CN111684261A - 多角度动态光散射 - Google Patents

Abstract

一种从多角度动态光散射数据确定粒子尺寸分布的方法，包括：在散射角θ_i处获得一系列经测量的相关函数g(θ_i)；以及求解包含公式(Ⅰ)的方程，其中，K(θ_i)是针对角度i计算的仪器散射矩阵，x是粒子尺寸分布，并且α_i是针对角度i的比例系数。该方法包括使用以下步骤：a)提供比例因子α₂至α_n的初始估计，并定义α₁＝1；b)使用非线性求解器迭代比例因子α₂至α_n；c)使用线性求解器求解x；d)计算残差；e)在残差大于预定义的出口公差时重复步骤b)至d)。

Description

多角度动态光散射

技术领域

本发明涉及一种用于从多角度动态光散射测量确定粒子尺寸的方法。

背景技术

动态光散射是用于分析粒子的广泛使用的方法，其中，使用散射光的时间序列测量来确定粒子的尺寸或尺寸分布。从散射光的时间变化可以推断出粒子特性。通常，对散射光强度的时间序列执行自相关，并对自相关函数执行拟合(例如累积量、CONTIN、NNLS/非负最小二乘)，以确定粒子特性。可选地，可以使用傅立叶变换来确定散射光的功率谱，并且执行与功率谱的类似拟合以确定粒子特性。通常，在动态光散射测量中使用以单个明确定义的角度散射的光。

也可以执行多角度动态光散射(MADLS)测量，其中，以一个以上的角度散射的光用于动态光散射测量(Bryant,Gary,and John C.Thomas."Improved particle sizedistribution measurements using multiangle dynamic light scattering."Langmuir11.7(1995):2480-2485)。

当使用多个散射角时，有必要确定与以每个散射角获得的散射数据最一致的粒子特性。为了实现此，现有技术中仍有很大的改进空间。

发明内容

根据第一方面，提供了一种从多角度动态光散射数据确定粒子尺寸分布的方法，包括求解以下公式的方程：

其中，g(θ_i)是在角度i处的经测量的相关函数，K(θ_i)是针对角度i计算的仪器散射矩阵，x是粒子尺寸分布，并且α_i是针对角度i的比例系数。

该方法包括使用步骤：

a)提供比例因子α₂至α_n的初始估计，并定义α₁＝1；

b)使用非线性求解器迭代比例因子α₂至α_n；

c)使用线性求解器求解x；

d)计算残差；

e)在残差大于预定义的出口公差时重复步骤b)至d)。

线性求解器可以是NNLS，和/或非线性求解器可以选自Nelder-Mead单纯形、Levenberg-Marquardt和Gauss-Newton。

可以通过将相关函数外推到零延迟时间(τ＝0)来估计比例因子α_i(α₂至α_n)的初始估计。

在一些实施例中，可以不将α₁定义为1。

预定义的出口公差可以是：基于先前残差的收敛标准，或绝对残差阈值。

该方法可以进一步包括针对不同的非线性求解器重复步骤a)至e)，以确定哪个非线性求解器提供最小的残差。

该方法可以进一步包括在每个相应的散射角θ处测量散射光强度的时间历程，以及确定每个散射角的相关函数g(θ_i)。

根据第二方面，提供了一种从动态光散射数据确定粒子尺寸分布的方法，包括：

获得经测量的相关函数g(θ₁)至g(θ_n)；以及

求解以下公式的方程：

其中：

g(θ_i)是对应于散射角θ_i的测量时间i的经测量的相关函数，K(θ_i)是针对角度θ_i计算的仪器散射矩阵，x是粒子尺寸分布，且α_i是测量时间i的比例系数(其中α₁＝1)；

向量x的形式为：[x₁,…,x_N,n₁,…,n_n]，其中x₁到x_N是与每个尺寸箱相对应的散射强度，且项n₁到n_n是与每个测量时间或角度相对应的噪声强度；以及

根据x中的每个元素，将K中的列计算为预期的仪器响应，并针对每个相关器的滞后时间τ和角度θ，计算根据元素x₁至x_N的索引处K中的列，以及基于关于噪声的特性的假设，在每个角度θ处，将索引n₁到n_n处的列计算为所计算的噪声贡献。

动态光散射数据可以是多角度数据，并且每个测量时间对应于不同的测量角度θ_i；或者动态光散射数据可以是单角度数据，并且每个测量时间i对应于相同的测量角度θ_i。在其他实施例中，可以在分析中使用相同角度和不同角度数据的组合。

可以根据包括其任何可选特性的第一方面确定粒子尺寸分布。

经计算的噪声贡献可以是基于对仪器的散射体积中的大粒子的预期仪器响应。可以假定大粒子的直径至少为3微米，或直径至少为10微米。

可以根据以下方程确定所计算的噪声贡献：

g₁(τ)＝exp(-q_i ²D_tτ)

其中：

g₁(τ)是滞后时间τ的仪器测量的场自相关函数；q是散射波向量

n₀是分散剂的折射率；λ是真空波长；θ_i是散射角；D_t是平移扩散系数

k_B是玻耳兹曼常数；T是绝对温度；η是分散剂粘度；且d是所假定的大粒子流体动力直径。

该方法可以进一步包括顺序地测量在每个相应的时间和/或散射角θ处的散射光强度的时间历程，并且确定每个时间和/或散射角的相关函数g(θ_n)。

根据第三方面，提供了一种从动态光散射测量来确定粒子尺寸分布x的方法，该方法包括：

从散射强度的时间序列获得经测量的相关函数g；

通过最小化残差之和：

‖Kx-g‖²+‖γΓx‖²

求解包括以下公式的线性方程组：

其中，K是仪器散射矩阵，Γ是正则化矩阵，并且γ是包括粒子尺寸分布x中每个粒子尺寸的正则化系数的正则化向量。

该方法可以进一步包括执行测量以获得散射强度的时间序列。

要求解的线性方程组可以包括正则化，从而包括：

其中，方程组是使用第一方面中定义的步骤a)至e)并结合第一方面的任何可选特性来求解的。

可选地，在第三方面：

向量x的形式为：[x₁,…,x_N,n₁,…,n_n]，其中x₁到x_N是与每个尺寸箱相对应的散射强度，且项n₁到n_n是与每个测量时间或角度相对应的噪声强度；以及

根据x中的每个元素，将K中的列计算为预期的仪器响应，并针对每个相关器的滞后时间τ和角度θ，计算根据元素x₁至x_N的索引处K中的列，以及基于关于噪声的特性的假设，在每个角度θ处，将索引n₁到n_n处的列计算为所计算的噪声贡献。

根据第四方面，提供了一种机器可读介质，其包括用于使处理器执行前述方面中任一项的方法的指令。

根据第五方面，提供了一种用于执行DLS测量的仪器，包括：光源，样品架、检测器和处理器；其中：

光源被配置为用光束照射样品架中的样品，以通过光束与流体悬浮在样品架中的粒子的相互作用而产生散射光；

检测器被配置为检测散射光并向处理器提供测量数据，

处理器被配置为使用根据第一、第二或第三方面中的任何一个的方法(包括其任何可选特征)来处理测量数据以确定粒子尺寸分布。

每个方面的每个特征(包括可选特征)可以与任何其他方面的特征组合。

附图说明

将仅通过示例的方式，参考附图来描述本发明的实施例，其中：

图1是示例根据第一方面的实施例的方法的流程图；

图2是示出包括由污染物在单个角度上的散射产生的虚假峰的粒子尺寸分布的图；

图3是示出根据第二方面的实施例确定的粒子尺寸分布的图，其示出了在附加噪声箱中的单角度噪声贡献；

图4示出了在图2和图3中使用的三个散射角的每一个处的噪声贡献的相对量；

图5是根据第三方面的实施例确定的粒子尺寸分布，其中通过使用向量正则化正确地分辨了尺寸相近的相似粒子尺寸；

图6是示出用于确定图5的正则化向量的图，其示出了正则化系数随粒子尺寸的变化；

图7是示出不根据第三方面确定的粒子尺寸分布的图，其中使用相对较低的标量正则化系数，示出了较大粒子尺寸的“尖峰”分布；

图8是示出不根据第三方面确定的粒子尺寸分布的图，其中使用相对较高的标量正则化系数，示出了较小粒子尺寸的过正则化分布；

图9是示出用于选择用于确定正则化向量的最优函数的一组L曲线的图；以及

图10是根据实施例的仪器的框图。

具体实施方式

改进的求解器方法

当使用三个测量角度(θ₁,θ₂和θ₃)执行MADLS测量时，必须求解以下线性方程组(仅显示相关的矩阵分量)：

其中g(θ_i)是在角度i处经测量的相关函数，K(θ_i)是针对角度i计算的仪器散射矩阵，且x是粒子尺寸分布。目的是根据经测量的相关函数确定粒子尺寸分布。系数a和b是比例因子，可以通过将相关函数外推(线性或其他方式)至时间零来确定这些因子的初始估计值，从而确定y轴乘数。a和b的物理原点是每个角度的散射强度之和。

注意，第一散射角θ₁已被任意选择为其他测量角被缩放到的测量角。将理解的是，其他测量角度中的任何一个可以选择为具有单位比例因子，并且其他测量角度缩放到该角度。

Bryant(上面引用)公开了从计数率中导出a和b以及使用线性求解器的方法，但是，如果计数率随着时间的推移是不平稳的，则该方法很容易出错。Cummins(P.G.Cummins,E.J.Staples,Particle Size Distributions Determined by a“Multiangle”Analysisof Photon Correlation Spectroscopy Data,Langmuir,1987,3,1109-1113)公开了使用非线性求解器来确定a，b和x。以这种方式应用非线性求解器是有问题的，因为要确定的系数很多(以x表示)，并且很可能解决方案不能可靠地收敛。

在本发明的实施例中，使用嵌套方法，其中，使用非线性求解器(诸如Nelder-Mead单纯形、Levenberg-Marquardt、Gauss-Newton或另一种方法)来迭代a和b的估计，且在每个非线性迭代中，使用线性求解器(例如非负最小二乘)确定对x的最佳拟合，从而确定残差。然后，非线性求解器将使用残差误差为每个比例因子选择新值。以下伪代码对此进行了举例说明：

提供a和b的初始估计

Do{

使用非线性求解器(例如Nelder-Mead单纯形、Levenberg-Marquart、Gauss-Newton或其他方法)迭代a和b

使用线性求解器(例如非负最小二乘法)求解x

计算公式‖g-Kx‖²的残差

}while(残差>预定义的出口公差)

这种嵌套技术允许将快速且健壮的线性方法(例如NNLS)应用于求解粒子分布的线性问题。系数a和b是需要非线性方法的可变标量，并因此非线性求解器适用于此。这种方法优于使用非线性求解器解决整个问题的方法(Cummins采用的方法)。因此，实施例提供了用于MADLS的更健壮，执行更快的解决方案。反过来，这可以实现更大数量的尺寸分类(即更长的向量x)，因此MADLS可以用于比文献中更大的尺寸范围，或者可以提供比现有技术更大的分辨率的粒子尺寸分布。

对于n个散射角，可以将该方法推广到以下方程组：

(2)

其中，α_i对应于角度i的比例系数。

传统上，第一散射(i＝1)角可以具有被定义为1(α₁＝1)的比例系数。如上所述，这仅是任意约定：在替代实施例中，可以相对于测量值1至n中的任何一个执行比例。还应当理解，测量结果的级联顺序也是任意的，并且可以首先放置任何测量。为了便于表示，本文中提到的比例表示为相对于第一测量，但这并不意味着限制。

因此，通用伪代码变为：

提供对α₂至α_n的初始估计，并定义α₁＝1

Do{

使用非线性求解器(例如Nelder-Mead单纯形、Levenberg-Marquart、Gauss-Newton或其他方法)将α₂迭代为α_n

使用线性求解器(例如非负最小二乘法)求解x

计算公式‖g-Kx‖²的残差

}while(残差>预定义的出口公差)

在非线性求解器的每次迭代中(例如Levenberg-Marquart等)，在使用线性求解器(例如NNLS)确定粒子尺寸分布x的新估计值之前，将更新每个比例系数α₂至α_n的估计值，并使用新的粒子尺寸分布估计值计算残差。非线性求解器在下一次迭代中将使用残差来选择比例因子的新估计值，并确定这些估计值是否可接受。该工作流程意味着可以有效地划分问题，以便可以准确、有效地确定比例因子。

图1示意性地示出了根据实施例确定粒子尺寸分布的方法。在步骤100，在每个散射角处(例如顺序地或在一些实施例中同时)测量(或从光子到达时间的时间历程确定)散射强度的时间序列。在步骤110，从散射强度的各个时间序列针对每个散射角确定相关函数(例如，使用相关器)。在步骤120，求解方程(2)以确定粒子尺寸分布x。

求解方程(2)以确定粒子尺寸分布的过程包括：

在步骤121，确定比例因子α₂至α_n的初始估计，并定义α₁＝1；

在步骤122，使用非线性求解器迭代比例因子α₂至α_n；

在步骤123，使用线性求解器求解x；

在步骤124，计算残差；

在步骤125，检查残差是否大于预定义的出口公差。

噪声

在执行多角度DLS测量时，在每个角度测量的数据必须代表同一样本。在大多数测量中，可以假设样品在测量期间不会发生变化。通常，如果由于用于DLS的合适检测器(通常采用光子计数检测器，如雪崩光电二极管)的成本相对较高，依次进行每个角度的散射测量，并在每个检测角度之间循环到单个检测器的光路。此外，由于检测器的视场，即使体积中心重合，不同的测量角度也会采样出完全不同的散射体积。在这些测量情况下，瞬态污染物(例如灰尘或过滤器碎屑)将倾向于污染单个散射角。这将对结果产生不利影响，因为将无法找到满足测量数据的通用解决方案(因为其中一项测量不能代表样品)。

通过在解决方案中包括仅针对每个角度的项(特定于噪声类型)，可以在拟合过程中容纳单个角度的噪声。粒子尺寸分布结果在所有角度上应保持相同。噪声通常表现为在一个测量角度处由灰尘引起的对相关图的缓慢衰减贡献。但是，如果怀疑它们存在，可以考虑任何形式的噪声类型。

如上所述，规则的线性方程组的形式为g＝Kx，其中g是经测量的相关函数，K是仪器散射矩阵，x是粒子尺寸分布(为简化表示法，忽略比例因子系数)。

应用于MADLS，方程变为(仅显示相关的矩阵分量)：

在现有技术的分析中，向量x包括一组N个标量值，每个标量值定义了特定尺寸的粒子尺寸(或箱)中的散射强度。在本发明的实施例中，向量x包括至少一个附加值，其被包括以适应一个或多个散射角存在污染物。对于n＝3(对应于三个测量角度)和包括N个尺寸箱的粒子尺寸分布，向量x可以采用以下形式：[x₁,x₂,x₃,…,x_N,n₁,n₂,n₃]，其中x₁到x_N是与每个尺寸箱相对应的散射强度，且项n₁至n₃是与三个散射角中的每一个相对应的噪声强度。

矩阵

具有以下形式：根据x中的每个元素，将K中的列计算为预期的仪器响应。理论上，可以针对每个相关器滞后时间τ和角度θ计算根据元素x₁至x_N的索引处的列。基于关于噪声特性的假设，在每个角度处，将索引n₁至n₃处的列采用所计算的噪声贡献的形式。

在示例实施例中，假定噪声贡献采取散射体积中的大的瞬态粒子的形式。例如，用于估计K的噪声贡献列的模型可以模仿用于计算尺寸箱的预期仪器响应的模型，但在特定的散射角i处使用10微米的固定粒子直径，并且对于每个相关器滞后时间τ：

g₁(τ)＝exp(-q_i ²D_tτ) (4)

其中：

g₁(τ)是滞后时间τ的经仪器测量的场自相关函数；

q是散射波向量

n₀是分散剂的折射率；

λ是真空波长；

θ_i是散射角；

D_t是平移扩散系数

k_B是玻耳兹曼常数；

T是绝对温度；

η是分散剂粘度；且

d是粒子流体动力直径。

由于每个角度的噪声与其他任何测量角度的噪声都不相关(对于连续多角度测量)，因此在除考虑噪声的角度之外的其他角度，元素均为零。如果较大的材料仅以一个角度存在，则在装配过程中将强度分配给噪声箱时，溶液残差将降至最低。求解器不会因添加伪粒子而损害粒子尺寸分布拟合结果。

在示例中，在水分散体中制备了直径为200nm和400nm的聚苯乙烯胶乳球的混合物。两种方法用于使粒子尺寸分布适合同一仪器数据。第一种方法没有假定任何单角度噪声。图2示出了所得的粒子尺寸分布，其包括在200nm处的峰201，在400nm处的峰202和在3.5微米处的对应于污染物的峰203。拟合残差的尺寸为4.6e-4(L²-范数)。

图3示出了根据实施例计算的向量x，其中，假定在每个散射角处或多或少地存在单角度噪声贡献。结果是粒子尺寸分布包括在对应于200nm的箱处的峰301、对应于400nm的箱处的峰302、在3.5微米处的污染物可以忽略不计，并且在向量x末端的噪声箱中具有明显的单噪声贡献303。在这种情况下，噪声贡献存在于反向散射中，而在侧向散射或前向散射中均不存在，如图4所示，该图示出了在此测量的三个散射角中，分配给污染物的强度。拟合残差的幅度为3.8e-4(L²范数)–小于不考虑单角度噪声贡献时所达到的幅度。

尽管前述示例说明了将该技术应用于三个散射角，但是应理解，根据替代实施例，可以使用更少或更多的散射角。

在一些实施例中，可以将相同原理应用于不在不同散射角下进行的测量(而是在不同时间以至少一些或全部以相同散射角进行的测量)，因此，可以从折衷了污染物的散射贡献的集成数据中确定粒子尺寸分布。这种方法将有效地消除每次测量中都不存在的污染物的散射贡献，并且通过用于模拟来自污染物的散射贡献的模型可以很好地近似该污染物。

尺寸依赖的正则化

因为MADLS问题(更普遍地说是DLS问题)是病态的，所以可以使用正则化来使解决方案不适应噪声，并强制执行结果的某些预定义属性。线性方程组g＝Kx变为(仅显示了相关矩阵分量)：

在上面，g可以表示n个相关函数的矩阵(即

)，每个函数对应于在不同时间和/或不同散射角下进行的测量，并且K可以表示矩阵

通常，正则化系数γ采取标量值的形式来强制执行或多或少的正则化，具体取决于γ的尺寸，而较大的γ会导致更多的正则化。正则化矩阵Γ可以采用多种形式。当进行DLS时，通常希望在结果中增强平滑度，因为据信粒子尺寸分布大部分是连续的。可选地，如果认为粒子尺寸分布是单峰的，则溶液范数可能会偏向零。

正则化项γΓ构成要被最小化的残差的一部分：

‖Kx-g‖²+‖γΓx‖² (6)

在该示例实施例中，矩阵Γ可以用作低通算子以处理解x中的曲率。当测量大尺寸箱动态范围内的粒子尺寸分布时，并不总是能够实现一种正则化系数，该正则化系数适当地同时处理小粒子尺寸和大粒子尺寸的曲率。这不仅部分是由于相邻尺寸箱的相对分离(因为这些通常是对数间隔的)，而且还包括小粒子尺寸和大粒子尺寸下的不同粒子特性。

根据实施例，可以通过使用正则化系数γ的向量来解决该问题，使得正则化系数取决于粒子尺寸。

这使得在大尺寸的情况下可以实施更多的正则化，其中，粒子尺寸类的间距更大，我们希望防止出现尖峰的解决方案。相反，这允许我们在较小尺寸的情况下减少正则化，其中，我们希望采用更大的分辨能力。这样，可以在-0.3nm至10um的较大尺寸范围内保持最高的分辨率。

为了说明这一点，将对示例DLS测量进行仿真。模拟的示例包含四个单独的粒子成分：

这表示在少量大粒子的情况下蛋白质单体的两组分混合物(大粒子的散射强度相似，因为这与粒子直径的六次方成比例)。将0.1％的白噪声贡献添加到模拟的自相关函数中。图5所示为使用MADLS方法与正则化系数向量得出的所得粒子尺寸分布。所有峰都是可分辨的，上表中的峰401至404分别对应于峰ID1至ID4。

根据以下函数，以上分析中使用的正则化系数向量γ在对数空间中呈线性变化，随粒子尺寸的变化而变化：

γ_x＝m.log(x)+c (8)

在此示例中，m＝0.019和c＝0.0026(x的单位为nm)，结果正则化系数如图6所示变化。粒子尺寸的其他函数可以用于确定正则化向量(例如，非对数函数、多项式等)。

图5中的结果可以与标量正则化系数(γ＝0.002)获得的结果进行对比，如图7所示。在图7中，由于模拟测量中的噪声，大粒子的贡献被过度解析。

如图8所示，增加标量正则化系数(γ＝0.0065)不能解决此问题，因为这会导致小粒子贡献难以分辨。申请人已经发现，使用随粒子尺寸变化的向量正则化可以提高粒子尺寸分布的测量精度。

可以确定适当的正则化系数(例如自动地)。文献中描述的一种方法是L曲线法(C.Hansen,D.P.O’Leary,The use of the L-Curve in the Regularization ofDiscrete Ill-Posed Problems,SIAM J.Sci.Comput.,1993,14(6),1487-1503)。根据此方法，最优正则化系数是使残差范数(‖Kx-g‖))和正则化范数(‖Γx‖))最小化的系数。在正则化系数的整个范围内针对正则化范数绘制残差范数通常会产生L形曲线，该曲线的角代表最优正则化系数。

该方法可以适合于确定最优正则化向量γ。在上面的示例中，使用线性对数函数来确定正则化向量，可以对截距c和梯度m进行迭代，并且可以绘制多个残差范数与正则化范数(L曲线)。此后，可以推导出适当的正则化截距和梯度对。原则上，可以应用类似的分析来比较用于确定适当正则化向量的任何函数。这样的分析可以由处理器/仪器基于代表仪器的特定用例的测量数据(模拟的或实际的)自动应用。可选地，可以确定通常适合于特定客户需求的一个或多个正则化向量。在一些实施例中，用户可能能够在可选的正则化方法之间进行选择(例如，标量、第一向量(低梯度)、第二向量(高梯度)等)。

图9示出了一组L曲线501-507，其分别对应于方程(8)中的梯度值m(0.003至0.009(以0.001为增量))，其中，每个曲线501-507具有一系列在0.001和0.01之间递增的截距c。具有适度截距的低梯度由图9示出是最优的(例如，类似于用于图5的参数)。

仪器

图10示出了根据示例实施例的仪器，其包括光源10、样品架20、检测器30、处理器40和可选的显示器50。

光源10可以是激光器(或LED)，并用光束照射样品架20上或样品架20中的样品。样品包括其中悬浮有粒子的流体，并且光束被粒子散射以产生散射光。散射光由检测器30检测，其可以包括光子计数检测器，例如APD。可以提供合适的收集光学器件以收集以特定散射角散射的光(例如Malvern Panalytical Ltd的Zetasizer Nano中采用的非侵入性反向散射或NIBS布置)。收集光学器件可以被配置为允许单个检测器接收以不同角度散射的光(例如，使用光纤和光学开关)。

检测器30将测量数据(例如，光子到达时间的序列)提供给处理器40，其可以被配置为确定随时间的散射强度。处理器根据测量数据确定相关函数，以用于根据动态光散射原理确定粒子尺寸。具体地，处理器40被配置为执行本文描述的方法中的至少一种。

处理器40可选地配置成将粒子尺寸分布输出到将结果显示给用户的显示器50。处理器40可以包括片上系统/模块、通用个人计算机或服务器。处理器40可以与检测器30位于同一位置，但是并非总是如此。在一些实施例中，处理器40可以是服务器的一部分，测量结果被传递到该服务器(例如，通过另一计算设备)。

尽管已经描述了多个示例，但是这些示例并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将参考所附权利要求来确定。

Claims (15)

1.一种从多角度动态光散射数据确定粒子尺寸分布的方法，包括：

在散射角θ_i处获得一系列经测量的相关函数g(θ_i)；以及

求解包含以下公式的方程：

其中：K(θ_i)是针对角度i计算的仪器散射矩阵，x是所述粒子尺寸分布，并且α_i是针对角度i的比例系数；

所述方法包括使用所述步骤：

a)提供比例因子α₂至α_n的初始估计，并定义α₁＝1；

b)使用非线性求解器迭代比例因子α₂至α_n；

c)使用线性求解器求解x；

d)计算残差；

e)在所述残差大于预定义的出口公差时重复步骤b)至d)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述线性求解器是NNLS，和/或所述非线性求解器选自Nelder-Mead单纯形、Levenberg-Marquardt和Gauss-Newton。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过将相关函数外推到零延迟时间(τ＝0)来估计所述比例因子α₂至α_n的所述初始估计。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述预定义的出口公差为：

基于先前残差的收敛标准，或者

所述预定义的出口公差是绝对残差阈值。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括针对不同的非线性求解器重复步骤a)至e)，以确定哪个非线性求解器提供最小的残差。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括：在每个相应的散射角θ处测量散射光强度的时间历程，以及确定每个散射角的相关函数g(θ_i)。

7.一种从动态光散射数据确定粒子尺寸分布的方法，包括：

获得经测量的相关函数g(θ₁)至g(θ_n)，以及

求解所述以下公式的方程：

其中：

g(θ_i)是对应于散射角θ_i的测量时间i的经测量的相关函数，K(θ_i)是针对所述角度θ_i计算的仪器散射矩阵，x是所述粒子尺寸分布，且α_i是测量时间i的比例系数(其中α₁＝1)；

向量x的形式为：[x₁，...，x_N，n₁，...，n_n]，其中x₁到x_N是与每个尺寸箱相对应的散射强度，且项n₁到n_n是与每个测量时间或角度相对应的噪声强度；以及

根据x中的每个元素，将K中的列计算为预期的仪器响应，并针对每个相关器的滞后时间τ和角度θ，计算根据元素x₁至x_N的索引处K中的列，以及基于关于噪声的特性的假设，在每个角度θ处，将索引n₁到n_n处的列计算为每个相关器滞后时间τ的噪声贡献。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述动态光散射数据是多角度数据，并且每个测量时间对应于不同的测量角度θ_i；或其中，所述动态光散射数据是单角度类型，并且每个测量时间i对应于相同的测量角度θ_i。

9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中，所述粒子尺寸分布是根据权利要求1至6中任一项确定的。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中，所计算的噪声贡献是基于对仪器的散射体积中的大粒子的预期仪器响应；其中，假定所述大粒子的直径至少为3微米，或直径至少为10微米。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所计算的噪声贡献是根据以下公式确定的：

g₁(τ)＝exp(-q_i ²D_tτ)

其中：

g₁(τ)是滞后时间τ的经仪器测量的场自相关函数；q是所述散射波向量

n₀是分散剂的折射率；λ是真空波长；θ_i是散射角；D_t是平移扩散系数

k_B是玻耳兹曼常数；T是绝对温度；η是分散剂粘度；且d是所假定的大粒子流体动力直径。

12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，还包括顺序地测量在每个相应的散射角θ处的散射光强度的时间历程，并且确定每个散射角的相关函数g(θ_n)。

13.一种从动态光散射测量确定粒子尺寸分布x的方法，包括：

从散射强度的时间序列获得经测量的相关函数g；

通过最小化残差之和：

||Kx-g||²+||γΓx||²

求解包括以下公式的线性方程组：

其中，K是仪器散射矩阵，Γ是正则化矩阵，并且γ是包括所述粒子尺寸分布x中每个粒子尺寸的正则化系数的正则化向量。

14.根据权利要求13所述的方法，还包括执行测量以获得散射强度的时间序列。

15.根据权利要求13或14中任一项所述的方法，其中，要求解的线性方程组包括正则化，从而包括：

其中，使用如权利要求1所定义的步骤a)至e)，可选地根据权利要求2至6中任一项所述的方法来求解所述方程组；

以及可选地，其中：

向量x的形式为：[x₁，...，x_N，n₁，...，n_n]，其中x₁到x_N是与每个尺寸箱相对应的散射强度，且项n₁到n_n是与每个测量时间或角度相对应的噪声强度；以及

根据x中的每个元素，将K中的列计算为预期的仪器响应，并针对每个相关器的滞后时间τ和角度θ，计算根据元素x₁至x_N的索引处K中的列，以及基于关于噪声的特性的假设，在每个角度θ处，将索引n₁到n_n处的列计算为所计算的噪声贡献。

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