 3-бензодиоксилил или

1,4-бензодиоксанил;

R¹ представляет собой -Н;

R³ представляет собой C₁.₆алкил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или О^алкил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н;

R¹² представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил; и n равняется 0.

Для любых возможных вариантов осуществления формулы (I) заместители выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или моноциклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил или бициклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой арил.

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой тиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенный 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой незамещенный 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)NR4R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -P(O)(R⁶)2, -CN или -NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2, -P(O)(OR⁶)2 или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкилNR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)R⁶, -C(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил,

- 20 041590

С₃-₆гетероциклил, арил, гетероарил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2, -P(O)(OR⁶)2 или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2 или -P(O)(OR⁶)2. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил или фторалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой галоген, -OR⁶ или алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMe2, -NHMe, -NH2, -NEt2, -NHEt, -NPr2, -NHPr, -N(i-Pr2), -NH(i-Pr), -NBu2, -NHBu, -NEt2, -NHEt, -N(i-Bu2), -NH(i-Bu), -NMeEt, -NMePr, -N(Me)(i-Pr), -NMePr, -N(Me)(Bu), -NMeBu, -NEtPr, -N(Et)(i-Pr), -N(Et)(Bu), -NEtBu, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, морфолино или пирролидино. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой С1-6алкил, фторалкил, С_3-6карбоциклил или С_3-6гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHMe. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NH2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NEt2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой C1.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пропокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой изопропокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой азетадино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или пирролидино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой морфолино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пирролидино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой азетадино.

Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный моноциклический арил, необязательно замещенный бициклический арил, необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой тиазолил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ необязательно замещен галогеном, алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен фтором или С_1-6алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен фтором или метилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен метилом или метокси.

- 21 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, С1.6-алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, C1.₆αлкил, C₁.₆фторалкил, С₃.₆карбоциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С_3-6гетероциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆гетероциклил, C₁.₆гидроксиалкил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, C1.₆αлкил, C₁.₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С₃_₆-гетероциклил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, алкил или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² представляет собой -NMe2, -NHMe, -NH₂, -NEt₂, -NHEt, -NPr₂, -NHPr, -N(i-Pr₂), -NH(i-Pr), -NBu₂, -NHBu, -NEt2, -NHEt, -N(i-Bu2), -NH(i-Bu), -NMeEt, -NMePr, -N(Me)(i-Pr), -NMePr, -N(Me)(Bu), -NMeBu, -NEtPr, -N(Et)(i-Pr), -N(Et)(Bu), -NEtBu, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, морфолино или пирролидино. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NMe₂. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -Nth. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NHMe. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NMeEt.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или Cl.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, гетероарил, Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный С1. 10алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, где R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, NR4R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C1.6aлкил, С1-6галогеналкил, C1.6дейтероaлкил, С3-6карбоциклил, С3_6карбоциклил-С1_6алкил, С3-6гетероциклил, С3_6гетероциклил-С1_6-алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет со- 22 041590 бой С₃-₈алкил или С1—бфторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой

С1—балкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C_1-8алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С3-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой втор-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой гидроксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой дейтерометил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(R⁶)3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(Me)3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(Ph)₃. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -S(O)2R⁷.

Согласно другим вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой фенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR4R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пиридинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, -NR⁴R⁵; -S(O)2R⁷ или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, амино, -S(O)2Me или трифторметилом. Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, гидрокси, метокси, диметиламино, -S(O)2Me или трифторметилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.6алкил, C1.6фторалкuл, С3-6карбоциклил, C1.6карбоциклилалкил, С2-6гетероциклил, C1.6алкил-С3.6гетероциклил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С_3-6карбоциклил, С_3-5гетероциклил или -S(O)₂R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1_6алкил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил или изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой Н, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или -C(O)N(R¹³)₂.

Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты

- 23 041590 вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления 4-, 5- или 6-членное кольцо представляет собой

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или C_1-6алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой С1-6алкил, C1-6фторалкил, С3-6карбоциклил или С3-6гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой C1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1-6алкил, С3-6карбоциклил или арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1-6алкил, С_3-6карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, представляющими собой €1-6алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный заместителем, представляющим собой C_1-6алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, аралкил или гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или C_1-6алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, галоген, С3-6карбоциклил, C1-6алкил-С3-6карбоциклил, C1-6гетероалкил, С3-6гетероциклил, C1-6алкил-С3-6гетероциклил, -ОН, -OR⁶, -NR4R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CN, -S(O)2R⁷, -C(O)2H, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶ либо R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-.

- 24 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1.6αлкил, галоген, С3-6карбоциклил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1-6алкил, C_1-6фторалкил, галоген или С_3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1-6αлкил или С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или C1-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, a R⁹ представляет собой C1-6алкил, C1-6фторалкил или С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, а R⁹ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой C1-6алкил, C_1-6фторалкил или С_3-6карбоциклил, a R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой метил, а R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой C_1-6αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой метил.

Согласно другим вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, C1.6aлкил, галоген, C1.6алкокси или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или C1.₆алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления как R¹⁰, так и R¹¹ представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, С1_6алкил, галоген, C1.6αлкокси или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или C1.₆алкил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой бром.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой -ОН.

- 25 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены фтором или C₁.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, C1.6алкил, C1.6галогеналкил, C1.6дейтероалкил, С3-6карбоциклил, С3.6карбоциклил-С1.6алкил, С3-6гетероциклил, С3.6гетероциклил-С1.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6αлкил или C1.6фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₆αлкил, C₁.₆галогеналкил, C₁.₆дейтероалкил, С₃_₆карбоциклил, С₃.₆карбоциклил-С₁.₆алкил, С₃_₆гетероциклил, С₃.₆гетероциклил-С₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6алкил, C1.6фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₆алкил или C₁.₆фторалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С1-3алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С2-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С3-₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой втор-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой гидроксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой дейтерометил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹² необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или C₁.₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил или необязательно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой алкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой арил.

Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1

- 26 041590 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3 или 4. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3.

Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных предусмотрена в настоящем документе. В настоящем описании группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для получения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления растеризуются следующей структурой формулы (Ia):

R описанные настоящем документе соединения ха-

R³

Формула (la)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные рактеризуются следующей структурой формулы (Ib):

R¹ настоящем документе соединения ха-

R³

Rio R¹¹

Формула (Ib)

Согласно некоторым вариантам осуществления растеризуются следующей структурой формулы (Ic):

описанные настоящем документе соединения ха-

R³

RlO R¹¹

Формула (1с)

Согласно некоторым вариантам осуществления рактеризуются следующей структурой формулы (Id):

R²

R описанные настоящем документе соединения ха-

R³

Rio R¹¹

Формула (Id)

Согласно некоторым вариантам осуществления растеризуются следующей структурой формулы (Ie):

R описанные настоящем документе соединения ха-

R³

Формула (1е)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные рактеризуются следующей структурой формулы (If):

настоящем документе соединения ха- 27 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются следующей структурой формулы (Ig):

Формула (If)

Формула (Ig)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в растеризуются следующей структурой формулы (Ih):

y^-R² он .R³

I JI Mel ^R1^i?tz^R8 j I η J η

R10 R^

Формула (Ih)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в растеризуются следующей структурой формулы (Ii):

R²

RV^^R² OH ^.R³

Г |l Mel r⁹

I I η I h

Rio R¹¹

Формула (Ii) настоящем документе соединения ханастоящем документе соединения хаСогласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (Ij):

R²

Формула (Ij)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (Ik):

Формула (Ik)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ха- 28 041590 растеризуются следующей структурой формулы (Im):

Формула (Im)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются следующей структурой формулы (In):

R²

Формула (In)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в рактеризуются следующей структурой формулы (Io):

настоящем документе соединения ха-

Формула (1о)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в рактеризуются следующей структурой формулы (Ip):

R² настоящем документе соединения ха-

Формула (1р)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются следующей структурой формулы (Iq):

Формула (Iq)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ха рактеризуются следующей структурой формулы (Ir) или формулы (Is):

- 29 041590

Формула (Ir) Формула (Is) где кольцо В представляет собой необязательно замещенный конденсированный карбоциклил, необязательно замещенный конденсированный гетероциклил, необязательно замещенный конденсированный арил или необязательно замещенный конденсированный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2 или 3.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано соединение, характеризующееся структурой формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

R¹

Формула (II) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)OR⁶, -C(O)NR4R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(ObNR⁴R⁵, -S(ObR⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -P(O)(R⁶)2, -CN, -CO₂H или -NO2;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹⁴ представляет собой водород или метил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления

- 30 041590 кольцо А представляет собой арил или бициклический гетероарил;

R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, С^алкил, С_1-6фторалкил, С_3-6карбоциклил,

С_3-6гетероциклил, арил, гетероарил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2,

-P(O)(OR⁶)2 или -CN;

каждый R2 независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, С_1-6алкил, С₁-₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил, С1_₆гетероалкил, С₃_₆гетероциклил или -CN;

R³ представляет собой С1_₆алкил, С1_₆фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, С1_₆алкил, С1_₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил, С_1-6карбоциклилалкил, С2_₆гетероциклил, С_1-6алкил, С₃_₆гетероциклил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³); или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой С_1-6алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или С1_₆алкил;

R¹⁴ представляет собой водород или метил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил;

R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил или фторалкил;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN;

R³ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6фторалкил, карбоциклил, дейтероалкил или гетероалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, С_1-6алкил, гетероалкил или -S(O)₂R⁷; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой С1_₆алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или С1_₆алкил;

R¹⁴ представляет собой водород; и n равняется 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵, -OR⁶, алкил или фторалкил;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил;

R³ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6фторалкил, карбоциклил, дейтероалкил или гетероалкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, С_1-6алкил или гетероалкил; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой алкил;

R⁷ представляет собой С1_₆алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹⁴ представляет собой водород; и n равняется 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил;

R¹ представляет собой -Н;

R³ представляет собой С1_₆алкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой водород или С1_₆алкил;

R¹⁴ представляет собой водород; и n равняется 0.

Для любых возможных вариантов осуществления формулы (II) заместители выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или моноциклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил или бициклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой арил.

- 31 041590

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой тиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенный 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой незамещенный 3-бензодиоксилил или 1,4-бензодиоксанил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)NR4R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -P(O)(R⁶)2, -CN или -NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2, -P(O)(OR⁶)2 или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкилNR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)R⁶, -C(O)NR4R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил,-S(О)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃_₆карбоциклил, С₃_₆гетероциклил, арил, гетероарил, -C(O)NR4R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2, -P(O)(OR⁶)2 или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -P(O)(R⁶)2 или -P(O)(OR⁶)2. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил или фторалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой галоген, -OR⁶ или алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMe2, -NHMe, -NH2, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, морфолино или пирролидино. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой C1.₆алкил, фторалкил, С₃_₆карбоциклил или С₃_₆гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR4R⁵. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHMe. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NH2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NEt2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой C₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой

- 32 041590 карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пропокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой изопропокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой азетадино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или пирролидино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой морфолино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пирролидино. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой азетадино.

Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный моноциклический арил, необязательно замещенный бициклический арил, необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой тиазолил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ необязательно замещен галогеном, алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен фтором или С_1-6алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен фтором или метилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ необязательно замещен метилом или метокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, С1.6алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С_3-6карбоциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С_3-6гетероциклил, C₁.₆αлкил-С₃.₆гетероциклил, C₁.₆гидроксиалкил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵,

- 33 041590 галоген, -OR⁶, C1.6алкил, C1.6фторалкил, С3-6карбоциклил, C1.6гетероалкил, С3-6гетероциклил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, алкил или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NH₂. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NHMe. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой -NMeEt.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или C₁.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный С1_10алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, где R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR4R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C1.6aлкил, C1.6галогеналкил, C1.6дейтероалкил, С3_6карбоциклил, С3_6карбоциклил-С1_6алкил, С3_6гетероциклил, С3_6гетероциклил-С1_6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C1.₆αлкил, C₁.₆фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой С3-8алкил или C1.6фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С1-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой C1.8αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С3_6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой втор-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой гидроксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой дейтерометил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(R⁶)3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(Me)3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -Si(Ph)3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой -S(O)2R⁷.

Согласно другим вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой фенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил,

- 34 041590 пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой пиридинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, -NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, амино, -S(O)2Me или трифторметилом. Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, гидрокси, метокси, диметиламино, -S(O)₂Me или трифторметилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -S(O)2R⁷ или-C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃.₆карбоциклил, C₁.₆карбоциклилалкил, С₂.₆гетероциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆гетероциклил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.6алkил, C1.6фторалкил, С3.6карбоциклил, С3-5гетероциклил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.₆алкил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или -S(O)₂R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил или изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой Н, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или -C(O)N(R¹³)2.

Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления 4-, 5- или 6-членное кольцо представляет собой

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или C₁.₆алkилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил или необя

- 35 041590 зательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой С1_6алкил, C1.6фторалкил, С3-6карбоциклил или С3_6гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой C1.₆алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.6алкил, С3_6карбоциклил или арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.₆алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой С3_6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный 1 -4 заместителями, представляющими собой C1.₆алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный заместителем, представляющим собой C₁.₆αлкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, аралкил или гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или C₁.₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил или необязательно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой алкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой арил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой водород или метил.

Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3 или 4. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, моноциклический или бициклический арил, моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR4R5, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR4R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -CN или -СО2Н;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоцик- 36 041590 лил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)₃, -OR⁶ или -S(O)2R⁷;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного гетероцикла;

R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹⁴ представляет собой водород или метил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический арил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или необязательно замещенный карбоциклил;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН или необязательно замещенный алкил;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил или -S(O)2R⁷;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил или -C(O)OR⁶;

R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероалкил;

R¹⁴ представляет собой водород или метил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, моноциклический или бициклический арил; и

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -CN или -СО2Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо

А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, моноциклический или бициклический арил; и

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил или -СО₂Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический арил; и

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR4R5, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил или -СО2Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический арил; и

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -ОН или -СО2Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления

- 37 041590 кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, моноциклический или бициклический арил, моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил;

R¹ представляет собой -Н, -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -CN или -СО2Н; и

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)₃, -OR⁶ или -S(O)2R⁷.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический или бициклический арил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -P(O)(OR⁶)2, -CN или -СО2Н;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)₃, -OR⁶ или -S(O)2R⁷; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил или -C(O)OR⁶.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵ или -СО2Н;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген или -S(O)₂R⁷; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил или -C(O)OR⁶.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген или -S(O)₂R⁷.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил или галоген и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой алкил; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵ и R³ представляет собой алкил; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -NR4R⁵ и R³ представляет собой C₁.₆алкил; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиридил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой алкил или галоген; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой алкил; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиридил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой алкил; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиридил;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵ и R³ представляет собой алкил; и

- 38 041590 каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиридил;

R¹ представляет собой -NR4R⁵ и R³ представляет собой C_1-6алкuл; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический арил;

R¹ представляет собой -Н, -NR4R⁵, необязательно замещенный αлкuл-NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵ или -CO2H;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген или -S(O)2R⁷; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил или -C(O)OR⁶.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический арил;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, галоген или -S(O)2R⁷.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бензо-1,4-диоксан;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил или галоген.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бензо-1,4-диоксан;

R¹ представляет собой -Н или -NR⁴R⁵;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бензо-1,4-диоксан;

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵ и R³ представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бензо-1,4-диоксан;

R¹ представляет собой -NR4R⁵ и R³ представляет собой C_1-6алкuл.

Согласно некоторым вариантам осуществления

R¹⁴ представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления

R¹⁴ представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления

R¹⁴ представляет собой метил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления

R¹⁴ представляет собой метил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1 или 2.

Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных предусмотрена в настоящем документе. В настоящем описании группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для получения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (IIa):

он .R³

Формула (Па)

- 39 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются следующей структурой формулы (IIb):

R¹

Формула (ПЬ)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (IIc):

ОН .R³ Mel н

Формула (Пс)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (IId):

R²

Формула (lid)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные растеризуются следующей структурой формулы (IIe):

настоящем документе соединения ха-

R³

Формула (Пе)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения харастеризуются следующей структурой формулы (IIf):

R¹

Формула (Ilf)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в рактеризуются следующей структурой формулы (IIg):

настоящем документе соединения ха-

Формула (IIg)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются следующей структурой формулы (IIh):

- 40 041590

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано соединение, характеризующееся структурой формулы (III), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

Формула (Ilh)

Формула (III) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(OENR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный С2-8алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)₂R⁷;

R^4a представляет собой С_2-8алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

или R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-;

- 41 041590 каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)2-;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный гетероалкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) кольцо А представляет собой арил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген или необязательно замещенный алкил; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный С₂_₈алкил, галогеналкил или необязательно замещенный карбоциклил;

R^4a представляет собой С_2-8алкил;

R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)2-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)₂-;

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; и n равняется 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (III) кольцо А представляет собой арил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой галоген или алкил; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой С2-8алкил, галогеналкил или карбоциклил;

R^4a представляет собой С3-6алкил;

R^5a представляет собой -Н или C₁.₆алкил; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или метил;

каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет собой -Н;

R¹² представляет собой водород или метил; и n равняется 0 или 1.

Для любых возможных вариантов осуществления формулы (III) заместители выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или моноциклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил или бициклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А

- 42 041590 представляет собой N-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой арил.

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой тиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил или пиридинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆αлкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3_₆алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a4a представляет собой изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a4a представляет собой изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_4алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_4алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-4алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-4алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆αлкил.

- 43 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NEt2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeiPr. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHiPr.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)2-. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием

Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного пирролидинила, необязательно замещенного морфолинила, необязательно замещенного тиоморфолинила, необязательно замещенного пиперидинила или необязательно замещенного пиперазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3 или 4. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил- NR4R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, С1.6алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃.₆карбоциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С_3-6гетероциклил, C₁.₆алкил-С₃.₆гетероциклил, C₁.₆гидроксиалкил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил, С₃.₆карбоциклил, C₁.₆гетероалкил, С₃.₆гетероциклил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, гало- 44 041590 ген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген, алкил или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe2. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой хлор.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или C₁.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием гетероцикла. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием 1,4-диоксана или 1,3-диоксолана.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный С2-8алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2_8-алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил или карбоциклил, где R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR4R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, C₁.₆галогеналкил или С₃-₆карбоциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой CF3, трет-бутил или циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С4-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой галогеналкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой CF3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопропил.

Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, -NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, амино, -S(O)2Me или трифторметилом. Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, гидрокси, метокси, диметиламино, -S(O)₂Me или трифторметилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1.6αлкил, C1.6галогеналкил, галоген, С3_6карбоциклил, C1.6алкил-С3.6карбоциклил, C1.6гетероалкил, С3_6гетероциклил, C1.6алкил-С3.6гетероциклил, -ОН, -OR⁶, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CN, -S(O)2R⁷, -C(O)2H, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶, или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1.6αлкил, галоген, С3-6карбоциклил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1.₆алкил, C₁.₆фторалкил, галоген или С_3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, C1.6αлкил или С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или C1.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, a R⁹ представляет собой C₁.₆алкил, C₁.₆фторалкил или С₃_₆карбоциклил. Согласно некото

- 45 041590 рым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, а R⁹ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой С1_6алкил, С1_6фторалкил или С3-6карбоциклил, a R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой метил, а R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой С1_6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой метил.

Согласно другим вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил, галоген, С1_6алкокси или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или С1_6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления как R¹⁰, так и R¹¹ представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, С1_6алкил, галоген, С1_6алкокси или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или С1_6алкил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой -ОН.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены фтором или С1_₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и

- 46 041590

R¹¹ необязательно замещены фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, C1.6алкил, C1.6галогеналкил, C1.6дейтероалкил, С3-6карбоциклил, С3_6карбоциклил-С1_6алкил, С3-6гетероциклил, С3_6гетероциклил-С1_6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, C1-6алкил, C_1-6фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6αлкил или C1-6фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₆αлкил, C_1-6галогеналкил, C_1-6дейтероалкил, С_3-6карбоциклил, С_3-бкарбоциклил-С_1-балкил, С_3-6гетероциклил, С_3-бгетероциклил-С_1-балкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6алкил, C1.6фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₆алкил или C₁.₆фторалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₃алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С2-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С3-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой втор-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой гидроксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой дейтерометил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹² необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или C₁.₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1_6αлкил, C1_6фторалкил, С3-6карбоциклил, C1.6карбоциклилалкил, С2-6гетероциклил, C1.6алкил-С3.6гетероциклил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1_6αлкил, C1.6фторалкил, С3-6карбоциклил, С3-5гетероциклил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.₆алкил или -S(O)₂R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил или изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой Н, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или -C(O)N(R¹³)₂.

Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- 47 041590 и -S(O)₂-. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или C₁.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой С1_6алкил, C1.6фторалкил, С3_6карбоциклил или С3_6гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой C1.₆алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.6αлкил, С3_6карбоциклил или арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.₆алкил, С₃_₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой С3_6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, представляющими собой C1.₆алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный заместителем, представляющим собой C₁.₆алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, аралкил или гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или C₁.6алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил или необязательно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой алкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой арил.

Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных предусмотрена в настоящем документе. В настоящем описании группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для получения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ха- 48 041590 растеризуются следующей структурой формулы (IIIa):

R

R³

Формула (Ша)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные растеризуются следующей структурой формулы (IIIb):

R¹ настоящем документе соединения ха-

R³

О

RlO R¹¹

Формула (ШЬ)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные рактеризуются следующей структурой формулы (IIIc):

настоящем документе соединения хао

R³

Формула (Шс)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные растеризуются следующей структурой формулы (IIId):

настоящем документе соединения хаR²

R

R³

О

Rio R

Формула (IIId)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные растеризуются следующей структурой формулы (IIIe):

R³

Формула (Ше)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные растеризуются следующей структурой формулы (IIIf):

настоящем документе соединения настоящем документе соединения хаха- 49 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ха-

Формула (ΙΠί) рактеризуются следующей структурой формулы (IIIg):

Формула (Illg)

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ха рактеризуются следующей структурой формулы (IIIh):

Формула (IIIh)

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg) или (IIIh) кольцо А представляет собой арил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген или необязательно замещенный алкил; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный С_2-8алкил, галогеналкил или необязательно замещенный карбоциклил;

R^4a представляет собой С_2-8алкил;

R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно заме щенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)₂-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)2-; и

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано соединение, характеризующееся структурой формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство

- 50 041590

R¹

Формула (IV) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил;

R^4a представляет собой С₂.₈алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)₂R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)₂-;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный гетероалкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (IV) кольцо А представляет собой арил;

- 51 041590

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген или необязательно замещенный алкил; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил;

R^4a представляет собой С_2-8алкил;

R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)₂-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)2-; и

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано соединение, характеризующееся структурой формулы (V), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство

R¹

Формула (V) где кольцо А представляет собой гетероарил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2;

каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁶, -OC(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -S(O)R⁷, -SR⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN, -CO2H или -NO2; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил;

R^4a представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(OhR⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶;

R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

- 52 041590

R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галоген, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -ОН, -S(O)2R⁷, -С(О)2Н, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)2-;

R¹² представляет собой водород;

каждый R¹³ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (V) кольцо А представляет собой арил;

R¹ представляет собой -NR^4aR^5a;

каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, галоген или необязательно замещенный алкил; или

R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил;

R^4a представляет собой необязательно замещенный алкил;

R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁴ и R⁵ взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -S(O)₂-;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и S(O)2-;

R¹² представляет собой водород; и n равняется 0 или 1.

Для любых возможных вариантов осуществления формул (IV) и (V) заместители выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или моноциклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический гетероарил или бициклический арил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой арил.

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, цинноли- 53 041590 нил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразинил, триазинил или тиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой С-связанный имидазолил. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой N-связанный имидазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный алкилом или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой тиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил или пиридинил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-8алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_8алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_₈алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆αлкuл.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3-6алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С3_₆алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алkил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a4a представляет собой изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a4a представляет собой изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-4алкил и R^5a представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -S(O)2R⁷, -C(O)N(R¹³)2, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-₄ алкил и R^5a представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2-4алкил и R^5a представляет собой -Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой С2_₄алкил и R^5a представляет собой -Н или C1.6алkил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой -Н или C1.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, R^4a представляет собой этил, изопропил или трет-бутил и R^5a представляет собой C₁.₆αлкuл.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NEt2. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NMeiPr. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHEt. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NHiPr.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного

- 54 041590 гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)₂-. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием

или

Согласно другим вариантам осуществления R¹ представляет собой -NR^4aR^5a, и R^4a и R^5a взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного пирролидинила, необязательно замещенного морфолинила, необязательно замещенного тиоморфолинила, необязательно замещенного пиперидинила или необязательно замещенного пиперазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3 или 4. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 0. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n равняется 3.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, необязательно замещенный алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵, -CN или -СО2Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гидроксиалкил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, алкил, фторалкил, карбоциклил, гетероалкил, гетероциклил, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)2NR⁴R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR4R⁵, C1-6алкил-NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, -ОН, C1-6алкил, C_1-6фторалкил, С_3-6карбоциклил, C_1-6алкил-С_3-6карбоциклил, C_1-6гетероалкил, С_3-6гетероциклил, C_1-6алкил-С_3-6гетероциклил, C_1-6гидроксиалкил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)2NR⁴R⁵, -S(O)2R⁷ или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, -OR⁶, C_1-6алкил, C_1-6фторалкил, С_3-6карбоциклил, C_1-6гетероалкил, С_3-6гетероциклил или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил, карбоциклил, алкокси или -CN.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой -NR⁴R⁵, галоген, алкил или алкокси. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe₂. Согласно

- 55 041590 некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо представляет собой метил, метокси, изопропил, циклопропил, фтор, хлор или -NMe₂. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R² представляет собой хлор.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или С|-₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R² независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием необязательно замещенного гетероцикла. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием гетероцикла. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² на смежных атомах взяты вместе с атомами, с которыми они соединены, с образованием 1,4-диоксана или 1,3-диоксолана.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный С2-8алкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)3, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, -Si(R⁶)₃, -OR⁶ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С_2-8алкил, галоген, галогеналкил, дейтероалкил или карбоциклил, где R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, -NR4R⁵ или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С2-8алкил, С_1-6галогеналкил или С_3-6карбоциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой CF3, трет-бутил или циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой С_4-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой галогеналкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой CF3. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклопропил.

Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, -NR4R⁵, -S(O)2R⁷ или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, амино, -S(O)2Me или трифторметилом. Согласно определенным вариантам осуществления R³ необязательно замещен хлором, фтором, метилом, гидрокси, метокси, диметиламино, S(O)2Me или трифторметилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, галоген, С3-6карбоциклил, С1_6алкил-С3_6карбоциклил, С1-6гетероалкил, С3_6гетероциклил, С1_6алкил-С3_6гетероциклил, -ОН, -OR⁶, -NR4R⁵, -C(O)nR⁴R⁵, -CN, -S(O)2R⁷, -C(O)2H, -C(O)R⁶ или -C(O)OR⁶ или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил, галоген, С3_6карбоциклил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NEt2, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, -C(O)NHMe или -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил, С_1-6фторалкил, галоген или С_3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил или С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -Н или С1-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, a R⁹ представляет собой С1-6алкил, С1-6фторалкил или С3-6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой -Н, а R⁹ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой С1-6алкил, С_1-6фторалкил или С₃_₆карбоциклил, a R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой метил,

- 56 041590 а R⁹ представляет собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой

-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой С1.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой метил.

Согласно другим вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, С1-6алкил, галоген, С1_6алкокси или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или С1_6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления как R¹⁰, так и R¹¹ представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, алкил, галоген, галогеналкил, карбоциклил, гетероалкил или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно другим вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, С^алкил, галоген, С1_6алкокси или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или С1_6алкил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н, фтор или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метил, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или метокси, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -ОН, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или фтор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или хлор, где по меньшей мере один из R¹⁰ или R¹¹ не является Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой -ОН.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с атомом, с которым они соединены, с образованием циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены фтором или С1_₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ и R¹¹ необязательно замещены фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, С1_₆алкил, С1_₆галогеналкил, С1_₆дейтероалкил, С₃_₆карбоциклил, С₃_₆-карбоциклил-С₁_₆алкил, С₃_₆гетероциклил,

- 57 041590

С₃.₆гетероциклил-С₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой водород, C1-балкил, C1-бфторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1-бαлкил или C_1-бфторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C_1-бαлкил, C_1-бгалогеналкил, C_1-бдейтероалкил, С₃-₆карбоциклил, С_3-6карбоциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой алкил, галогеналкил, гидрокси, галоген, карбоциклил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.6алкил, C1.6фторалкил, карбоциклил или гетероциклилалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой C1.₆алкил или C₁._бфторалкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹² представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой C₁.₆αлкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С1-₃алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С2-8алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой С3-₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой втор-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой гидроксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² представляет собой дейтерометил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹² необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или C₁__балкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹² необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1.6алкил, C1.6фторαлкил, С3-6карбоциклил, C1.6карбоциклилалкил, С2-6гетероциклил, C1.6алкил-С3.6гетероциклил, -S(O)2R⁷ или -C(O)N(R¹³)2. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1_балкил, C1.6фторалкил, С3-бкарбоциклил, С3-5гетероциклил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, C1__балкил или -S(O)₂R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или -S(O)2R⁷. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н, метил, этил, пропил или изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵ представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой Н, a R⁵ представляет собой изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -Н или -C(O)N(R¹³)2.

Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 0-3 гетероатома, выбранных из -О-, -NH-, -NR⁶-, -S- и -S(O)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, дополнительно содержащего 0 или 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием необязательно замещенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 гетероатом, выбранный из -О-, -NH-, -NR⁶-, -Sи -S(O)2-. Согласно другим вариантам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, дополнительно содержащего 1 кислород в качестве гетероатома. Согласно другим вари- 58 041590 антам осуществления R⁴ и R⁵, соединенные с одним и тем же атомом N, взяты вместе с атомом N, с которым они соединены, с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или C₁.₆αлкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R⁴ и R⁵ независимо необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, фторалкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил, карбоциклил или фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой С1_6алкил, C1.6фторалкил, С3_6карбоциклил или С3_6гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой C1.₆алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.6алкил, С3-6карбоциклил или арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой C1.₆алкил, С₃-₆карбоциклил или фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой С3_6карбоциклил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, представляющими собой C1.₆алкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой фенил, замещенный заместителем, представляющим собой C₁.₆αлкил или фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ представляет собой алкил, карбоциклил, аралкил или гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси или фторалкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или C₁.₆алкилом. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁷ необязательно замещен фтором или метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил или необязательно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой алкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или C₁.₆алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹³ независимо представляет собой водород или метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой алкил. Согласно другим вариантам осуществления R¹³ представляет собой арил.

Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных предусмотрена в настоящем документе. В настоящем описании группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для получения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное стероидное производное соединение, описанное представленными в настоящем документе формулами, характеризуется структурой, представленной в табл. 1.

- 59 041590

Таблица 1

№	Структура	Масса, [Μ+Η] +	№	Структура	Масса, [М+Н]+
1	нХнФ/ \ ф аТ н	500,5	2	чСх/'х. 1 нТ и ф у ф Т йТн	502,4
3	1 мч о(__хо о	489,4	4	/ чч нТнФ/ f ТйТй О<Ч/ЧЧ	518,5
5	i о*ЧЧ нч 0^0 о	475,4	6	1 нХнфу Г ТаJ а	488,5
7	с о z—/ об '--ν'1 / φΤθ I	516,3	8	/ нТнТч— г тА J1=1 О<ЧЧ\Ч	516,5
9	V ° Фб V7O I	502,4	10	/ ХЛчтЛ'^^ нХнТч Г Т^ТА 0<чччч	488,4
11	Х1чФ.фЛ нфнфр f Та J я сг'ЧЧЧ	516,5	12	X Х/О ΙΖ хо \	--
13	I NJ О 2 ЬФ фТо ΐ	446,3	14	'Т F HN^T / CX/-TT^'· И Т Н ф У г ТАТн о<чччч	506,5
15	1 Λ У\ °	520,4	16	ч 4Т Фр фТо 1	516,5
17	1 ,Ν. Γ 11 ι °Τ=—-\ < τ η τ / Γ ΦαΤ н 0<чч<ч	476,4	18	υ44·4^ . Фнф/ Г Т а т й о<чччч	486,4

- 60 041590

19		474,4	20	ХХ^хЛг нХн X / X фнТй	529,4
21	л , Xн X у Г А	500,5	22	о / 14Xн X/ X ХЙХй	564,3
23	н . χκχχ Г Т н Т н	432,4	24	о Χ'Ν'^η н X нХ / Г Т й Т а	557,5
25	нДн > \ 1 йчr	615,3	26	ζ О <м X	418,3
27	о Ίρ НХНХХ Г Т н Т н	593,4	28	। Xн X / Г Т а Т й	498,4
29	V 0 мЯ τι Д—4— х/^о 1 “П	526,3	30	+ /Ч нР ХХ §	460,4
31	иСчД^ i X н χ 5 Г Т н Т н	468,4	32	1 f !ХНХХ/ χ Х^Хй	-

Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное стероидное производное соединение, описанное представленными в настоящем документе формулами, характеризуется структурой, представленной в табл. 2.

-61 041590

Таблица 2

№	Структура
la	ф О Z-S V ___/ ф Up ξ-οξ ф ф
2а	' т' F Χ1 F HXHjO f T^Th
За	1 °*w /—V1· ( T/—\ /—x1 / 04 1° °
4а	T.: /—\x \ T /--\ /—\ll=l= / 04 IZ О
5а	H2N_^ / i XH X / Г ТнТh
6а	., a V___. .___/ о pd '—V1 / \4<o t
7а	1 /—\II=E )--QU ) 04 0 ° °4

- 62 041590

Получение замещенных стероидных производных соединений.

Соединения, применяемые в описанных в настоящем документе реакциях, получают в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной области, начиная с коммерчески доступных химических веществ и/или с соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические вещества получают от стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Питтсбург, Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, Висконсин, включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Великобритания), Avocado Research (Ланкашир, Великобритания), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Великобритания), Chemservice Inc. (УэстЧестер, Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хааподж, Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питтсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Великобритания), Frontier Scientific (Логан, Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Меса, Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Великобритания), Lancaster Synthesis (Виндхэм, Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Великобритания), Parish Chemical Co. (Орем, Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, Нью-Джерси), TCI America (Портленд, Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, Виргиния).

Подходящая справочная литература и научные труды, в которых подробно описан синтез реагентов, пригодных в получении описанных в настоящем документе соединений, или в которых представлены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2-е издание, Academic Press, Нью-Йорк, 1983; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2-е издание, W.A. Benjamin,

- 63 041590

Inc. Менло-Парк, Калифорния, 1972; T.L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2-е издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4-е издание, Wiley-Interscience, Нью-Йорк, 1992. Дополнительная подходящая справочная литература и научные труды, в которых подробно описан синтез реагентов, пригодных в получении описанных в настоящем документе соединений, или в которых представлены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, Fuhrhop J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, второе, исправленное и дополненное издание (1994), John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2-е издание (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4-e издание (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) Modern Carbonyl Chemistry (2000), Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. Organic Chemistry, 7-е издание (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell J.C. Intermediate Organic Chemistry, 2-е издание (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-52729645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000), John Wiley & Sons, более чем в 55 томах; и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.

Конкретные и аналогичные реагенты необязательно идентифицированы с помощью индексов известных химических веществ, присвоенных Химической реферативной службой Американского химического общества, доступных в большинстве публичных и университетских библиотек, а также в онлайнбазах данных (для более подробной информации обращаться к Американскому химическому обществу, Вашингтон, округ Колумбия). Химические вещества, которые являются известными, но не являются коммерчески доступными в каталогах, необязательно получают по индивидуальному заказу от фирм, занимающихся химическим синтезом, в случаях, когда многие фирмы-поставщики стандартных химических веществ (например, таковые, перечисленные выше), предоставляют услуги по индивидуальному синтезу. Ссылкой, касающейся получения и выбора фармацевтических солей замещенных стероидных производных соединений, описанных в настоящем документе, является P.H. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Цюрих, 2002.

Фармацевтические композиции замещенных стероидных производных соединений.

Согласно определенным вариантам осуществления замещенное стероидное производное соединение, описанное в настоящем документе, вводят в виде химически чистого вещества. Согласно другим вариантам осуществления замещенное стероидное производное соединение, описанное в настоящем документе, объединяют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым в настоящем документе фармацевтически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом, физиологически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом, или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем), выбранным исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21-е издание. Mack Pub. Co., Истон, Пенсильвания (2005)).

В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно замещенное стероидное производное соединение, или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Носитель(и) (или вспомогательное(ые) вещество(а)) является приемлемым или подходящим, если носитель совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает неблагоприятного воздействия на реципиента (т.е. субъекта), получающего композицию.

Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно определенным вариантам осуществления замещенное стероидное производное соединение, описанное любой из представленных в настоящем документе формул, является практически чистым, в том отношении, что оно содержит менее приблизительно 5%, или менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% других органических малых молекул, таких как непрореагировавшие промежуточные соединения или побочные продукты синтеза, которые образуются, например, на одной или нескольких их стадий способа синтеза.

Подходящие лекарственные формы для перорального применения включают, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего материала, легко растворяемого в желудочно-кишечном тракте. Согласно некоторым вариантам осуществления применяют подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и т.д. фармацевтической степени чистоты, (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21-е издание. Mack Pub. Co., Истон, Пенсильвания (2005)).

Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно замещенное стероидное производное соеди- 64 041590 нение, описанное в настоящем документе, отличается в зависимости от состояния пациента (например, человека), т.е. стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов.

Фармацевтические композиции вводят способом, подходящим в случае подлежащего лечению (или предупреждению) заболевания. Соответствующая доза и подходящая продолжительность и частота введения будет определена такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. В целом соответствующая доза и схема лечения обеспечивают доставку композиции(й) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтической и/или профилактической пользы (например, улучшенного клинического исхода, такого как более частые случаи полных или частичных ремиссий, или более длительная выживаемость без рецидивов и/или общая выживаемость, или ослабление тяжести симптома. Оптимальные дозы, как правило, определяют с применением экспериментальных моделей и/или клинических испытаний. Оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.

Пероральные дозы обычно находятся в диапазоне от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 1000 мг, от одного до четырех раз или более в сутки.

Применение замещенных стероидных производных соединений.

Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов.

Мифепристон является неселективным модулятором нескольких ядерных рецепторов. В научной литературе мифепристон упоминается как антагонист GR, антагонист прогестеронового рецептора (PR), частичный агонист GR, антагонист андрогенового рецептора (AR) и частичный агонист AR. Активность, наблюдаемая в отношении нескольких рецепторов гормонов, приводит к различным нежелательным побочным эффектам и, в некоторых случаях, развитию рака. Таким образом, агонистическое действие в отношении AR является нежелательным свойством антагонистов GR, применяемых в лечении рака (например, AR-положительных или AR-зависимых форм рака, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), рак молочной железы или рак яичника). Существует необходимость в антагонистах GR, которые характеризуются сведенной к минимуму способностью связывания с другими рецепторами гормонов, таким как андрогеновый рецептор (AR), для эффективного лечения описанных в настоящем документе заболеваний, со сниженными побочными эффектами.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны соединения, которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов (GR). Согласно некоторым вариантам осуществления соединения изменяют уровень и/или активность GR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения являются ингибиторами GR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR являются антагонистами GR. В некоторых случаях антагонисты глюкокортикоидных рецепторов связываются с рецептором и предотвращают связывание агонистов глюкокортикоидных рецепторов и появление GR-опосредованных событий, включая транскрипцию. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ингибируют активность GR в отношении активации транскрипции. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения являются селективными антагонистами GR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не являются агонистами GR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не являются частичными агонистами GR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR снижают активность кортизола в клетках и делают вторичные терапевтические средства более эффективными.

Антагонисты GR являются пригодными для лечения или предупреждения набора лишнего веса (например, оланзапин-индуцированного набора лишнего веса), фиброза матки, алкоголизма, связанных с алкогольной зависимостью нарушений, кокаиновой зависимости, биполярной депрессии, гиперкортицизма, обусловленного нарушением функции коры надпочечников, посттравматического стрессового расстройства, тревожных неврозов, аффективных расстройств, гипергликемии и для индукции аборта.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR также являются ингибиторами передачи сигнала андрогенового рецептора (AR). Согласно определенным вариантам осуществления ингибиторы передачи сигнала AR являются антагонистами AR. В некоторых случаях антагонисты AR связываются с AR и предотвращают связывание агонистов AR и появление AR-опосредованных событий, включая транскрипцию. Согласно другим вариантам осуществления ингибиторы GR не являются ингибиторами передачи сигнала андрогенового рецептора (AR). В таких случаях ингибиторы GR существенно не снижают уровни и/или активность AR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR не являются агонистами AR.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR характеризуются сведенной к минимуму способностью связывания с андрогеновым рецептором (AR). Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не являются агонистами AR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не являются частичными агонистами AR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются сведенным к минимуму частичным агонистическим действием в отношении AR по сравнению с мифепристоном.

- 65 041590

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR не являются частичными агонистами AR или частичными агонистами GR.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR не модулируют прогестероновые рецепторы. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR не являются ингибиторами прогестеронового рецептора (PR). В таких случаях ингибиторы GR существенно не снижают уровни и/или активность PR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR не являются агонистами PR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR не являются частичными агонистами PR. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR не являются антагонистами PR.

Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR (например, антагонисты GR) являются селективными ингибиторами. Согласно некоторым вариантам осуществления применение ингибиторов GR у пациента не обуславливает или не вызывает вагинальное кровотечение, спазм, тошноту, рвоту, диарею, головокружение, боль в спине, слабость, утомляемость или их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления применение ингибиторов GR у пациента не обуславливает или не вызывает вагинальное кровотечение. Согласно определенным вариантам осуществления применение ингибиторов GR у пациента не обуславливает или не вызывает спазм. Согласно некоторым вариантам осуществления применение ингибиторов GR у пациента не обуславливает или не вызывает аллергические реакции, низкое кровяное давление, потерю сознания, затруднение дыхания, учащенное сердцебиение или их комбинации.

Способы лечения.

Рак.

Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством) для лечения рака. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством) обеспечивает более эффективную терапию первой линии при лечении рака по сравнению со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством), вводимым отдельно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) для лечения рака. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) обеспечивает более эффективную терапию первой линии для лечения рака по сравнению с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами), вводимыми отдельно.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой резистентный к химиотерапии рак, резистентный к лучевой терапии рак или рефрактерный рак. Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой повторно возникающий рак, персистирующий рак или рецидивный рак. Согласно другому представленному в настоящем документе варианту осуществления описан способ уменьшения частоты случаев рецидива рака. Также согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлен способ лечения резистентного к химиотерапии рака.

Рак предстательной железы.

Рак предстательной железы является второй по частоте причиной смерти от рака среди мужчин в Соединенных Штатах, и примерно у каждого шестого американского мужчины будет диагностировано заболевание в течение его жизни. Лечение, направленное на уничтожение опухоли, безуспешно у 30% мужчин.

Один вариант осуществления относится к способу лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством) для лечения рака предстательной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством) обеспечивает более эффективную терапию первой линии при лечении рака предстательной железы по сравнению со вторым терапевтическим средством (например, противораковым средством), вводимым отдельно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) для лечения рака предстательной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) обеспечивает более эффективную терапию первой линии для лечения рака предстательной железы по сравнению с одним или несколькими терапевтическими средствами (на- 66 041590 пример, противораковыми средствами), вводимыми отдельно.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак предстательной железы представляет собой резистентный к химиотерапии рак, резистентный к лучевой терапии рак, антиандроген-резистентный или рефрактерный рак. Согласно некоторым вариантам осуществления рак предстательной железы представляет собой повторно возникающий рак, персистирующий рак или рецидивный рак.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак предстательной железы представляет собой ацинозную аденокарциному, карциному с признаками атрофии, карциному из пенистых клеток, слизеобразующую карциному или перстневидноклеточную карциному. Согласно некоторым вариантам осуществления рак предстательной железы представляет собой протоковую аденокарциному, переходноклеточный рак, рак уротелия, плоскоклеточный рак, карциноид, мелкоклеточный рак, саркому или саркоматоидный рак. Согласно некоторым вариантам осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, дважды резистентный рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, гормонорезистентный рак предстательной железы, андроген-независимый или андроген-рефрактерный рак.

В некоторых случаях антиандрогены являются пригодными для лечения рака предстательной железы на его ранних стадиях. В некоторых случаях раковые клетки предстательной железы для их пролиферации и выживания зависят от андрогенового рецептора (AR). Некоторые пациенты с раком предстательной железы проходят хирургическую кастрацию или химическую кастрацию с применением средств, которые блокируют выработку тестостерона (например, агонистов GnRH), отдельно или в комбинации с антиандрогенами, которые противодействуют эффектам какого-либо остаточного тестостерона.

В некоторых случаях рак предстательной железы переходит в гормонально-рефрактерную фазу, при которой заболевание прогрессирует, несмотря на продолжающуюся андрогенную абляцию или антиандрогенную терапию. Гормонально-рефрактерная фаза, до которой у большинства пациентов в конечном итоге наблюдается прогрессирование в присутствии продолжающейся андрогенной абляции или антиандрогенной терапии, известна как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). CRPC ассоциирован со сверхэкспрессией AR. AR экспрессируется в большинстве раковых клеток предстательной железы, и сверхэкспрессия AR является необходимой и достаточной для андрогеннезависимого роста раковых клеток предстательной железы. Безуспешность гормональной терапии, обусловленная развитием андроген-независимого роста, является препятствием для успешной борьбы с запущенным раком предстательной железы.

В то время как незначительное меньшинство CRPC обходят необходимость передачи сигнала AR, значительное большинство CRPC, хотя его часто называют андроген-независимым раком предстательной железы или гормонально-рефрактерным раком предстательной железы, сохраняют свою зависимость направления дифференцировки от передачи сигнала AR.

Недавно одобренные терапевтические препараты, которые целенаправленно воздействуют на передачу сигнала андрогенового рецептора (AR), такие как абиратерон и энзалутамид, были использованы для лечения CRPC. Несмотря на эти успехи устойчивый ответ при использовании этих средств ограничивается приобретенной резистентностью, которая обычно развивается в течение 6-12 месяцев. Дважды резистентный рак предстательной железы характеризуется тем, что опухолевые клеток становятся кастрационно-резистентными и сверхэкспрессируют AR, что является отличительным признаком CRPC. При этом клетки остаются резистентными при лечении антиандрогенами второго поколения. Клетки дважды резистентного рака предстательной железы характеризуются тем, что при воздействии на них антиандрогенами второго поколения эффективность в отношении ингибирования роста опухоли отсутствует.

Как обсуждалось выше, резистентный рак предстательной железы (например, дважды резистентный и кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возникает при сверхэкспрессии раковыми клетками андрогеновых рецепторов (AR). Экспрессия гена-мишени AR ингибируется при обработке клеток антиандрогеном второго поколения. В некоторых случаях усиленная передача сигнала через глюкокортикоидный рецептор (GR) компенсирует ингибирование передачи сигнала андрогенового рецептора при резистентном раке предстательной железы. Дважды резистентный рак предстательной железы развивается в том случае, когда экспрессия субпопуляции таких генов-мишеней AR возобновляется. В некоторых случаях активация GR ответственна за активацию этого гена-мишени. Согласно некоторым вариантам осуществления транскрипция GR активируется у пациентов, страдающих резистентным раком предстательной железы (например, дважды резистентным и кастрационно-резистентным раком предстательной железы) или у которых имеется предрасположенность к нему. В некоторых случаях повышение уровня экспрессии GR в раковых клетках обуславливает резистентность к антиандрогенам.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано применение ингибиторов GR для лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом субъекта, включая дважды резистентный рак предстательной железы и кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления у нуждающегося субъекта наблюдается повышенный уровень экспрессии GR в опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR также является ингибитором передачи сигнала AR или антиандрогеном.

Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации со вторым

- 67 041590 терапевтическим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное средство представляет собой противораковое средство. Согласно определенным вариантам осуществления противораковое средство является пригодным в случае AR-положительного или AR-отрицательного рака предстательной железы.

Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное средство является ингибитором передачи сигнала или антиандрогеном. Согласно определенным вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала AR является антагонистом AR. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство выбрано из финастерида, дутастерида, альфатрадиола, ципротерона ацетата, спиронолактона, даназола, гестринона, кетоконазола, абиратерона ацетата, энзалутамида, ARN-509, даназола, гестринона, даназола, симвастатина, аминоглутетимида, аторвастатина, симвастатина, прогестерона, ципротерона ацетата, медроксипрогестерона ацетата, мегестрола ацетата, хлормадинона ацетата, спиронолактона, дроспиренона, эстрадиола, этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, конъюгированных конских эстрогенов, бусерелина, деслорелина, гонадорелина, гозерелина, гистрелина, лейпрорелина, нафарелина, трипторелина, абареликса, цетрореликса, дегареликса, ганиреликса или любых их комбинаций или любых солей. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство выбрано из флутамида, нилутамида, бикалутамида, энзалутамида, апалутамида, ципротерона ацетата, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетата, спиронолактона, канренона, дроспиренона, кетоконазола, топилутамида, циметидина или любых их комбинаций или любых солей. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала AR представляет собой 3,3'-дииндолилметан (DIM), абиратерона ацетат, ARN-509, бекслостерид, бикалутамид, дутастерид, эпристерид, энзалутамид, финастерид, флутамид, изонстерид, кетоконазол, Nбутилбензолсульфонамид, нилутамид, мегестрол, стероидные антиандрогены, туростерид или любые их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала AR представляет собой флутамид, нилутамид, бикалутамид или мегестрол. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала AR представляет собой ARN-509. Согласно другим вариантам осуществления ингибитор передачи сигнала AR представляет собой энзалутамид.

Согласно некоторым вариантам осуществления противораковое средство представляет собой митоксантрон, эстрамустин, этопозид, винбластин, карбоплатин, винорелбин, паклитаксел, дауномицин, дарубицин, эпирубицин, доцетаксел, кабазитаксел или доксорубицин. Согласно некоторым вариантам осуществления противораковое средство представляет собой паклитаксел, дауномицин, дарубицин, эпирубицин, доцетаксел, кабазитаксел или доксорубицин. Согласно определенным вариантам осуществления противораковое средство представляет собой доцетаксел.

Рак молочной железы.

Рак молочной железы является вторым по распространенности раком среди женщин в Соединенных Штатах. Формы трижды негативного рака молочной железы являются одними из самых агрессивных и трудноизлечимых из всех типов рака молочной железы. Трижды негативный рак молочной железы является формой заболевания, при которой три рецептора, которые главным образом способствуют росту рака молочной железы, эстрогеновый, прогестероновый и HER-2, отсутствуют. Поскольку у опухолевых клеток отсутствуют эти рецепторы, лекарственные препараты, целенаправленно воздействующие на эстрогеновые, прогестероновые рецепторы и HER-2, являются неэффективными. Примерно у 40000 женщин ежегодно диагностируется трижды негативный рак молочной железы. По оценкам более половины опухолевых клеток этих женщин экспрессируют значительные количества GR.

В некоторых случаях экспрессия GR ассоциирована с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы на ранней стадии, негативной по эстрогеновому рецептору (ER). В некоторых случаях активация GR в клетках трижды негативного рака молочной железы инициирует профиль экспрессии антиапоптозных генов, который ассоциирован с ингибированием индуцированной химиотерапией гибели опухолевых клеток. Активность GR в таких раковых клетках коррелирует с резистентностью к химиотерапии и повышенной частотой рецидивов рака.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения рака молочной железы, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) для лечения рака молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) обеспечивает более эффективную терапию первой линии при лечении рака молочной железы по сравнению со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством), вводимым отдельно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) для лечения рака молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR с одним или несколькими дополнитель- 68 041590 ными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) обеспечивает более эффективную терапию первой линии для лечения рака молочной железы по сравнению с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами), вводимыми отдельно.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой резистентный к химиотерапии рак, резистентный к лучевой терапии рак или рефрактерный рак. Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой повторно возникающий рак, персистирующий рак или рецидивный рак. Формы рака молочной железы могут включать без ограничения протоковую карциному, инфильтрирующую протоковую карциному, тубулярную карциному молочной железы, медуллярную карциному молочной железы, слизеобразующую карциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, крибриформную карциному молочной железы, инфильтрирующую дольковую карциному, отечно-инфильтративный рак молочной железы, дольковую карциному in situ, рак груди у мужчин, болезнь Педжета соска, листовидную цистосаркому молочной железы, рецидивный и метастатический рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой рецидивный и метастатический рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой резистентный к химиотерапии трижды негативный рак молочной железы или рак молочной железы, негативный по эстрогеновому рецептору (ER). Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой резистентный к химиотерапии трижды негативный рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, негативный по эстрогеновому рецептору (ER). Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой GR+ трижды негативный рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления рак молочной железы представляет собой GR+ рак молочной железы, негативный по эстрогеновому рецептору (ER).

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описано применение ингибиторов GR для лечения рака молочной железы у пациента, включая трижды негативный рак молочной железы или ER-негативный рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы GR ингибируют антиапоптозные сигнальные пути с участием GR и повышают эффективность вторичных химиотерапевтических средств в отношении цитостатического действия. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR повышают эффективность химиотерапии у пациентов с раком молочной железы, таких как пациенты с трижды негативным раком молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента с раком молочной железы наблюдается повышенный уровень экспрессии GR в опухоли.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством, таким как химиотерапия или иммунотерапия. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, капецитабин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел, алтретамин, доцетаксел, эпирубицин, мелфалан, метотрексат, митоксантрон, иксабепилон, ифосфамид, иринотекан, эрибулин, этопозид, доксорубицин, доксорубицин в составе липосом, камптотецин, пеметрексед, топотекан, винорелбин, даунорубицин, фторурацил, митомицин, тиотепу, винкристин, эверолимус, велипариб, глембатумумаб ведотин, пертузумаб, трастузумаб или любые их комбинации или любые соли. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD-L1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или авелумаб. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

Согласно некоторым представленным в настоящем документе вариантам осуществления описаны способы лечения рака молочной железы, позитивного по эстрогеновым рецепторам. В некоторых случаях у пациентов с раком молочной железы, позитивным по эстрогеновым рецепторам, развивается резистентность к модуляторам эстрогеновых рецепторов. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ингибиторы GR повышают эффективность модуляторов эстрогеновых рецепторов у пациентов с раком молочной железы, позитивным по эстрогеновым рецепторам. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента с раком молочной железы наблюдается повышенный уровень экспрессии GR в опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с модулятором эстрогеновых рецепторов. Согласно некоторым вариантам осуществления модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой тамоксифен, ралоксифен, торемифен, тиболон, фулвестрант, лазофоксифен, кломифен, ормелоксифен

- 69 041590 или оспемифен. Согласно некоторым вариантам осуществления модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой тамоксифен, ралоксифен, торемифен, тиболон или фулвестрант. Согласно некоторым вариантам осуществления модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой тамоксифен, ралоксифен или торемифен. Согласно определенным вариантам осуществления модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой тамоксифен.

Рак яичника.

Рак яичника является основной причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований. Некоторые формы рака яичника (например, серозный рак яичника высокой степени злокачественности) изначально являются чувствительными к терапии на основе платины, однако частота рецидивов остается высокой.

Один вариант осуществления относится к способу лечения рака яичника у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента наблюдается повышенный уровень экспрессии GR в опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) для лечения рака яичника. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) обеспечивает более эффективную терапию первой линии при лечении рака яичника по сравнению со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством), вводимым отдельно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) для лечения рака яичника. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) обеспечивает более эффективную терапию первой линии для лечения рака яичника по сравнению с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами), вводимыми отдельно.

В некоторых случаях активация GR приводит к увеличению резистентности к химиотерапии при раке яичника (например, серозном раке яичника высокой степени злокачественности). В некоторых случаях активация GR приводит к существенному ингибированию индуцированного химиотерапией апоптоза клеток рака яичника. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения рака яичника у субъекта, причем способ включает лечение субъекта ингибитором GR (например, антагонистом GR) для улучшения чувствительности к химиотерапии. Согласно некоторым вариантам осуществления рак яичника стал резистентным к химиотерапии. Согласно некоторым вариантам осуществления клетки рака яичника являются резистентными к цисплатину, паклитакселу, карбоплатину, гемцитабину, отдельно или в комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор или антагонист GR обращает эффект выживания клеток.

Формы рака яичника могут включать без ограничения формы эпителиального рака яичника, как, например, серозный эпителиальный рак яичника, эндометриоидный эпителиальный рак яичника, светлоклеточный эпителиальный рак яичника, муцинозный эпителиальный рак яичника, недифференцированный или неклассифицируемый эпителиальный рак яичника, рефрактерный рак яичника, опухоли стромы полового тяжа, опухоли из клеток Сертоли и Сертоли-Лейдига, опухоли из половых клеток, такие как дисгерминома и недисгерминомные опухоли, опухоли Бреннера, первичную перитонеальную карциному, рак фаллопиевой трубы или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации по меньшей мере со вторым терапевтическим средством, таким как химиотерапия или иммунотерапия. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, капецитабин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел, алтретамин, доцетаксел, эпирубицин, мелфалан, метотрексат, митоксантрон, иксабепилон, ифосфамид, иринотекан, эрибулин, этопозид, доксорубицин, доксорубицин в составе липосом, камптотецин, пеметрексед, топотекан, винорелбин, даунорубицин, фторурацил, митомицин, тиотепу, винкристин, эверолимус, велипариб, глембатумумаб ведотин, пертузумаб, трастузумаб или любые их комбинации или любые соли. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой гемцитабин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой карбоплатин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное средство представляет собой паклитаксел. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с гемцитабином и карбоплатином. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с карбоплатином и цисплатином. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или допол- 70 041590 нительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD-L1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или авелумаб. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

Немелкоклеточный рак легкого.

Один вариант осуществления относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента наблюдается повышенный уровень экспрессии GR в опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) для лечения NSCLC. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством) обеспечивает более эффективную терапию первой линии при лечении NSCLC по сравнению со вторым терапевтическим средством (например, химиотерапевтическим средством), вводимым отдельно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) для лечения NSCLC. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация ингибитора GR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами) обеспечивает более эффективную терапию первой линии для лечения NSCLC по сравнению с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами), вводимыми отдельно.

Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации по меньшей мере со вторым терапевтическим средством, таким как химиотерапевтическое средство или иммунотерапия. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, капецитабин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел, алтретамин, доцетаксел, эпирубицин, мелфалан, метотрексат, митоксантрон, иксабепилон, ифосфамид, иринотекан, эрибулин, этопозид, доксорубицин, доксорубицин в составе липосом, камптотецин, пеметрексед, топотекан, винорелбин, винбластин, даунорубицин, фторурацил, митомицин, тиотепу, винкристин, эверолимус, велипариб, глембатумумаб ведотин, пертузумаб, трастузумаб или любые их комбинации или любые соли. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой гемцитабин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой карбоплатин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное средство представляет собой паклитаксел. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с гемцитабином и карбоплатином. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор GR применяют в комбинации с карбоплатином и цисплатином. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD-L1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или авелумаб. Согласно некоторым вариантам осуществления второе или дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD1. Согласно определенным вариантам осуществления средство на основе антитела к PD1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

Гиперкортицизм/болезнь Кушинга.

Один вариант осуществления относится к способу лечения гиперкортицизма или болезни Кушинга у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту соединения любой из представленных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемой соли.

Типы болезни Кушинга включают без ограничения рецидивную болезнь Кушинга, рефрактерную болезнь Кушинга, персистирующую болезнь Кушинга, эндогенную болезнь Кушинга, спонтанный гиперкортицизм, кортикотропин-зависимый, кортикотропин-независимый или их комбинации.

Причины гиперкортицизма могут включать без ограничения длительное воздействие кортизола, опухоль, которая вырабатывает избыточный кортизол, опухоль, которая обуславливает избыточную выработку кортизола, или их комбинации.

Другие варианты осуществления и применения будут очевидны специалисту в данной области в свете настоящего раскрытия. Следующие примеры приведены исключительно в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение.

- 71 041590

Примеры

I. Химический синтез.

Если не указано иное, реагенты и растворители применяли в том виде, в котором они были получены от коммерческих поставщиков. Для синтетических превращений, чувствительных к влаге и/или кислороду, применяли безводные растворители и высушенную в сушильном шкафу стеклянную посуду. Выходы не оптимизировали. Время реакции является примерным, и не было оптимизировано. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (TLC) осуществляли на силикагеле, если не указа но иное.

Пример 1.

Соединение 17. (8S,9R, 10R, 11S,13S,14S,17S)-11 -(4-(диметиламино)фенил)- 17-гидрокси-17-(3метоксипроп-1 -ин-1 -ил)-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а] фенантрен-3 -он.

Стадия A. (8'S,9'S,10'R,13'S,14S)-10',13'-диметил-1',2',4',7',8',9',10',12',13',14',15',16'-додекагидро11'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-11'-он.

VW Ίη I) о^Г Гаj а

Vo

Адреностерон (50,2 г, 1 экв.) растворяли в 390 мл DCM с 91 г триметилортоформата (5,2 экв.) и 119 г этиленгликоля (11,5 экв.). Добавляли толуолсульфоновую кислоту (1,9 г, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч. Темный раствор гасили 4 мл пиридина. Реакционную смесь концентрировали с удалением растворителей. Остаток растворяли в DCM и промывали водой. Органический слой сушили MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 74,3 г кашицеобразного твердого вещества. Твердое вещество очищали с получением 42,2 г (65%) титульного соединения, m/z (ESI, положительный ион) 389,3 (М+Н)+.

Стадия В. (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-диметил-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-декагидро-2Ήдиспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-11'-ила 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1 -сульфонат.

C4F₉SO₂O^_?;i\TV—о < Т^н JT / о. Г ГнJ A

Vo

Раствор диизопропиламида лития получали следующим образом. В высушенной в сушильном шкафу колбе на 500 мл в бане с сухим льдом и ацетоном охлаждали раствор 125 мл THF и безводного диизопропиламина (5,77 мл, 4,1 экв.). Медленно добавляли N-бутиллитий (25,1 мл, 4 экв., 1,6 М в смеси гексанов) и реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин.

В отдельную колбу загружали исходный бис-кеталь (стадия А) (3,9 г, 1 экв.), подвергали азеотропной перегонке с толуолом, сушили в вакууме, продували Ar и оставляли баллон с Ar. Для растворения бис-кеталя добавляли 40 мл THF. Этот раствор медленно добавляли к свежеприготовленному раствору LDA, хранящемуся при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли перфторбутансульфонил фторид (5,4 мл, 3 экв.). Реакционную смесь поддерживали на холодной бане в течение еще одного часа. Баню убирали, и смесь перемешивали при rt в течение ночи. Спустя 24 ч добавляли дополнительные 2,5 мл перфторбутансульфонил фторида и реакционную смесь снова перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. NH₄Cl, с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и сушили MgSO₄. После концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (3,7 г, 55%). m/z (ESI, положительный ион) 671,2 (М+Н)⁺.

- 72 041590

Стадия С. Трет-бутuл-(4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-дuметuл-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'декагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-11'ил)фенил)(метил)карбамат.

В колбу загружали (8'S,9'S, 10'R, 13'R,14'S)-10', 13'-диметил-1 ',4',7',8',9', 10',13',14', 15',16'-декагидро2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3 ]диоксолан]-11'-ила 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат (стадия В) (1,4 г, 1 экв.), (4-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)фенил)бороновую кислоту (5,2 г, 10 экв.), хлорид лития (177 мг, 2 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (193 мг, 0,08 экв.). Затем последовательно добавляли толуол (36 мл), этанол (18 мл) и Na₂CO₃ (2 М, 7,8 мл, 7,5 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение 42 ч ее охлаждали до rt, гасили водн. раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле давала титульное соединение (1,1 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

Стадия D. Трет-бутил-(4-((4а'R,5а'S,6а'S,6b'S,9а'R, 11 а'R, 11b'R)-9а', 11b'-диметил1 ',5а',6',6а',6b',7',8',9а', 11а',11b'-декагuдро-2Ή,4Ή-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[ 1,2]фенантро[8а,9b]оксирен-9',2-[1,3]диоксолан]-11 '-ил)фенил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутuл-(4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-дuметuл-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'декагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-1Гил)фенил)(метил)карбамата (стадия С) (520 мг, 0,9 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли 1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-он (0,14 мл, 0,99 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (0,37 мл, 4,5 ммоль) и гидрофосфата натрия (383,3 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и rt в течение ночи. Дополнительные аликвоты реагентов (380 мг гидрофосфата натрия, 0,13 мл CF3COCF3, 0,35 mLof 30% Н₂О₂) добавляли в моменты времени 24 и 48 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором Na2S2O3 и экстрагировали EtOAc. После промывки солевым раствором органический слой отделяли, сушили MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 470 мг (88%) требуемого эпоксида в виде белого пенообразного твердого вещества.

Стадия Е. Трет-бутил-(4-((5'R,8'S,9'R, 10'R, 13'R,14'S)-5'-гидрокси-10', 13'-диметил1 ',4',5',6',7',8',9', 10', 13',14',15',16'-додекагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен17',2-[1,3]диоксолан]-11 '-ил)фенил)(метил)карбамат.

В колбу загружали трет-бутил-(4-((4а'R,5а'S,6а'S,6b'S,9а'R,11а'R,11b'R)-9а',11b'-диметил1',5а',6',6а',6b',7',8',9а',11а',11b'-декагидро-2Ή,4Ή-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'циклопента[1,2]фенантро[8а,9-b]оксирен-9',2-[1,3]диоксолан]-11'-ил)фенил)(метил)карбамат (стадия D) (2,98 г, 6,02 ммоль) и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. В атмосфере аргона добавляли THF (30 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане с последующим добавлением по каплям алюмогидрида лития (1 М раствор в THF, 6,02 мл). Через 5 мин ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили несколькими каплями метанола с последующим добавлением насыщ. раствора сегнетовой соли и EtOAc. Смесь перемешивали в течение 15 мин и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением градиента 0-50% EtOAc в смеси гек- 73 041590 санов с получением титульного соединения (2,63 г, 88%) в виде белого твердого вещества.

Стадия F. трет-бутил-(4-((3а'S,3b'S,5а'R,9а'R,9b'S,9с'R, 10а'R, 10b'R)-5а'-гидрокси-9а', 10b'диметилтетрадекагидро-9сΉ-диспиро[[1,3]диоксолан-2,1'-циклопента[1,2]фенантро[3,4-b]оксирен-7',2[ 1,3]диоксолан]-9с'-ил)фенил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил-(4-((5'R,8'S,9'R, 10'R, 13'R,14'S)-5'-гидрокси-10', 13'-диметил1 ',4',5',6',7',8',9', 10',13',14', 15',16'-додекагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен17',2-[1,3]диоксолан]-11'-ил)фенил)(метил)карбамата (стадия Е) (1,93 г, 3,88 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (75%, 3,57 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 20 ч и обрабатывали насыщ. NaHCO₃, а также экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением градиента 0-45% EtOAc в смеси гексанов с получением более полярного изомера (530 мг, 27%) в виде требуемого продукта. Менее полярный изомер также выделяли (910 мг, 46%).

Стадия G. (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-диметил-11'-(4(метиламино)фенил)додекагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2[ 1,3]диоксолан]-5', 12'(4'Н)-диол.

Высушенную в сушильном шкафу колбу на 250 мл с 3 горлышками оснащали конденсатором типа холодный палец и аргоновым баллоном. Как колбу с 3 горлышками, так и холодный палец охлаждали сухим льдом в ацетоне. Жидкий аммиак из подающего резервуара конденсировался в колбу до достижения требуемого объема 25 мл. Добавляли металлический литий (109 мг, 13,7 ммоль), и цвет раствора менялся на темно-синий. Баню с сухим льдом быстро убирали на 2 мин для ускорения процесса растворения лития, затем колбу возвращали на охлаждающую баню. Спустя приблизительно 4 мин по каплям в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор трет-бутил-(4-((3а'S,3b'S,5а'R,9а'R,9b'S,9с'R,10а'R,10b'R)-5а'гидрокси-9а', 10b'-диметилтетрадекагидро-9сΉ-диспиро[[1,3]диоксолан-2,1 '-циклопента[ 1,2]фенантро[3,4b]оксирен-7',2-[1,3]диоксолан]-9с'-ил)фенил)(метил)карбамата (1,05 г, 1,72 ммоль) (стадия F) в THF (20 мл). Реакция продолжалась в течение 50 мин, и цвет оставался темно-синим. В это время добавляли 0,5 мл этанола, перемешивали в течение 1 мин, затем охлаждающую баню убирали и медленно добавляли воду для гашения реакции. Добавляли EtOAc, и аммиаку давали испариться. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 715 мг требуемого продукта (81%). m/z (ESI, положительный ион) 514,4 (М+Н)+.

Стадия Н. (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-11'-(4-(диметиламино)фенил)-10',13'диметилдодекагидро-2Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]5',12'(4'Н)-диол.

В колбу загружали (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-диметил-11'-(4(метиламино)фенил)додекагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2[1,3]диоксолан]-5',12'(4'Н)-диол (609 мг, 1,19 ммоль) (Стадия G) и добавляли DCM (12 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,68 мл, 11,9 ммоль). Затем добавляли формальдегид (0,45 мл, 5,93 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (276 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и гасили насыщенным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на

- 74 041590 силикагеле с получением 575 мг титульного соединения (92%). m/z (ESI, положительный ион) 528,3 (М+Н)+.

Стадия I. (8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-12-гидрокси-10,13-диметил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион.

В колбу загружали (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-11'-(4-(диметиламино)фенил)-10',13'диметилдодекагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]5',12'(4'Н)-диол (стадия Н) (940 мг, 1,78 ммоль) и добавляли ацетон (26 мл) с последующим добавлением 4 N хлороводорода (1,78 мл, 7,13 ммоль). Полученную в результате прозрачную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc промывали соле вым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 411 мг (55%) требуемого продукта, m/z (ESI, положительный ион) 422,3 (М+Н)+.

Стадия J. O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-10,13-диметил-3,17-диоксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-12-ил)-1Н-имидазол-1карботиоат.

В колбу загружали (8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-12-гидрокси-10,13диметил-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (стадия I) (411 мг, 0,97 ммоль) и подвергали содержимое азеотропной перегонке с толуолом. Добавляли DCM (24 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,27 мл, 1,95 ммоль) и ди(имидазол-1-ил)метантиона (2,8 г, 15,6 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в атмосфере аргона при rt в течение 4 дней ее гасили разбавленной HCl и неочищенный продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой дважды промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (427 мг, 82%).

Стадия K. (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-10,13-диметил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион.

В колбу загружали O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-10,13-диметил-3,17диоксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1 H-циклопента[а] фенантрен-12-ил)-1Hимидазол-1-карботиоат (стадия J) (420 мг, 0,79 ммоль) и продували содержимое аргоном. Добавляли толуол (19 мл) с последующим добавлением гидрида трибутилолова (0,42 мл, 1,58 ммоль). После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение 3 ч ее охлаждали до rt и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (168 мг, 84%) в виде бесцветного масла, m/z (ESI, положительный ион) 406,4 (М+Н)+.

Стадия L. (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-3-этокси-10,13-диметил1,2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он.

В колбу загружали (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-10,13-диметил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (стадия K) (210,мг,

- 75 041590

0,52 ммоль) и подвергали содержимое азеотропной перегонке с толуолом. В колбу добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (118,2 мг, 0,62 ммоль) и колбу продували аргоном. Добавляли этанол (8 мл) и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтилортоформат (0,26 мл, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (0,72 мл) для нейтрализации кислоты. Реакционную смесь концентрировали, а затем непосредственно очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого монокетона (66 мг, 29%). Оставшиеся сверхзащищенные и альтернативные монозащищенные продукты использовали повторно путем гидролиза с помощью HCl как на стадии I. m/z (ESI, положительный ион) 434,4 (М+Н)+.

Стадия М. (8S,9R, 10R, 11S,13S,14S,17S)-11 -(4-(диметиламино)фенил)-17-гидрокси-17-(3метоксипроп-1-ин-1-ил)-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он.

В колбу загружали 3-метоксипроп-1-ин (0,1 мл, 1,2 ммоль) и THF (2 мл). Реакционную смесь охлаждали при -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (0,71 мл, 1,14 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем ее добавляли к раствору (8S,10R,11S,13S,14S)-11-[4(диметиламино)фенил]-3-этокси-10,13-диметил-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-декагидроциклопента[а]фенантрен17-она (стадия L) (29 мг, 0,07 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С. После перемешивания реакционной смеси при -78 °С в течение 60 мин ее гасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в THF (1,5 мл), 1,2 мл воды (1,2 мл) и 4 N HCl (0,75 мл) и раствор перемешивали при rt в течение 1 ч. Раствор гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой HPLC с получением титульного соединения в виде соли TFA (23 мг, 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,05-7,25 (2Н, m), 6,48-6,75 (2Н, m), 5,68 (1H, d, J=1,17 Гц), 4,09-4,22 (2Н, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,40 (3Н, s), 2,94 (6Н, s), 2,45 (1H, m), 2,20-2,35 (4Н, m), 2,10-2,15 (1H, m), 1,85-2,00 (3Н, m), (3H, br d, J=4,53 Гц), 1,68-1,85 (2Н, m), 1,36-1,53 (4Н, m), 1,02 (3Н, s), 0,90 (3Н, s); m/z (ESI, положительный ион) 476,4 [М+Н]⁺.

Пример 2.

Соединение 9. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1ил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3 он.

X / ^нХ ^HjT/ Г Т А Т А

Стадия А. (8S,13S,14S)-13-метил-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксолан]-17-ол.

он оХ Ύ j ^а Vo

К раствору (8S,13S,14S)-13-метил-l,4,6,7,8,12,13,14,15,16-декагидроспиро[циклопента[а]фенантрен3,2'-[1,3]диоксолан]-17(2Н)-она (100 г, 318 ммоль) в THF (500 мл) и МеОН (50 мл) частями добавляли борогидрид натрия (6,14 г, 159 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при rt в течение 1 ч. После того как с помощью TLC было показано, что исходный материал исчез, реакционную смесь гасили 2 мл насыщ. раствора NaHCO₃ и концентрировали с удалением МеОН. Остаток растворяли в EtOAc, органическую фазу промывали насыщ. раствором NaHCO₃, солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (99,5 г, выход 100%) в виде бесцветного масла. Неочищенный материал применяли для следующей реакции без дополнительной очистки, m/z (ESI, положительный ион) 317,3 [М+Н]⁺.

- 76 041590

Стадия В. (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-метил-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-декагидро-4Ή,6Ήспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ол.

К раствору (88,138,148)-13-метил-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксолан]-17-ола (43,0 г, 136 ммоль, стадия А) в DCM (320 мл) при 0°С добавляли Na₂HPO₄ (9,65 г, 68,0 ммоль), с последующим добавлением тригидрата 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-она (11,2 мл, 81,5 ммоль) и Н₂О₂ (35% водный раствор, 34,2 мл, 408 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при rt в течение 3 ч. Медленно добавляли 10% раствор тиосульфата натрия (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при rt в течение 30 мин и экстрагировали DCM (300 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением титульного соединения (43,0 г) в виде смеси эпоксидов 4:1 в виде белого твердого вещества. Неочищенный материал применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия С. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-гидрокси-13-метил1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а] фенантрен-3 -он.

В высушенную колбу загружали магниевую стружку (2,04 г, 83,9 ммоль) и кристаллический йод. Колбу продували Ar и нагревали содержимое в течение непродолжительного времени с помощью прибора для сушки струей горячего воздуха, а затем помещали в 60°С масляную баню. Добавляли небольшую часть раствора 4-бром-N,N-диэтиланилина (18,5 г, 81,2 ммоль, предварительно подвергнутого азеотропной перегонке с толуолом) в THF (80 мл) (приблизительно 5 мл). После исчезновения йодного цвета оставшийся раствор по каплям добавляли в течение 20 мин и смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение 2 ч.

Приготовленный выше реактив Гриньяра охлаждали до rt и добавляли к раствору (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-метил-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-декагидро-4Ή,6Ή-спиро[[1,3]диоксолан-2,3'[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ола (9,00 г, 27,1 ммоль, подвергнутого азеотропной перегонке с толуолом, стадия В) и йодида меди(I) (2,60 г, 13,5 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С. Полученной в результате смеси давали нагреться до rt, и перемешивали ее в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили (насыщ. водн. NH₄Cl), экстрагировали (2xEtOAc) и промывали (солевым раствором). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (220 г SiO₂, от 20 до 80% EtOAc/смесь гексанов) давала (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4(диэтиламино)фенил)-13-метил-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен3,2'-[1,3]диоксолан]-5,17(4Н)-диол (6,50 г, 13,5 ммоль, выход 50%) в виде пены почти белого цвета.

Раствор (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-13-метил-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксолан]-5,17(4Н)-диола (6,50 г, 13,5 ммоль) в 70% уксусной кислоте в воде (109 мл) перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением большей части АсОН. Затем остаток разбавляли (EtOAc), подщелачивали (насыщ. водн. NaHCO₃), экстрагировали (2xEtOAc) и промывали (солевым раствором). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (220 г SiO₂, от 20 до 60% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (6,80 г, 16,2 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,98 (d, J=8,33 Гц, 2Н), 6,54-6,66 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,28 (d, J=6,72 Гц, 1H), 3,66 (brt, J=8,04 Гц, 1H), 3,25-3,38 (m, 4H), 2,68-2,83 (m, 1H), 2,32-2,61 (m, 7H), 1,98-2,16 (m, 2Н), 1,60-1,74 (m, 3Н), 1,30-1,49 (m, 3Н), 1,14 (t, J=7,09 Гц, 6Н), 0,48 (s, 3Н).

- 77 041590

Стадия D.

(8S,9R, 11S,13S,14S)-11 -(4-(диэтиламино)фенил)-17-гидрокси-13 -метил1,2,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

В атмосфере Ar к жидкому аммиаку (157 мл) по частям добавляли литий (283 г, 40,8 ммоль) при -78°С. Если цвет менялся на темно-синий, добавляли раствор (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)17-гидрокси- 13-метил-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (4,50 г, 10,7 ммоль, стадия С) в THF (100 мл) в течение 15 мин (удерживая внутреннюю температуру ниже -60°С) с последующим добавлением раствора трет-бутанола (2,50 мл, 25,7 ммоль) в THF (50 мл) в течение 1 мин (темно-фиолетовый цвет сохранялся после добавления). Реакционную смесь гасили твердым хлоридом аммония (12,0 г, 225 ммоль). Как баню с сухим льдом, так и конденсатор типа холодный палец убирали и большей части аммиака давали испариться путем перемешивания взвеси при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли (насыщенным водн. NH4Cl) и экстрагировали (2xEtOAc). Объединенный органический слой промывали (насыщенным водн. NH4Cl), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (220 г SiO₂, от 20 до 60% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (2,60 г, 6,17 ммоль, выход 58%). m/z (ESI, положительный ион) 422,3 [М+Н]+.

Стадия Е. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-гидрокси-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

К раствору (8S,9R,11S,13S,14S)-11-[4-(диэтиламино)фенил]-17-гидрокси-13-метил2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-3-она (2,60 г, 6,17 ммоль, стадия D) в толуоле (50 мл) добавляли гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (3,52 г, 18,5 ммоль) в атмосфере Ar, и полученный в результате раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили TEA (3 мл), охлаждали, разбавляли (EtOAc и насыщ. водн. NaHCO₃) и экстрагировали (2xEtOAc). Объединенный органический слой промывали (солевым раствором), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (120 г, от 40 до 60% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (1,50 г, 3,56 ммоль, выход 58%) в виде белой пены; m/z (ESI, положительный ион) 422,3 [М+Н]⁺.

Стадия F. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[ 1,3]дитиолан]-17-ол.

К раствору (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-гидрокси-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (1,50 г, 3,56 ммоль, стадия Е) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,35 г, 7,11 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли этан-1,2-дитиол (3,00 мл, 35,6 ммоль). После перемешивания раствора при rt в течение 1 ч в атмосфере Ar реакционную смесь гасили (ледяным 2,5 N водн. NaOH) и экстрагировали (2xEtOAc). Объединенный органический слой промывали (солевым раствором), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (120 г SiO2, от 20 до 40% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (740 мг, 1,49 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,21 (d, J=8,62 Гц, 2Н), 6,58 (d, J=8,92 Гц, 2Н), 5,61 (s, 1H), 3,56 (br t, J=7,97 Гц, 1H), 3,25-3,41 (m, 7H), 3,16-3,25 (m, 2H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,27 (td, J=3,27, 13,63 Гц, 1H), 1,93-2,15 (m, 6H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,50-1,73 (m, 2H), 1,21-1,38 (m, 2Н), 1,08-1,18 (m, 7H), 0,79-1,05 (m, 3Н), 0,54 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 498,4 [М+Н]⁺.

- 78 041590

Стадия G. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-13-метил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17(2Н)-он.

К раствору (8R,9S, 10R, 11S,13S,14S)-11 -(4-(диэтиламино)фенил)-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17ола (740 мг, 1,49 ммоль, стадия F) в толуоле (15 мл) последовательно добавляли циклогексанон (0,44 мл, 4,28 ммоль) и алюминия пропан-2-олат (410 мг, 2,00 ммоль). После нагревания реакции до 105°С в течение 4 ч, ее охлаждали до rt и гасили насыщенным водным раствором сегнетовой соли. Смесь перемеши вали в течение 10 мин и экстрагировали (2xEtOAc). Объединенный органический слой промывали (солевым раствором), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (40 г SiO₂, от 10 до 50% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (430 мг, 0,87 ммоль, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,20 (d, J=7,63 Гц, 2Н), 6,57 (d, J=8,92 Гц, 2Н), 5,60-5,70 (s, 1H), 3,24-3,41 (m, 8H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,37-2,58 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,93-2,20 (m, 6H), 1,83 (dt, J=2,78, 13,08 Гц, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 3Н), 1,02-1,21 (m, 7H), 0,67 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 496,4 [М+Н]+.

Стадия Н. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-13метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]17-ол.

К раствору хлорида изопропилмагния (2 М раствор в THF, 0,76 мл, 1,51 ммоль) в THF (1 мл) по каплям в атмосфере Ar добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (0,19 мл, 0,61 ммоль) при 0°С. После перемешивания раствора при rt в течение 10 мин смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч (с использованием конденсатора). Реактив Гриньяра охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли раствор (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-[4(диэтиламино)фенил]-13-метил-спиро[1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-додекагидроциклопента[а]фенантрен3,2'-1,3-дитиолан]-17-она (100 мг, 0,20 ммоль, стадия G) в THF (2 мл). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 30 мин ей давали нагреться до rt и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили (насыщ. водн. NH₄Cl) и экстрагировали (2xEtOAc). Объединенные органические слои промывали (солевым раствором), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (12 г SiO₂, от 15 до 35% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (110 мг, 0,19 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества; m/z (ESI, положительный ион) 578,5 [М+Н]⁺.

Стадия I. (8R,9S, 10R, 11S,13S,14S,17S)-11 -(4-(диэтиламино)фенил)- 17-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 -ил)17-гидрокси- 13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3 он.

К раствору (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(диэтиламино)фенил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-13метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[ 1,3]дитиолан]17-ола (110 мг, 0,19 ммоль, Стадия Н) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли моногидрат глиоксиловой кислоты (876 мг, 9,52 ммоль) при rt, и смесь перемешивали при rt в течение 10 мин. Затем добавляли 4N HCl в воде (0,86 мл, 3,43 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при rt в течение 20 ч.

Реакционную смесь гасили (насыщ. водн. NaHCO₃), экстрагировали (2xEtOAc) и промывали (солевым раствором). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combi-flash (12 г SiO₂, от 20 до 40% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (33 мг, 0,066 ммоль, выход 38%) в виде белой пены.

- 79 041590

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,23 (br d, J=8,33 Гц, 2Н), 6,60 (br d, J=8,77 Гц, 2Н), 5,86 (br s, m),

3,33 (br d, J=6,87 Гц, 5Н), 2,86 (br s, m), 2,53 (br d, J=15,05 Гц, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,01-2,30 (m, 5H), 1,92 (m,

3Н), 1,71 (br s, 1H), 1,46-1,64 (m, 5H), 1,21-1,28 (s, 9H), 1,17 (m, 7H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, положительный ион) 502,4 [M+H]⁺.

Соединения из примеров 3-10 получали с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 2, с заменой 4-бром-N,N-диэтиланилина соответствующим бромидом на стадии С и 3,3-диметилбут-1ина соответствующим алкином на стадии Н.

Пример 3.

Соединение 1. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-13-метил-11-(4(пирролидин-1-ил)фенил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3он.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,24-7,29 (m, 2H), 6,50 (d, J=8,77 Гц, 2Н), 5,86 (s, 1H), 3,22-3,41 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 7H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,61-1,81 (m, 6H), 1,23-1,43 (m, 11H), 1,01-1,21 (m, 1H), 0,68 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 500,5 [М+Н]⁺.

Пример 4.

Соединение 3. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-17-(3,3диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3 -он.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,93 (d, J=1,90 Гц, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,33 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,23-4,32 (m, 4Н), 3,33 (br t, J=5,85 Гц, 1H), 2,86 (br s, m), 2,53 (br d, J=14,18 Гц, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,11-2,29 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 3Н), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 11H), 1,01-1,15 (m, 1H), 0,67 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 489,4 [М+Н]⁺.

Пример 5.

Соединение 5. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин1 -ил)-17 -гидрокси- 13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен3-он.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6,86-6,94 (2Н, m), 6,74 (1H, d, J=8,0 Гц), 5,94-6,00 (2Н, m), 5,87 (1H, s), 3,35 (1H, br t, J=6,0 Гц), 2,80-2,90 (1H, m), 2,50-2,57 (1H, m), 2,36-2,42 (1H, m), 2,24-2,35 (2Н, m), 1,96-2,23 (5Н, m), 1,87-1,95 (3Н, m), 1,69-1,80 (1H, m), 1,44-1,55 (2Н, m), 1,38 (1H, td, J=12,0, 5,7 Гц), 1,26-1,33 (1H, m), 1,24 (9Н, s), 1,11 (1H, br dd, J=12,1, 3,7 Гц), 0,68 (3Н, s); m/z (ESI, положительный ион) 475,4 [M+H]+.

Пример 6.

Соединение 4. (8R,9S,10R, 11S,13S,14S,17S)-17-гидрокси-11 -(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-17 (3-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,25 (br d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,71 (br d, J=8,77 Гц, 2H), 5,86 (s, 1Н), 4,08 (td, J=6,56, 13,34 Гц, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (br t, J=5,41 Гц, 1H), 2,85 (br m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (br d, J=14,32 Гц, 1H), 2,18-2,43 (m, 4H), 1,89-2,16 (m, 6H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,37-1,55 (m, 8H), 1,26 (dt, J=5,55,

- 80 041590

11,40 Гц, 1H), 1,05-1,21 (m, 7H), 0,69 (s, 3H); m/z (ESI, положительный ион) 518,5 [M+H]⁺.

Пример 7.

Соединение 7. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-13-метил11 -(4-морфолинофенил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен3-он.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,33 (br d, J=8,33 Гц, 2Н), 6,84 (br d, J=7,45 Гц, 2H), 5,87 (s, 1Н), 3,88 (br s, 4H), 3,26-3,48 (m, 1H), 3,17 (br s, 4H), 2,82 (br s, 1H), 2,54 (br d, J=14,03 Гц, 1H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,03-2,31 (m, 5H), 1,82-1,99 (m, 3H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,21-1,42 (m, 11H), 1,07-1,18 (m, 1H), 0,64 (s, 3H); m/z (ESI, положительный ион) 516,3 [M+H]⁺.

Пример 8.

Соединение 6. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(диметиламино)фенил)-17-(3,3-диметилпент-1-ин-1ил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3он.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,27 (2Н, s), 6,67 (2Н, br d, J=6,4 Гц), 5,86 (1H, s), 3,34 (1H, br s), 2,95 (3Н, br), 2,95 (3Н, br), 2,83 (1H, br d, J=10,8 Гц), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,37 (1H, td, J=14,1, 4,3 Гц), 2,27 (2H, dt, J=16,3, 3,9 Гц), 2,19 (1H, ddd, J=13,8, 9,6, 5,7 Гц), 2,02-2,14 (3Н, m), 1,87-1,99 (3Н, m), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,63 (1H, s), 1,48-1,54 (2Н, m), 1,44 (2Н, q, J=7,6 Гц), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,22-1,31 (m, 1H), 1,19 (3Н, s), 1,19 (3Н, s), 1,10 (1H, br d, J=12,0 Гц), 0,99 (3Н, t, J=7,6 Гц), 0,66 (3Н, s); m/z (ESI, положительный ион) 488,5 [M+H]⁺.

Пример 9.

Соединение 11. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(трет-бутил(метил)амино)фенил)-17-(3,3диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а] фенантрен-3 -он.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,25-7,30 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,74 (s, 3Н), 2,50 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 1H), 1,98-2,31 (m, 5H), 1,86-1,96 (m, 3Н), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 12H), 1,04-1,14 (m, 10Н), 0,56 (s, 3Н); MS (ESI)=516,5 [М+Н]⁺.

Пример 10.

Соединение 2. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-11-(4(изопропил(метил)амино)фенил)- 13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а] фенантрен-3 -он.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,23 (2Н, br d, J=8,3 Гц), 6,71 (2H, br d, J=8,3 Гц), 5,86 (1H, s), 4,04-4,11 (1H, m), 3,33 (1H, br s), 2,86 (1H, br s), 2,72 (3H, s), 2,53 (1H, br d, J=14,3 Гц), 2,33-2,43 (1H, m), 2,07-2,31 (5H, m), 2,03 (1H, br s), 1,88-1,97 (3H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,63 (1H, s), 1,46-1,55 (2H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,26-1,30 (1H, m), 1,24 (9H, s), 1,17 (3H, d, J=5,6 Гц), 1,15 (3H, d, J=5,6 Гц), 1,06-1,12 (1H, m), 0,67 (3H, s); m/z (ESI, положительный ион) 502,4 [M+H]+.

- 81 041590

Пример 11.

Соединение 10. (8R,9S, 10R, 11S,13S,14S,17S)-17-(3,3 -диметилбут-1 -ин-1 -ил)-17-гидрокси-11 -(4(изопропиламино)фенил)-13 -метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 -тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он.

Стадия А. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-аминофенил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17 додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

Титульное соединение получали из (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-метил-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'декагидро-4Н,6Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ола (пример 2, стадия В) с помощью процедуры, подобной таковой, описанной в примере 2, стадии С, с заменой бромида (4-(диэтиламино)фенил)магния на бромид (4-(бис(триметилсилил)амино)фенил)магния.

Стадия В. Трет-бутил-(4-((8S,11R,13S,14S)-17-гидрокси-13-метил-3-оксо-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17додекагидро-1 H-цuклопента[а] фенантрен-11 -ил)фенил)карбамат.

В колбу, загруженную (8S,11R,13S,14S)-11-(4-аминофенuл)-17-гидроксu-13-метил1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-оном (4,00 г, 11,0 ммоль, подвергнутым азеотропной перегонке с толуолом, стадия А), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (12,0 г, 55,0 ммоль) и MeCN (72 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем твердое вещество фильтровали и промывали (об/об=5/1, hep/EtOAc). Фильтрат очищали с помощью системы combi-flash (80 г SiO₂, от 25 до 50% EtOAc/смесь гексанов) с получением титульного соединения (4,90 г, 10,6 ммоль, выход 96%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия С. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-амuнофенил)-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17-ол.

Титульное соединение получали из трет-бутил-(4-((8S,11R,13S,14S)-17-гидрокси-13-метил-3-оксо2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-11-ил)фенил)карбамата (стадия В) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 2, стадии D, Е и F.

Стадия D. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(изопропиламино)фенuл)-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17-ол.

К раствору ацетона (86,4 мкл, 1,18 ммоль) и (8'R,11'S,13'S,14'S)-11'-(4-аминофенил)-13'-метилспиро[1,3-дитиолан-2,3'-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1H-циклоnента[а]фенантрен]-17'-ола (19,2 мл, 0,12 ммоль, стадия С) в DCE (1,1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (62,4 мг, 0,29 ммоль) при rt. После перемешивания реакционной смеси при rt, ее подщелачивали (насыщ. водн.

NaHCO₃), экстрагировали (2xDCM) и промывали (водой). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью системы combiflash (12 г SiO₂, от 30 до 50% EtOAc/смесь гексанов) давала титульное соединение (51,0 мг, 0,105 ммоль,

- 82 041590 выход 90%) в виде твердого вещества почти белого цвета; m/z (ESI, положительный ион) 486,4 [М+Н]+.

Стадия Е. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-11-(4(изопропиламино)фенил)- 13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а] фенантрен-3 -он.

Титульное соединение получали из (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(изопропиламино)фенил)-13метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'[1,3]дитиолан]-17-ола (стадия D) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 2, стадии G, Н и I.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,19 (d, J=7,89 Гц, 2Н), 6,52 (d, J=7,75 Гц, 2Н), 5,85 (s, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,01-2,29 (m, 6H), 1,86-1,97 (m, 3Н), 1,69-1,74 (m, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,37-1,55 (m, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,20-1,28 (m, 15H), 0,66 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 488,4 [М+Н]⁺.

Пример 12.

Соединение 13. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-аминофенил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

Стадия А. Трет-бутил-(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-гидрокси-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-11ил)фенил)карбамат.

Вос ^н Х^н XI/ sJ^jXj ^А Vs

В колбу загружали (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-aминофенил)-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17-ол (358 мг, 0,81 ммоль, подвергнутый азеотропной перегонке с толуолом, пример 11, стадия С), ди-третбутилдикарбонат (885 мг, 4,05 ммоль), и добавляли MeCN (6 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи твердое вещество фильтровали и промывали смесью гептaн:EtOAc 5:1. Фильтрат очищали с помощью системы combi-flash (40 г SiO₂, от 25 до 50% EtOAc/смесь гексанов) с получением титульного соединения (420 мг, 0,780 ммоль, выход 95%).

Стадия В. трет-бутил-(4-((8R,9S, 10R, 11S,13S,14S,17S)- 17-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 -ил)- 17-гидрокси13-метил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1H-циклопента[α]фенαнтрен-11ил)фенил)карбамат.

Вос /

ы Т и V 2

Г Т н Т й

Титульное соединение получали из трет-бутил-(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-гидрокси-13-метилl,2,6,7,8,9,10,l 1,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-11ил)фенил)карбамата (стадия А) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 2, стадии G, Н и I.

Стадия С. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-аминофенил)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

В колбу загружали трет-бутил-(4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17гидрокси-13-метил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-11ил)фенил)карбамат (39 мг, 0,07 ммоль, стадия В) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением 4 N HCl в

- 83 041590 диоксане (0,09 мл, 0,36 ммоль). После перемешивания полученной в результате прозрачной смеси при rt в течение 5 ч, ее гасили насыщ. раствором NaHCO₃, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью системы combi-flash (4 г SiO2, от 0 до 70% EtOAc/смесь гексанов) с получением титульного соединения (8,0 мг, 0,018 ммоль, 25%) в виде твердого вещества почти белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ ppm 7,12 (d, J=8,33 Гц, 2Н), 6,49-6,55 (d, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,22 (br t, J=5,92 Гц, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,91-2,19 (m, 6H), 1,70-1,85 (m, 3Н), 1,54-1,69 (m, 2H), 1,34-1,48 (m, 3H), 1,22-1,34 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,54 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 446,3 [М+Н]+.

Пример 13.

Соединения 14 и 15. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-11-(3-фтор-4(изопропиламино)фенил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он (14) и (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-11-(3фтор-4-(изопропил(метил)амино)фенил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он (15).

Соединение 14

Соединение 15

В сухую колбу загружали (8R,9S,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметибут-1-инил)-17-гидрокси-11-[4[изопропил(метил)амино]фенил]-13 -метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-додекагидроциклопента[а]фенантрен3-он (300 мг, 0,60 ммоль, пример 10) и DCM (8 мл). Содержимое колбы охлаждали до 0°С и добавляли 1-фтор-2,4,6-триметилпиридиния трифторметансульфонат (294 мг, 1,02 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 60 мин ее нагревали до rt и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь гасили раствором NaHCO₃ (6 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы combi-flash, элюируя EtOAc/смесью гексанов 1:9 с получением смеси 14 и 15. Смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой HPLC (элюирование в градиенте 10%-90% MeCN в воде, при этом оба растворителя содержат 0,1% муравьиную кислоту, 30-мин способ) с получением (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-диметибут-1-ин-1-ил)-11-(3-фтор-4(изопропил(метил)амино)фенил)-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-она (15) в качестве изомера первой элюции и (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-11-(3-фтор-4-(изопропиламино)фенил)-17-гидрокси-13-метил1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (14) в качестве изомера второй элюции.

Соединение 14.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6,99-7,22 (m, 2H), 6,62 (t, J=8,62 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,47-3,75 (m, 1H), 3,22-3,46 (m, 1H), 2,76-2,86 (br dd, J=3,00, 1,68 Гц, 1H), 2,530-2,58 (br d, J=14,32 Гц, 1H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,14-2,211 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 3Н), 1,32-1,42 (m, 1H), 1,24-1,27 (d, J=4 Гц, 3Н), 1,20-1,24 (m, 12H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,57-0,68 (m, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 506,5 (М+Н)+.

Соединение 15.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6,98-7,17 (m, 2H), 6,84 (t, J=8,84 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,66-3,81 (m, 1H), 3,35 (br t, J=5,12 Гц, 1H,), 2,84 (br dd, J=3,29, 1,53 Гц, 1H), 2,69 (s, 3Н), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,38-2,43 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 2Н), (dt, J=1,97, 1,06 Гц, 1H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 1,84-2,00 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,25-1,33 (m, 3Н), 1,24 (9 s, H), 1,07-1,18 (m, 6H), 0,63 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 520,4 (М+Н)+.

Пример 14.

Соединение 8. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидрокси-11-(4(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он или (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17гидрокси-11-(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

- 84 041590

Стадия A. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17(2Н)-он или

(8R,9S,10R, 11S,13S,14S,16S)-11 -(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил

1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17(2Н)-он.

К раствору (8S,13S, 14S)-13-метил-l,4,6,7,8,12,13,14,15,16-декагидроспиро[циклопента[а]фенантрен3,2'-[1,3]диоксолан]-17(2Н)-она (8,00 г, 25,4 ммоль, промежуточное соединение из примера 10 на стадии G) и 3 мл DMPU в THF (50 мл) при -45°С добавляли [бис(триметилсилил)амино]литий (50,9 мл, 50,9 ммоль). Спустя 30 мин перемешивания добавляли йодметан (7,92 мл, 127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч и гасили насыщ. NH₄Cl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью системы combi-flash (10-20% EtOAc/смесь гексанов) с получением титульного соединения (6,70 г, 20,4 ммоль, выход 80%).

Стадия В. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17-гидроkси-11-(4(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а]фенантрен-3-он или (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-17гидрокси-11-(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

Титульное соединение получали из (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(изопропил(метил)амино)фенил)13,16-диметил-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]17(2Н)-она или (8R,9S, 10R,11S, 13S, 14S, 16S)-11-(4-(изопропил(метил)амино)фенил)-13,16-диметил1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]дитиолан]-17(2Н)-она (стадия А) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 2, стадии Н и I.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,24 (d, J=8,77 Гц, 2Н), 6,71 (d, J=8,92 Гц, 2Н), 5,85 (s, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 3Н), 2,47-2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,85-2,31 (m, 8H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 2Н), 1,19-1,30 (m, 11Н), 1,16 (dd, J=5,12, 6,58 Гц, 6Н), 1,11 (m, 4H), 0,73 (s, 3H); m/z (ESI, положительный ион) 516,5 [М+Н]⁺.

Пример 15.

Соединение 21. (8S,9R, 10R, 11S,13S,14S,17S)- 17-(циклопропилэтинил)-17-гидрокси-11 -(4(изопропил(метил)амино)фенил)-10,13 -диметил-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Нциклопента[а] фенантрен-3 -он.

Пример 15 получали из (8'S,9'S,10'R,13'R,14^,S)-10',13'-диметил-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'декагидро-2'Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-11'-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоната (пример 1, стадия В) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 1, стадии С-М, с заменой формальдегида ацетоном на стадии Н и с заменой 3-метоксипроп-1-ина этинилциклопропаном на стадии М.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,20-7,40 (m, 2H), 6,64 (d, J=8,77 Гц, 2Н), 5,68 (d, J=1,32 Гц, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,71 (s, 3Н), 2,50 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 5H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 3Н), 1,73 (m, 2H), 1,43 (m, 3Н), 1,30 (m, 2H), 1,16 (dd, J=6,58, 1,17 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3H), 0,87 (s, 3Н), 0,74-0,84 (m, 2Н), 0,60-0,73 (m, 2Н); m/z (ESI, положительный ион) 486,4 [М+Н]+.

- 85 041590

Пример 16.

Соединение 26. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-аминофенил)-17-гидрокси-10,13-дuметил-17(проп-1 -ин-1 -ил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3 -он.

Пример 16 получали из (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-диметил-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-декагидро2Н-диспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-циклопента[а]фенантрен-17',2-[1,3]диоксолан]-11'-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1 -сульфоната (пример 1, стадия В) с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 1, стадии C-G, с заменой (4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)фенил)бороновой кислоты (4-((трет-бутоксикарбонил)аминофенил)бороновой кислотой на стадии С, а затем с помощью процедур, подобных таковым, описанным в примере 1, стадии 1-М, с заменой 3-метоксипроп-1-ина проп-1-ином на стадии М.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,26-7,05 (br s, 2H), 6,54-6,62 (m, 2H), 5,69 (d, J=1,32 Гц, 1H), 3,59 (br s, 2H), 3,41 (t, J=5,55 Гц, 1H), 2,46-2,59 (m, 1H), 2,11-2,33 (m, 7H), 1,86-1,99 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,64-1,81 (m, 3H), 1,36-1,56 (m, 3H), 1,10-1,23 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z (ESI, положительный ион) 418,3 [М+Н]+.

Пример 17.

Соединение 30. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17-гидрокси-11-(4-(изопропиламино)фенил)-10,13диметил-17-(проп-1-ин-1-ил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен3-он.

Пример 17 получали из 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-аминофенил)-17-гидрокси-10,13-диметил-17(проп-1-ин-1-ил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (пример 16) с помощью процедуры, подобной таковой, описанной в примере 1, стадия Н, с заменой формаль дегида ацетоном.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,25-7,05 (br s, 2Н), 6,46 (d, J=8,77 Гц, 2Н), 5,68 (d, J=1,17 Гц, 1H), 3,61 (quin, J=6,29 Гц, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,10-2,34 (m, 7H), 1,86-1,99 (m, 3Н), 1,89 (s, 3Н), 1,70-1,84 (m, 3Н), 1,36-1,51 (m, 3H), 1,22 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,21 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,09-1,18 (m, 1H), 1,03 (s, 3Н) 0,88 (s, 3Н); m/z (ESI, положительный ион) 460,4 [М+Н]⁺.

Пример 18.

Соединение 31. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-17-гидрокси-10,13-диметил17-(проп-1-ин-1-ил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он.

Пример 18 получали из 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-аминофенил)-17-гиgрокси-10,13-диметил-17(проп-1-ин-1-ил)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (пример 16) с помощью процедуры, подобной таковой, описанной в примере 1, стадия Н, с заменой формальдегида 2,5-диметокситетрагидрофураном.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,40-7,65 (br s, 2Н), 7,23-7,27 (m, 2Н), 7,10 (t, J=2,19 Гц, 2Н), 6,35 (t, J=2,19 Гц, 2Н), 5,71 (d, J=1,02 Гц, 1H), 3,55 (brt, J=5,85 Гц, 1H), 2,54 (td, J=14,47, 4,53 Гц, 1H), 2,15-2,39 (m, 7H), 1,94-2,01 (m, 3Н), 1,91 (s, 3Н), 1,70-1,85 (m, 3Н), 1,41-1,58 (m, 3Н), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,07 (s, 3Н), 0,86 (s, 1H); m/z (ESI, положительный ион) 468,4 [М+Н]⁺.

II. Биологическая оценка.

Пример А. Люциферазный анализ в отношении GR in vivo.

Клеточная линия: экспрессирующая ген люциферазы CHO/GR/MMTV.

Культуральная среда: DMEM (с феноловым красным)+10% FBS.

Среда для анализа: DMEM (без фенолового красного)+10% CSS.

Клетки из 1x10 см чашки разделяли на 2x15 см чашки в среде для анализа (CSS). Через 4 дня клет- 86 041590 ки в среде для анализа собирали и считали.

Анализ антагонистов: 1,5x104 клеток на лунку высевали в 384-луночный планшет ТС с лунками с белыми стенками в 20 мкл среды для анализа, содержащей 12,5 нМ дексаметазона (конечная концентрация=10 нМ).

Планшеты накрывали пленкой во избежание испарения и помещали в ТС-инкубатор. Разведения среда/лекарственное средство готовили в среде для анализа в 96-луночных стерильных планшетах.

100 мкл среды для анализа распределяли по аликвотам в 96-луночные планшеты с помощью 8-канальной пипетки (20-200 мкл). С помощью 8-канальной пипетки (0,5-10 мкл) в планшеты добавляли 0,5 мкл соединений в 1000x концентрации. Планшеты встряхивали в течение 15 с с целью перемешивания. С 384-луночных планшетов с клетками для анализа убирали пленку. В соответствующие лунки добавляли 5 мкл разведений среда/лекарственное средство. Планшеты накрывали пленкой во избежание испарения и помещали в ТС-инкубатор на ночь. Спустя 16-18 ч пребывания в инкубаторе планшеты убирали и оставляли их при комнатной температуры на 10 мин для уравновешивания. Дозатор реагентов был настроен на распределение аликвот на 25 мкл реагента люциферазы OneGlo (при комнатной температуре) в каждую лунку 384-луночного планшета с применением стандартной кассеты. После добавления в планшеты OneGlo планшеты в течение непродолжительного времени встряхивали, затем инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение приблизительно 3 мин. Планшеты считывали с применением люминометра Tecan или Promega.

Способность раскрытых в настоящем документе соединений ингибировать активность GR определяли количественно, и определяли соответствующее значение IC₅₀. В табл. 3 представлены клеточные значения IC₅₀ различных замещенных стероидных соединений, раскрытых в настоящем документе.

Таблица 3

№	1С50ДЛЯ GR (нМ)	№	1С50ДЛЯ GR (нМ)
1	А	17	В
2	А	18	А
3	А	19	В
4	А	20	А
5	А	21	А
6	А	22	А
7	А	23	В
8	А	24	А
9	А	25	А
10	А	26	В
11	А	27	А
12	В	28	В
13	А	29	А
14	В	30	В
15	А	31	А
16	В	32	В

Примечание. Данные по IC₅₀ клеточного анализа обозначены в следующих диапазонах: А<100 нМ, В>100 нМ.

Пример В. Анализ агонистического действия в отношении AR in vitro.

Анализ агонистического действия в отношении AR выполняли с использованием экспрессирующей репортерный ген клеточной линии LNAR, которая характеризуется сверхэкспрессией генов AR и 4XARE-Luc. Эта клеточная линия является чувствительной даже к незначительной частичной агонисти-

Claims (16)

1. ческой активности отношении AR в среде, лишенной гормонов (CSS). Анализы выполняли в RPMI (без фенолового красного)+10% CSS с применением 6000 клеток LNAR/лунку в 384-луночных планшетах и соединения инкубировали с клетками в 37°С инкубаторе в течение 18-24 ч. Добавляли реагент OneGlo (25 мкл/лунку) и планшеты считывали с помощью люминометра в течение 3 мин.

   В случае мифепристона показано сильное частичное агонистическое действие в отношении AR при концентрациях менее 10 нМ и известно, что он существенно способствует росту CRPC как in vivo, так и in vitro. Мифепристон включен в качестве стандарта в анализ для измерения частичной агонистической активности AR. Результаты анализа агонистического действия в отношении AR оценивали количественно путем определения соотношения максимального ответа для отдельных соединений и максимального ответа для мифепристона (условно принято за 1). Значения из табл. 4 представлены как относительный максимальный ответ на мифепристон. Эта общая тенденция агонистического действия в отношении AR была показана для класса описанных в настоящем документе соединений.

   Примечание. Относительный максимальный ответ на мифепристон на основе данных анализа ответа в форме агонистического действия в отношении AR обозначен в следующих диапазонах: А<0,4, В>0,4.

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представляющее собой

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. 3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).
4. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения частоты случаев рецидива рака у субъекта в стадии ремиссии рака, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).
5. 5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рези-

   - 88 041590 стентного к химиотерапии рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный рак экспрессирует глюкокортикоидный рецептор (GR).
6. 6. Применение по любому из пп.3-5, причем рак представляет собой рак молочной железы.
7. 7. Применение по любому из пп.3-5, причем рак представляет собой рак яичника.
8. 8. Применение по любому из пп.3-5, причем рак представляет собой рак предстательной железы.
9. 9. Применение по любому из пп.6-8, причем у нуждающегося субъекта повышена экспрессия глюкокортикоидных рецепторов в опухоли.
10. 10. Применение по любому из пп.3-5, причем рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы, серозный рак яичника высокой степени злокачественности, кастрационно-резистентный рак предстательной железы или дважды резистентный рак предстательной железы.
11. 11. Применение по любому из пп.3-5, причем рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
12. 12. Применение по любому из пп.3-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, причем второе терапевтическое средство представляет собой ингибитор андрогенового рецептора.
13. 13. Применение по п.12, причем ингибитор андрогенового рецептора представляет собой энзалутамид.
14. 14. Применение по любому из пп.3-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, причем второе терапевтическое средство представляет собой цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, гемцитабин, доксорубицин, камптотецин, топотекан или любые их комбинации.
15. 15. Применение по любому из пп.3-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, причем второе терапевтическое средство представляет собой наб-паклитаксел.
16. 16. Применение по любому из пп.3-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, причем второе терапевтическое средство представляет собой средство на основе антитела к PD-L1 или средство на основе антитела к PD1.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2