CN111684565A - 质谱分析装置以及质谱分析装置的质量校正方法 - Google Patents

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Abstract

源自基质的峰信息获取部(31)基于对仅基质的试样进行分析得到的结果，来制作汇总了源自基质的各种离子及其理论上的m/z值的峰列表，并使该峰列表存储在源自基质的峰信息存储部(32)中。如果得到目标试样的实测质谱，则质量校正用基准峰检测部(33)利用与在分析中使用的基质对应的峰列表，来鉴定在实测质谱中出现的源自基质的离子峰。质量校正信息计算部(35)根据鉴定出的峰的实测的m/z值和理论上的m/z值来求出质量校正信息，质量校正处理部(37)利用质量校正信息对实测质谱上的源自目标化合物的峰的m/z值进行校正。由此，即使在不使用标准物质或者无法以足够的强度观测源自标准物质的离子的情况下，也能够进行准确的质量校正。

Description

质谱分析装置以及质谱分析装置的质量校正方法
技术领域
本发明涉及一种质谱分析装置以及质谱分析装置的质量校正方法，更为详细地说，涉及一种搭载有离子源的质谱分析装置以及这样的质谱分析装置的质量校正方法，其中，所述离子源通过基质辅助激光解吸离子化(MALDI)法等向试样添加作为一种离子化辅助剂的基质或者使该基质附着于试样来进行离子化。
背景技术
在质谱分析装置中，由于各种原因，导致通过对某化合物实际测量而求出的质量与理论上的质量之间产生差异，也就是产生质量偏差。在飞行时间质谱分析装置(TOFMS)的情况下，用于向飞行空间导入离子的离子的引出电压的变动、由伴随温度变化的装置的膨胀或收缩引起的飞行距离的变化等是质量偏差的主要原因。另外，在搭载有MALDI离子源的TOFMS(MALDI-TOFMS)中，飞行距离也因载置有试样的样品板的倾斜或试样表面的凹凸而发生变化，从而引起质量偏差。另外，在使用MALDI-TOFMS进行试样上的二维的测定区域内的多个测定点处的质谱分析的成像质谱分析装置中，在测定区域内的每个测定点的位置处，这样的质量偏差是不同的。
作为校正上述质量偏差的质量校正方法，最普通的方法是利用了理论质量已知的标准物质的方法。即，向作为测定对象的试样中添加标准物质(或者理论质量已知的适当的化合物)，从通过对该试样进行质谱分析而得到的质谱中找出源自该标准物质的峰，求出校正量，以使得该峰的质荷比值与基于理论质量的质荷比值一致。然后，基于该校正量来校正在质谱上观测到的源自其它化合物的离子的质荷比值(参照专利文献1等)。
另外，在成像质谱分析装置中，如上所述那样存在质量偏差量或该偏差量的质荷比取决性根据试样上的测定位置不同而不同的情况，但还已知以下方法：不是对整个测定区域而是对测定区域内的每个更小的范围分别进行质量校正，由此使质量精度提高(参照专利文献2、3等)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2016-26302号公报
专利文献2：日本特开2015-146288号公报
专利文献3：日本特开2010-205460号公报
发明内容
发明要解决的问题
然而，如上所述，在利用了源自被添加到试样中的标准物质等特定化合物的峰的质量校正方法中，存在如下问题。
特别是在作为测定对象的试样是源自生物体的试样的情况下，如果向试样中大量地添加某种化合物，则其会影响该试样中的成分的离子化效率等，有时会妨碍准确的测定。因此，一般来说，向试样中添加的标准物质的量是少量的。另一方面，在通过搭载有MALDI离子源的质谱分析装置进行成像质谱分析时，向一个测定点(微小区域)照射的激光的直径受限，另外，为了避免损伤该测定点的周围的试样，激光的功率也被设定得比较低。因此，在一个测定点处生成的离子的量比较少。因此，有时无法以足够的SN比观测到源自标准物质的离子的峰，其中，所述标准物质是为了进行质量校正而被添加到试样中的物质。另外，由于所谓的离子抑制效应等，也存在实质上几乎无法观察到源自标准物质的离子的峰的情况。
另外，一般来说，在对源自标准物质的峰进行鉴定时，大多进行以下处理：将在质谱中相对于基于该物质的理论质量的质荷比值来说存在于规定范围内的峰视为源自该物质的峰。然而，特别是在成像质谱分析中，生物体组织切片等试样大多未被进行预处理就直接用于测定，在该情况下，在质谱中出现源自试样中含有的多个化合物的离子的峰。由于该峰的数量非常多，因此这样的源自试样中含有的化合物的峰和源自标准物质的峰在质谱上以非常接近的状态被观测到，或者二者的一部分或全部相叠加。在这样的情况下，有可能将源自并非标准物质的其它化合物的峰错误地鉴定为源自标准物质的峰，或者选择由于叠加有源自其它化合物的峰导致质荷比产生偏差的源自标准物质的峰，来作为质量校正的基准。如果这样的话，则无法适当地进行质量校正，妨碍了试样中的化合物的鉴定等。
本发明是为了解决上述问题而完成的，其主要目的在于提供如下一种质谱分析装置以及质谱分析装置的质量校正方法：即使在不使用标准物质等质量校正用的化合物、或者无法以足够的SN比或信号强度观测到源自这样的化合物的离子的峰的情况下，也能够进行准确的质量校正。
另外，本发明的另一个目的在于，提供如下一种质谱分析装置以及质谱分析装置的质量校正方法：在质谱上存在与想要作为质量校正的基准的峰非常接近的其它峰的情况下，或者在想要作为该质量校正的基准的峰中叠加有其它峰的情况下，能够将可靠性更高的其它峰作为质量校正的基准来进行质量校正。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题而完成的本发明所涉及的质量校正方法是一种质谱分析装置的质量校正方法，所述质谱分析装置具备离子源，所述离子源向试样中添加基质或者使基质附着于试样以使该试样中的成分离子化，所述质量校正方法执行以下步骤：
a)质量校正用基准峰检测步骤，在通过用所述质谱分析装置分析目标试样而获取到的质谱上，检测源自在该分析时使用的基质的一个或多个峰；
b)质量校正信息计算步骤，基于在所述质量校正用基准峰检测步骤中检测到的源自基质的一个或多个峰的实际的质荷比值与对应于该峰的离子的理论上的质荷比值之差，来求出质量校正信息；以及
c)质量校正执行步骤，利用在所述质量校正信息计算步骤中得到的质量校正信息，来校正与在所述质谱上观测到的峰有关的质荷比。
另外，为了解决上述问题而完成的本发明所涉及的质谱分析装置是一种用于实施上述发明所涉及的质量校正方法的装置，具备离子源，所述离子源向试样中添加基质或者使基质附着于试样以使该试样中的成分离子化，所述质谱分析装置具备：
a)参照信息存储部，其事先保存有源自在由所述质谱分析装置进行分析时使用的基质的各种离子的理论上的质荷比的信息；
b)质量校正用基准峰检测部，其从所述参照信息存储部获取源自在用所述质谱分析装置分析目标试样时使用的基质的离子的信息，在通过该分析获取到的质谱上检测与源自所述基质的离子对应的一个或多个峰；
c)质量校正信息计算部，其基于由所述质量校正用基准峰检测部检测到的源自基质的一个或多个峰的实际的质荷比值与对应于该峰的离子的理论上的质荷比值之差，来求出质量校正信息；以及
d)质量校正执行部，其利用由所述质量校正信息计算部得到的质量校正信息，来校正与在所述质谱中观测到的峰有关的质荷比。
在此，“向试样中添加基质或者使基质附着于试样以使该试样中的成分离子化的离子源”典型地是指MALDI离子源、利用了二次离子质谱分析(SIMS)法中的初级离子照射的离子源等。例如在MALDI法中，根据作为测定对象的化合物的种类或特性、或者离子的极性等，选择性地利用各种基质。作为被用作基质的代表性的物质，存在1，4-双苯、1，8，9-三羟基蒽、2，4，6-三羟基苯乙酮、2，5-二羟基苯甲酸、2-(4-羟基苯基偶氮)苯甲酸、2-氨基苯甲酸、3-氨基吡嗪-2-羧酸、3-羟基吡啶甲酸、4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、反式-吲哚丙烯酸、2，6-二羟基苯乙酮、5-甲氧基水杨酸、5-氯水杨酸、9-蒽羧酸、吲哚乙酸、反式-3-二甲氧基-羟基肉桂酸、α-氰基-4-羟基肉桂酸、1，4-二苯基丁二烯、3，4-二羟基肉桂酸、9-氨基吖啶等。
另外，一般来说，在质谱分析的领域中，有时也将质心处理后的线状的谱称为“质谱”，但在此“质谱”是指没有进行质心处理的轮廓谱。
一般来说，由于基质是容易被离子化的物质，因此在质谱上以比较大的信号强度出现源自基质的峰。另外，在质谱中，不仅出现对基质的分子加成一个质子得到的质子化分子或从基质的分子解吸了一个质子得到的去质子化分子的离子的离子峰，而且还出现对基质的分子加成源自杂质等的钠(Na)或钾(K)等金属离子得到的离子、或加成了质子和这些金属离子的组合所得到的离子以及对由多个基质的分子聚合而成的多聚体加成质子、金属离子等得到的离子等的源自各种基质的离子峰。这样，源自基质的离子峰的数量(种类)多，一般来说其信号强度大。因此，在本发明所涉及的质谱分析装置以及质量校正方法中，将源自这样的基质的峰作为质量校正的基准峰来利用。
在本发明所涉及的质谱分析装置中，源自在由该质谱分析装置进行分析时使用的基质的各种离子的理论上的质荷比的信息被保存在参照信息存储部中。例如装置的制造商也可以预先通过实验等获取与一般使用的基质有关的离子的种类及理论上的质荷比值的信息并提供给用户。另外，如后述那样，也可以基于用户使用该装置对基质进行分析所得到的结果来自动地制作所需要的信息，并存储到参照信息存储部中。总之，期望预先(在对目标试样进行分析之前)在参照信息存储部中准备了与有可能使用的各种基质有关的信息。
如上所述，在参照信息存储部中针对各种基质保存有源自基质的离子的信息的情况下，当用户指定在分析目标试样时要使用的或已使用的基质时，质量校正用基准峰检测部从参照信息存储部获取与被指定的基质对应的离子的信息。然后，质量校正用基准峰检测部利用所获取到的该信息，在通过分析目标试样而得到的实测的质谱上检测源自基质的离子峰。
具体地说，例如针对源自基质的各种离子的峰的理论上的质荷比值设定规定的质荷比宽度的检测窗，将进入该检测窗的峰视为源自基质的离子峰即可。但是，此时，如后述那样优选进行排除被推断为不适合作为质量校正的基准的峰或可靠性低的峰的处理。
在上述质量校正用基准峰检测部中，既存在仅检测到一个源自基质的离子峰的情况，也存在检测到多个离子峰的情况。质量校正信息计算部将进行该检测得到的源自基质的一个或多个离子峰分别作为质量校正的基准峰，基于对源自该基质的离子峰实际测量出的包含质量偏差的质荷比值与对应于该峰的离子的理论上的质荷比值之差，来计算质量校正信息。然后，质量校正执行部利用计算出的质量校正信息，对在实测的质谱中观测到的与各峰有关的质荷比进行校正，从而求出更高精度(接近理论)的质荷比。由此，能够将在实测的质谱上观测到的任意的峰的质荷比校正为更高精度的值。
此外，关于确定了作为质量校正的基准的一个或多个峰之后的质量校正信息的求出方法以及利用了质量校正信息的质量校正处理，能够利用以往的在将源自标准物质的离子峰作为质量校正的基准峰的质量校正法中利用的各种计算方法。
另外，在本发明所涉及的质谱分析装置构成为具备例如通过碰撞诱导裂解(CID)等方法使离子裂解的离子裂解部，且能够对用该离子裂解部进行一级或多级裂解而得到的产物离子进行质谱分析的情况下，上述质量校正执行部也可以基于质量校正信息对在与产物离子有关的质谱、即MSn谱(n为2以上的整数)上观测到的任意的峰的质荷比进行校正。
在本发明所涉及的质谱分析装置以及质量校正方法中，源自所述基质的各种离子能够包括加合离子、多聚体离子以及所述多聚体离子的加合离子。
如上所述，质量校正用基准峰检测部在实测的质谱上检测源自基质的离子峰，但存在源自试样中的化合物的峰以与源自基质的离子峰非常接近或叠加的方式出现的情况。处于这种状态的源自基质的离子峰不适合作为质量校正用的基准峰。因此，为了避免将这样的不适当的峰选择为质量校正用的基准峰，优选采用如下方式中的任一个方式或多个方式的组合。
即，在本发明所涉及的质谱分析装置的第一方式中，所述基准质量校正用基准峰检测部针对源自基质的一种离子的峰的理论上的质荷比值设定规定的质荷比宽度的检测窗，在进入该检测窗的峰为多个的情况下，不选择与该离子对应的峰。
另外，在本发明所涉及的质谱分析装置的第二方式中，所述基准质量校正用基准峰检测部包括峰单一性判定部，所述峰单一性判定部基于峰宽度来判定在被推断为与源自所述基质的离子对应的峰的峰中是否叠加有其它峰，在判定为叠加有其它峰的情况下，不选择与该离子对应的峰。
一般来说，在质谱中出现的峰的宽度大致取决于该峰的质荷比值和装置的质量分辨率。因而，在某个峰具有比根据质荷比值和装置的质量分辨率求出的标准的峰宽度大得多的宽度的情况下，妥当的推测是：该峰不是单一峰，而是由质荷比值略有不同的多个峰叠加而成的峰。因此，在上述结构的质谱分析装置中，峰单一性判定部计算被推断为与源自基质的离子对应的峰的在实测的质谱上的峰的峰宽度，将该峰宽度与取决于质荷比值等的阈值进行比较，来判定是否叠加有其它峰。
由此，能够准确地判定在质谱上看起来是一个峰的峰中是否叠加有其它峰，从而避免不适当的峰成为质量校正的基准峰。
另外，在本发明所涉及的质谱分析装置的第三方式中，所述基准质量校正用基准峰检测部包括峰单一性判定部，所述峰单一性判定部基于与根据构成峰的多个数据计算出的重心对应的质荷比值以及与该峰的顶点对应的质荷比值，来判定在被推断为与源自所述基质的离子对应的峰的峰中是否叠加有其它峰，在判定为叠加有其它峰的情况下，不选择与该离子对应的峰。
一般来说，当质谱中出现的峰为单一峰的情况下，其峰波形的形状是以穿过峰顶点的垂线为中心左右对称的形状。因此，与峰的重心对应的质荷比值同与该峰的顶点对应的质荷比值大致一致。与此相对地，如果在某个峰中叠加有质荷比不同的其它峰，则峰波形的左右对称性被破坏，因此与峰的重心对应的质荷比值同与该峰的顶点对应的质荷比值的偏差变大。因此，在上述结构的质谱分析装置中，峰单一性判定部根据构成峰的多个数据求出该峰的重心，将对应于该重心的质荷比值同对应于该峰的顶点的质荷比值之差与阈值进行比较，来判定是否叠加有其它峰。
由此，与第二方式同样地，能够准确地判定在质谱上看起来是一个峰的峰中是否叠加有其它峰，从而避免不适当的峰成为质量校正的基准峰。
另外，在本发明所涉及的质谱分析装置中，希望由装置制造商向用户提供被保存在参照信息存储部中的信息，但可能也存在用户独自地将一般不怎么被用作基质的化合物作为基质来使用的情况。
因此，在本发明所涉及的质谱分析装置中，也可以构成为还具备参照信息制作部，所述参照信息制作部基于通过用该质谱分析装置分析基质而获取到的质谱，来制作与实际检测到的源自该基质的各种离子的理论上的质荷比有关的信息，并保存到所述参照信息存储部中。
参照信息制作部在获得基于用该质谱分析装置对用户准备的基质进行质谱分析得到的结果的质谱时，检测在该质谱上观测到的峰。然后，例如基于该峰的质荷比值和由用户输入的基质的信息(化学式或理论上的质量等)，来确定检测到的各峰的离子的种类(例如质子加成离子、Na加成离子等)。然后，针对确定了种类的离子计算理论上的质荷比值，制作将离子种类与理论上的质荷比值对应起来的参照信息即可。另外，也可以不通过自动的计算而由用户输入与在质谱上检测到的各峰对应的理论上的质荷比值。
另外，一般来说，上述“理论上的质荷比值”优选为如字面所述那样通过理论上的计算求出的质荷比，但根据情况，有时可以以用户对基质进行分析的时间点为基准进行简易的质量校正，也就是说，也存在仅对由从该基准的时间点起的装置的变动等引起的质量偏差进行校正就足够的情况。此时，上述参照信息制作部也可以求出在质谱上实际检测到的源自基质的各种离子峰的质荷比值，并将该质荷比值视为理论上的质荷比值来制作参照信息。
另外，在本发明所涉及的质谱分析装置中，将源自基质的离子峰作为质量校正的基准峰，但在能够以足够的SN比或信号强度检测源自向试样中添加的标准物质的离子峰的情况下，也可以将这样的峰作为质量校正的基准峰来利用。特别是在质量偏差量根据质荷比的不同而不同的情况下，质量校正用基准峰的数量越多，质量校正的精度越高。因此，也可以将源自基质的离子峰和源自标准物质的离子峰一起用作质量校正用基准峰。
另外，本发明所涉及的质谱分析装置以及质量校正方法当然能够适用于利用MALDI法将被滴注到样品板上的试样中的化合物离子化并进行质谱分析的结构，当然也能够适用于成像质谱分析装置。
即，本发明所涉及的质谱分析装置是能够通过针对试样上的二维的测定区域内的多个测定点分别实施质谱分析来进行成像质谱分析的质谱分析装置，
能够设为以下结构：由所述质量校正用基准峰检测部、所述质量校正信息计算部以及所述质量校正执行部基于在测定区域内的各测定点处获取到的质谱，按每个测定点对在质谱中观测到的峰进行质量校正。
根据该结构，由于在试样上的测定区域内的各测定点处分别实施质量校正，因此例如即使在试样表面的凹凸比较大且在每个测定点处质量偏差量有差异的情况下，也能够无论在哪一个测定点处都进行良好的质量校正。由此，在制作并显示例如表示特定质荷比值下的离子的强度分布的质谱分析成像图像的情况下，能够得到高精度的分布信息。
当然，在一个测定点处得到的质谱中无法以足够的信号强度得到源自基质的离子峰的情况下，也可以将在相邻的多个测定点处得到的多个质谱相加，将在相加得到的该质谱上观测到的源自基质的离子峰作为质量校正的基准峰。另外，也可以将在测定区域内的所有测定点处得到的质谱全部相加。
发明的效果
根据本发明所涉及的质谱分析装置以及质量校正方法，即使在不使用标准物质等质量校正用的化合物或者无法以足够的SN比或信号强度观测到源自这样的化合物的离子的峰的情况下，也能够通过将源自基质的离子峰作为质量校正用的基准峰来进行准确的质量校正。
另外，根据本发明所涉及的质谱分析装置的优选结构，即使在想要作为质量校正的基准的源自基质的离子峰中叠加有其它峰且看成一个峰的情况下，也能够不采用这样的峰作为质量校正的基准峰，而将没有峰叠加的可靠性更高的其它源自基质的离子峰作为质量校正的基准来进行质量校正。由此，能够进一步提高质量校正的准确性。
附图说明
图1是作为本发明的一个实施例的成像质谱分析系统的主要部分的结构图。
图2是示出在使用DHB作为基质时观测到的源自基质的各种离子及其理论上的质荷比值的一例的图。
图3是在本实施例的成像质谱分析系统中检测源自基质的离子峰时的处理动作的说明图(是单一峰的情况)。
图4是在本实施例的成像质谱分析系统中检测源自基质的离子峰时的处理动作的说明图(是多个峰的情况)。
图5是在本实施例的成像质谱分析系统中检测源自基质的离子峰时的处理动作的说明图(叠加有峰而看成单一峰的情况)。
图6是用于说明m/z值略有不同而信号强度大致相同的两个峰叠加的状态的概要图。
图7是用于说明m/z值略有不同且信号强度不同的多个峰叠加的状态的概要图。
图8是在本实施例的成像质谱分析系统中判定峰的单一性的处理的说明图。
图9是在本实施例的成像质谱分析系统中判定峰的单一性的处理的说明图。
图10是在本实施例的成像质谱分析系统中在一个测定点处得到的源自基质的离子的强度不足的情况下的处理的说明图。
具体实施方式
以下，参照所附附图对作为本发明所涉及的质谱分析装置的一个实施例的成像质谱分析系统进行说明。
图1是本实施例的成像质谱分析系统的主要部分的结构图。
本实施例的成像质谱分析系统包括测定部1、数据处理部3、控制部4、输入部5、显示部6等。
测定部1包括：试样台10，其用于载置试样11；台驱动部12，其使该试样台10沿着相互正交的X、Y两轴的方向进行移动；激光照射部13，其用于进行基于MALDI(大气压MALDI)法的离子化；质量分离部14，其根据质荷比使从试样11产生的离子分离；以及检测部15，其依次检测由质量分离部14分离出的离子。在此，质量分离部14是飞行时间质量分离器。从检测部15输出的检测信号被输入到模拟数字转换器(ADC)2，由模拟数字转换器2进行数字化所得到的数据被输入到数据处理部3。
数据处理部3包括质谱数据保存部30、源自基质的峰信息获取部31、源自基质的峰信息存储部32、质量校正用基准峰检测部33、峰单一性判定部34、质量校正信息计算部35、质量校正信息存储部36、质量校正处理部37等功能块。
此外，能够设为以下结构：数据处理部3和控制部4的至少一部分的实体是个人计算机或者作为更高性能的计算机的工作站，通过使安装在这样的计算机中的专用的控制/处理软件在该计算机上运行，能够实现上述各功能块的功能。
说明本实施例的成像质谱分析系统的测定部1的测定动作。在此，试样11是从老鼠肝脏等生物体组织切出的切片等。在这样的试料11的表面的大致整体涂布规定的基质。对于MALDI用的基质，使用了如上述例示那样的各种化合物，根据测定对象物质的种类、离子的极性等来选择适当的基质。
通过台驱动部12使试样台10在X-Y面内移动，以使试样11上的测定区域内的规定的测定点来到从激光照射部13射出的激光的照射位置。在作为测定对象的一个测定点处于激光的照射位置时，从激光照射部13向试样11脉冲状地照射激光。于是，被照射了激光的测定点附近的试样11中的成分受到基质的辅助而被离子化。产生的离子从试样11附近被引出，并被导入到质量分离部14。从试样11产生的离子是混合有具有各种质荷比的离子的离子，但在质量分离部14中根据质荷比使离子分离。然后，离子从质荷比小的离子起依次到达检测部15，检测部15输出与入射的离子的量相应的检测信号。
该检测信号在ADC2中被数字化，并被输入到数据处理部3。从照射了激光的时间点起在规定的时间范围内被输入到数据处理部3的一系列数据是用于在数据处理部3中制作质谱的原始的数据。被输入的数据是表示离子的飞行时间与信号强度的关系的飞行时间谱数据，但在数据处理部3中飞行时间被换算为质荷比，作为表示离子的质荷比与信号强度的关系的质谱数据被保存到质谱数据保存部30中。
当对某一个测定点结束如上所述的测定时，通过台驱动部12使试样台10在X-Y面内移动，以使测定区域内的其它测定点来到激光照射位置。针对试样11上的测定区域内的所有测定点反复进行试样台10的移动(也就是试样11的移动)以及基于激光照射的分析，由此完成收集用于制作与整个测定区域有关的质谱分析成像图像的质谱数据。
在像这样通过MALDI法进行离子化的质谱分析装置中，不仅产生试样11中的成分(化合物)，还产生源自基质的各种离子。原本被用作基质的化合物大多是容易被离子化的物质，因此源自基质的离子的量比较多，因此在质谱上以比较大的信号强度出现源自基质的离子的峰。另外，在离子化时，除了产生对基质的分子加成了一个质子(H)所得到的质子化分子和从基质的分子脱离了一个质子所得到的去质子化分子的离子以外，还产生加合离子，该加合离子是对上述质子化分子和去质子化分子加成作为杂质存在的Na和K的离子或者加成由这些离子组合而成的-H+2K、-H+2Na(在此，-H意味着一个质子脱离，+2K、+2Na意味着加成两个K、Na离子)而得到的。另外，既存在对聚合多个基质的分子所得到的多聚体加成H、Na、K或它们的组合的情况，也存在H2O等特定分子以不带电荷的方式从基质分子或其多聚体脱离，并对该特定分子加成H、Na、K或它们的组合的情况。
图2是汇总了在使用了极其普通的2，5-二羟基苯甲酸(DHB)作为基质的情况下在m/z400以下的质荷比范围内出现的源自基质的离子的种类及其理论上的质荷比值的图。在图2中，“M”表示DHB的分子，“2M”是DHB的二聚体。根据该图可知，源自一个基质的离子有多种。而且，这些离子的质荷比至少在能够以一般的质谱分析装置的质量精度充分地识别的程度上各不相同。另外，由于试样中含有的化合物的影响，源自基质的所有离子种类未必能够以足够高的信号强度被观测到，但至少其一部分离子种类能够以足够高的信号强度被观测到。因此，在本实施例的成像质谱分析系统中，将这样的源自基质的离子的峰作为基准峰来进行质量校正。以下，参照图3～图9来详细地叙述该质量校正的步骤以及处理。
[源自基质的离子种类的峰列表的制作]
在分析目标试样之前的适当的时间点，需要针对在分析中使用的基质制作源自该基质的离子的峰列表，并将该峰列表预先存储在源自基质的峰信息存储部32中。如图2所示，该峰列表是将源自一个基质的各种离子种类的理论上的质荷比值(以下，适当地称为m/z值)进行列表化而得到的。但是，如上所述，作为基质，有可能使用各种化合物，在即将执行分析时制作峰列表的效率差。因此，一般来说，优选的是，用户准备有可能在分析中使用的各种基质，预先基于实际测量各基质所得到的结果来制作与各基质有关的峰列表并进行存储。
在本实施例的成像质谱分析系统中，源自基质的峰信息获取部31具有辅助如上所述的由用户制作源自基质的离子的峰列表的作业的功能。
即，如果用户仅准备了纯粹的基质的试样，则在控制部4的控制下，测定部1对该试样执行质谱分析，数据处理部3基于通过该分析得到的数据来制作质谱。此外，在进行用于制作峰列表的分析时，为了提高质量精度，期望装置的周围温度、电源电压等为预先决定的状态。另外，用户从输入部5至少输入理论上的质量(精密的质量)或化学式来作为该基质的化合物的信息。在被输入了化学式时，源自基质的峰信息获取部31根据该化学式来计算理论上的质量。
在获取到的质谱中出现源自基质的各种离子的峰。源自基质的峰信息获取部31按照规定的算法针对得到的质谱检测峰，并求出被检测到的各峰的m/z值。在该情况下，由于质谱上的各峰是孤立的单一峰，因此各峰的m/z值可以是与峰的顶部对应的m/z值以及与峰的重心位置对应的m/z值中的任一个。如上所述，由于源自基质的离子有多种，因此能检测到多个峰。各峰的实测的m/z值包含取决于装置的质量分辨率等的误差，但如果如上述那样适当地管理装置状态，则该误差小。因此，源自基质的峰信息获取部31将检测到的各峰的m/z值与根据基质的理论上的质量计算出的各种离子种类的m/z值进行比较，来鉴定各峰是哪个离子种类。此外，预先设想如图2所示的各种加合离子、多聚体、多聚体的加合离子、H2O等特定物质的脱离等，来决定源自基质的离子种类即可。
通过上述处理，判明了在针对基质的实测的质谱上观测到的各峰的离子种类，因此源自基质的峰信息获取部31基于该结果制作峰列表，该峰列表列出了源自分析后的基质的能够实际观测到的离子种类的理论上的m/z值。然后，将制作出的峰列表与基质的名称或标识符等对应起来并存储到源自基质的峰信息存储部32中。此外，对实测的质谱上的峰进行鉴定的作业并不完全是自动进行的，也可以由用户一边观察显示部6中显示的质谱一边手动地进行鉴定作业。另外，也可以是，用户能够适当地修改或追加自动鉴定出的结果。
如上所述，用户对可能在分析中使用的基质一个接一个地实施分析，制作源自该基质的离子种类的峰列表，并存储到源自基质的峰信息存储部32中。
此外，源自DHB、α-氰基-4-羟基肉桂酸(CACH)等在MALDI法中极为普遍地使用的基质的离子的峰列表也可以在装置制造商将该装置出厂的阶段预先存储在源自基质的峰信息存储部32中，或者也可以之后作为库软件从装置制造商提供给用户。
为了进行更准确的质量校正，峰列表中记载的m/z值期望是理论上的m/z值。但是，例如在仅对由从导入装置的初始时间点等基准时间点起的装置的经时变化、电源电压的变动、周围温度的变动等引起的质量偏差进行校正就足够的情况下，也可以将上述的在仅分析了基质的试样时求出的实测的m/z值视为大致接近理论上的m/z值，并将其作为峰列表中记载的m/z值。在该情况下，不需要计算源自基质的各离子种类的理论上的m/z值。
按以下步骤进行在通过对目标试样11实施成像质谱分析而得到的各测定点的质谱中出现的源自各种化合物的峰的质量校正。此外，在分析时，用户从输入部5指定在分析中使用的基质的种类。此时，优选的是，例如在显示部6的画面上显示在源自基质的峰信息存储部32中保存有峰列表的基质的一览，使得用户能够通过输入部5从其中选择指示要使用的基质。
[实际试样的质谱中的源自基质的峰的鉴定]
质量校正用基准峰检测部33从源自基质的峰信息存储部32读出与如上述那样被选择指示的基质对应的峰列表。然后，从在针对一个测定点的实测质谱中观测到的多个峰中选择进入检测窗内的峰，该检测窗具有以读出的峰列表中的各m/z值为中心的规定的容许宽度。优选根据测定部1的质量精度来决定该容许宽度。在此所说的质量精度是指在特定的时间范围内、温度范围内、电源电压的变动范围内质谱的峰的位置(m/z值)偏离真值的最大量。
图3～图5是用于说明峰的检测动作的概念图。在图3～图5中，以峰列表中的m/z值为中心，在m/z的增加方向和减少方向上分别设定了宽度Δm的检测窗。在峰列表中列举了多个m/z值，针对该每一个m/z值进行如上所述那样检测存在于检测窗内的峰的处理，但在以下情况下，将峰列表中的该离子种类(也就是m/z值)从质量校正的基准峰中排除。
(A)在检测窗内存在多个峰的情况。
(B)虽然存在于检测窗内的峰是一个，但推断为该峰是多个峰相叠加后的峰的情况。
图3是不符合上述(A)和(B)中的任一个的情况，将此时检测到的一个峰鉴定为源自基质的离子种类的峰，并采用为质量校正的基准峰。另一方面，图4是相当于上述(A)的情况，不采用这些峰来作为质量校正的基准峰。像这样对峰是否为多个的判定是简单的。与此相对地，上述(B)的情况下的判定一般是困难的。因此，在此，在如图3或图5所示那样所检测到的峰为一个的情况下，峰单一性判定部34使用接着要叙述的任一个方法或多个方法的组合，来判定被检测到的看起来为一个的峰是否为多个峰的叠加。
此外，在上述(A)的情况下，也可以采用检测窗内包含的多个峰中的其质量最接近峰列表的m/z值的峰，来作为质量校正的基准峰。或者，也可以采用强度值最大的峰来作为质量校正的基准峰。
[利用峰宽度进行的峰单一性的判定处理]
如图6的(a)所示，如果在质谱上信号强度值大致相同而m/z值略有不同的两个峰叠加，则如图6的(b)所示，在外观上往往看起来仅存在一个峰。另外，如果信号强度值存在差异的多个峰稍微错开地叠加，则如图7所示那样观测到拖尾峰或肩峰。在像这样多个峰叠加的情况下，峰的扩展与通常的、也就是单一的峰不同。因此，即使是看起来为一个的峰，也能够利用该峰的宽度来判定是否为源自基质的纯粹的离子峰。
一般来说，峰宽度(半峰全宽)接近将该峰的m/z值除以质量分辨率的值而得到的值。例如，在图6的(a)中叠加的两个峰的峰宽度分别为m1/R、m2/R(在此，R为质量分辨率)左右。因此，能够判断为具有比该值大很多的峰宽度的峰是源自多个化合物的峰相叠加后的峰。因此，峰单一性判定部34计算在检测窗内检测到的一个峰的峰宽度。然后，判定所得到的峰宽度是否超过阈值，该阈值是对将该峰的理论上的m/z值除以在该装置中预先决定的质量分辨率R所得到的值(例如在图6的(b)中为m3/R)加上规定的容许值而得到的。在实际的峰的峰宽度超过该阈值的情况下，判断为该峰不是单一的峰，并将该峰从质量校正的基准峰中排除。
此外，也可以对质谱数据执行平滑处理来使峰波形形状变得平滑，之后求出峰宽度。
[利用峰顶的位置与峰的重心位置的差异进行的峰单一性的判定]
一般来说，单一峰的波形形状大多为相对于穿过峰顶的垂线轴对称。与此相对地，如图7所示的例子那样，在m/z值略有不同且信号强度值也有差异的两个峰叠加的情况下，其峰波形形状为左右不对称。在峰的波形形状为左右不对称的情况下，由于与峰的重心对应的m/z值同与峰顶对应的m/z值之间产生差，因此通过判定该差是否为规定阈值以上，能够判断该峰是否为单一的峰。
另外，根据装置的不同，存在峰的波形形状并非左右对称的情况，但即使在该情况下，峰波形也遵循规定的分布形状，将峰顶的位置与重心位置之差、将该差除以重心的值而得到的值等大致固定。因此，通过判定这样的值是否为规定的阈值以上，能够判断该峰是否为单一的峰。
具体地说，峰单一性判定部34按以下步骤进行处理。
为了确定峰的峰顶，峰单一性判定部34将质谱上的规定的m/z值范围内的一个特定数据点的信号强度值与其前后的数据点的信号强度值进行比较，来判定在该特定数据点的前后信号强度值是增加还是减少。然后，在规定的m/z值范围内一边使特定数据点一个接一个地移位一边重复进行上述判定，找出在一个数据点的前后信号强度值从增加转变为减少的特定数据点，并将其决定为峰顶。在图8所示的例子中，m/z值为m3的数据点是峰顶。
接着，在夹着峰顶的数据点的前后的多个数据点中，将对峰顶的信号强度值topIdx乘以规定的系数(其中，系数<1)所得到的值作为阈值，提取具有该阈值以上的信号强度值的数据点来作为构成该峰的数据点。在图8所示的例子中，m/z值为m1、信号强度值为I1的数据点为构成峰的数据点，但由于m/z值为m0、信号强度值为I0的数据点的I0小于阈值，因此从构成峰的数据点中排除。而且，将平行于横轴的阈值线与峰轮廓相交的点之间的mend[0]～mend[1]的在图8中的用斜线表示的范围定义为峰范围，在该峰范围内计算重心位置。然后，求出与该重心位置对应的m/z值。
此外，如图9所示，在由于相邻的峰的叠加等原因导致峰的端部的数据点的信号强度值不低于阈值的情况下，如在图9的(a)、(b)中用虚线所示那样，视为信号强度应该减少的相邻的数据点(在图9的(a)中是m/z为m-1的数据点，在图9的(b)中是m/z为m5的数据点)的信号强度值为0，外推峰轮廓。然后，求出该外推线与阈值的交点，将该交点作为峰范围的端部即可。当然，用于计算重心位置的峰范围的确定方法不限于在此说明的方法。
如果求出与重心位置对应的m/z值，则峰单一性判定部34计算该m/z值与对应于峰顶的m/z值之差，并判定该差是否超过预先决定的容许值。而且，在m/z值差超过容许值的情况下，判断为峰叠加，将该峰从质量校正的基准峰中排除。
此外，在该情况下，也可以在对质谱数据执行了平滑处理之后进行上述一系列处理。
[利用峰的扩展的概率分布进行的峰单一性的判定]
在峰为单一峰的情况下，一般来说，该峰波形能够近似于规定的概率分布。因此，峰单一性判定部34根据包括所检测到的峰整体或其一部分的规定的m/z值范围中包含的数据点，来计算该峰的扩展的概率分布。然后，通过判定是否能够视为该概率分布遵循了预先决定的概率分布，来判断峰的单一性。
判定峰的单一性、即纯粹性的方法不限于上述记载的方法，也可以使用以往已知的其它方法。另外，通常难以通过一个方法准确地判定峰的单一性，因此优选并用多个判定方法，例如在通过多个方法中的任一个方法判定为不是单一峰的情况下，进行从质量校正的基准峰中排除该峰的处理。
如果通过如上所述的处理在源自基质的离子峰中确定了用于质量校正的一个或多个基准峰，则质量校正信息计算部35例如以如下方式计算质量校正信息。
即，某化合物的实测的m/z值与该化合物的理论上的m/z值的关系例如能够用以下的式(1)来近似。
Figure BDA0002615629050000181
由质量校正用基准峰检测部33检测到的基准峰的位置是实测的m/z值，根据峰列表也已知该峰的理论上的m/z值。因此，质量校正信息计算部35将它们应用于式(1)来计算系数a、b。在基准峰为两个的情况下，只要将式(1)作为简单的一次方程式来计算系数a、b即可。另外，在基准峰为三个以上的情况下，使用最小二乘法对式(1)进行线性回归来计算系数a、b即可。或者，在基准峰为三个以上的情况下，也可以将m/z范围划分为每两个相邻的基准峰之间的区间，在各区间中根据其两端的基准峰来计算系数a、b。另外，在基准峰仅为一个的情况下，只要将系数b设为0来计算系数a即可。将像这样求出的系数a、b作为质量校正信息存储到质量校正信息存储部36中。
此外，实测的m/z值与该化合物的理论上的m/z值的关系根据质谱分析装置的原理不同而不同，并不限于式(1)，但实测的m/z值大多用理论上的m/z值的多项式表示。优选根据基准峰的实测值来决定该多项式的系数。在基准峰的数量比多项式的系数的数量少的情况下，优选从高阶的项的系数起依次决定并将低阶的系数设为0。
质量校正处理部37基于应用了上述系数a、b的式(1)来对于在实测质谱上观测到的源自目标化合物的峰(或任意的峰)的m/z值校正m/z值，从而计算出更准确的m/z值。该m/z值是校正了由各种因素引起的质量偏差后的高精度的m/z值。
在成像质谱分析中，由于在测定区域内的每个测定点处试样11的高度不同等原因，质量偏差量大多不同。另外，由于对试样11涂布的基质的不均匀性或试样11中含有的成分的影响等，也存在根据测定点的不同而无法观测源自基质的一部分离子种类的情况。因此，优选的是，对在每个测定点处分别得到的实测质谱实施如上所述的处理来求出质量校正信息，利用该质量校正信息对在实测质谱上观测到的源自目标化合物的离子的m/z值进行校正。
另一方面，根据情况不同，有时在一个测定点处得到的实测的质谱上无法以足够的信号强度观测到源自基质的离子峰，从而无法利用质量校正用基准峰检测部33检测基准峰(参照图10的(b))。在该情况下，如图10的(c)所示，也可以对在一个测定点以及与该测定点相邻的多个(在本例中为八个)测定点处分别得到的质谱进行累计，对该累计得到的质谱实施如上所述的处理来求出质量校正信息。利用这样求出的质量校正信息对在上述一个测定点处得到的实测的质谱上观测到的峰的m/z值进行校正即可。或者，也可以针对每个测定点判定是否以规定的信号强度值以上的强度存在能够采用为质量校正用的基准峰的源自基质的离子峰，在存在这样的离子峰的情况下，基于该测定点单独的质谱来计算质量校正信息，仅在不存在这样的离子峰的情况下，基于对多个测定点处的质谱进行累计得到的质谱来计算质量校正信息。
另外，也可以基于对整个测定区域的测定点或关心区域中包括的多个测定点处的质谱进行累计而得到的质谱，来计算质量校正信息，该关心区域是由用户在测定区域中指定或自动在测定区域中设定的区域，使用该质量校正信息对整个测定区域的测定点或关心区域中包括的测定点处的质谱上的峰的m/z值进行校正。
另外，不仅是源自基质的离子峰，除此以外的峰、例如标准物质的离子峰也可以作为质量校正用基准峰来利用。例如，也可以是，在以足够的信号强度观测到标准物质的离子峰的情况下，将该标准物质的离子峰用作质量校正用基准峰，在以足够的信号强度观测到标准物质的离子峰的情况下，将源自基质的离子峰作为质量校正用基准峰。或者，也能够采用标准物质的离子峰和源自基质的离子峰中的信号强度大的一方或SN比良好的一方来作为质量校正用基准峰。另外，也可以是，用户能够选择使用标准物质的离子峰和源自基质的离子峰中的任一个，来作为质量校正用基准峰。
另外，上述实施例是将本发明应用于搭载有MALDI离子源的质谱分析装置的例子，但除了MALDI法以外，有时也在离子化的辅助中利用基质。例如在SIMS法中，向固体试样照射初级离子来将该试样中的成分离子化，但此时往往也与MALDI法同样地在试样上涂布基质。显然本发明也能够应用于这样的情况。
此外，上述实施例、各种变形例只不过是本发明的一例，即使在本发明的宗旨的范围内适当进行变更、修改、追加，当然也包含在本申请的权利要求书中。
附图标记说明
1：测量部；10：试样台；11：试样；12：台驱动部；13：激光照射部；14：质量分离部；15：检测部；2：模数转换器(ADC)；3：数据处理部；30：质谱数据保存部；31：源自基质的峰信息获取部；32：源自基质的峰信息存储部；33：质量校正用基准峰检测部；34：峰单一性判定部；35：质量校正信息计算部；36：质量校正信息存储部；37：质量校正处理部；4：控制部；5：输入部；6：显示部。

Claims (7)

1.一种质谱分析装置的质量校正方法，所述质谱分析装置具备离子源，所述离子源向试样中添加基质或者使基质附着于试样以使该试样中的成分离子化，所述质量校正方法的特征在于，执行以下步骤：
a)峰检测步骤，在通过用所述质谱分析装置分析目标试样而获取到的质谱上，检测源自在该分析时使用的基质的一个或多个峰；
b)质量校正信息获取步骤，基于在所述峰检测步骤中检测到的源自基质的一个或多个峰的实际的质荷比值与对应于该峰的离子的理论上的质荷比值之差，来求出质量校正信息；以及
c)质量校正执行步骤，利用在所述质量校正信息获取步骤中得到的质量校正信息，来校正与在所述质谱中观测到的峰有关的质荷比。
2.一种质谱分析装置，具备离子源，所述离子源向试样中添加基质或者使基质附着于试样以使该试样中的成分离子化，所述质谱分析装置的特征在于，具备：
a)参照信息存储部，其事先保存有源自在由所述质谱分析装置进行分析时使用的基质的各种离子的理论上的质荷比的信息；
b)质量校正用基准峰检测部，其从所述参照信息存储部获取源自在用所述质谱分析装置分析目标试样时使用的基质的离子的信息，在通过该分析获取到的质谱上检测与源自所述基质的离子对应的一个或多个峰；
c)质量校正信息计算部，其基于由所述质量校正用基准峰检测部检测到的源自基质的一个或多个峰的实际的质荷比值与对应于该峰的离子的理论上的质荷比值之差，来求出质量校正信息；以及
d)质量校正执行部，其利用由所述质量校正信息计算部得到的质量校正信息，来校正与在所述质谱中观测到的峰有关的质荷比。
3.根据权利要求2所述的质谱分析装置，其特征在于，
所述基准质量校正用基准峰检测部针对源自基质的一种离子的峰的理论上的质荷比值设定规定的质荷比宽度的检测窗，在进入该检测窗的峰为多个的情况下，不选择与该离子对应的峰。
4.根据权利要求2所述的质谱分析装置，其特征在于，
所述基准质量校正用基准峰检测部包括峰单一性判定部，所述峰单一性判定部基于峰宽度来判定在被推断为与源自所述基质的离子对应的峰的峰中是否叠加有其它峰，在判定为叠加有其它峰的情况下，不选择与该离子对应的峰。
5.根据权利要求2所述的质谱分析装置，其特征在于，
所述基准质量校正用基准峰检测部包括峰单一性判定部，所述峰单一性判定部基于与根据构成峰的多个数据计算出的重心对应的质荷比值以及与该峰的顶点对应的质荷比值，来判定在被推断为与源自所述基质的离子对应的峰的峰中是否叠加有其它峰，在判定为叠加有其它峰的情况下，不选择与该离子对应的峰。
6.根据权利要求2所述的质谱分析装置，其特征在于，
还具备参照信息制作部，所述参照信息制作部基于通过用该质谱分析装置分析基质而获取到的质谱，来制作与实际检测到的源自该基质的各种离子的理论上的质荷比有关的信息，并保存到所述参照信息存储部中。
7.根据权利要求2所述的质谱分析装置，其特征在于，
通过针对试样上的二维的测定区域内的多个测定点分别实施质谱分析，能够进行成像质谱分析，
由所述质量校正用基准峰检测部、所述质量校正信息计算部以及所述质量校正执行部基于在测定区域内的各测定点处获取到的质谱，按每个测定点对在质谱中观测到的峰进行质量校正。
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