CN111670039A

CN111670039A - 肠清洁组合物

Info

Publication number: CN111670039A
Application number: CN201980010065.5A
Authority: CN
Inventors: 李俊晔; 张优荣; 宋巸璱
Original assignee: Taejoon Pharm Co Ltd
Current assignee: Taejoon Pharm Co Ltd
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2020-09-15
Also published as: KR101981069B1; KR20190093501A; EP3747447A4; KR20190093491A; CA3088145A1; EP3747447A1; RU2020128710A; KR20190093490A; US11510884B2; KR20190093489A; JP2021513521A; US20210052510A1; JP7254820B2; PH12020551100A1

Abstract

本发明涉及包含聚乙二醇和抗坏血酸成分的肠清洁组合物，本发明的肠清洁组合物服用更容易，并具有优秀的肠清洁效果，因此可用作有效的肠清洁剂。

Description

肠清洁组合物

技术领域

本发明涉及包含聚乙二醇和抗坏血酸成分的肠清洁组合物。

背景技术

结直肠癌为从1980年代至今发病率显示稳步增加的癌症。根据2016年由国家统计局(National Statistical Office)报告的死亡的主要原因，由结直肠癌引起的死亡数高于由胃癌引起的死亡数，结直肠癌与肺癌和肝癌一起被认为是导致死亡的前三种癌之一。

结直肠癌因为没有特定的症状所以难于早期检测。因此，有必要定期进行结肠镜检查。根据卫生福利部(Ministry of Health and Welf)的建议，他们建议50岁以上的人最少每五年进行该检验。

为了增加结肠镜检查的准确性，必须在检验前进行浣肠，浣肠经常通过患者在家服用肠清洁剂进行。因此，患者在自行服用肠清洁剂中不应困惑或困难，服用所有的肠清洁剂不应具有任何难度，并且不应出现归因于这样服用的严重的副作用。

同时，典型的肠清洁剂包含聚乙二醇，其为肠清洁剂，包括Braintree的GoLytely和NuLytely产品的典型成分。然而，为了使用产品实现肠清洁效果，应该将4L的液态药全部服用，而产品具有难于服下的味道，如咸味，令人厌恶的味道等。特别地，因为服用的液态药的量对服用而言过大，许多患者即使在进行结肠镜检查前仍然未成功服用肠清洁剂，因此检验没有适当地进行。此外，当服用4L的液态药时，存在副作用如恶心，呕吐等问题。

为了解决以上述问题，开发了通过包含抗坏血酸成分而降低液态药剂量的GLYCOPREP和Moviprep产品。然而，即使使用上述产品时，要服用的液体的总体积为3L，仍然不容易服用，并存在患者依从性低的问题。

特别地，作为短时间服用大量的液态药可引起的与消化相关的副作用，已经报道有恶心，腹痛，罹患胃出口梗阻的患者的溶液吸收，中毒性结肠炎等。此外，在怀疑为肠梗阻的患者中副作用可能加重。因此，对于肠清洁的指南指导：在服用1L的液态药后没有问题再继续。因此，仍然需要开发一种能够降低剂量并实现服用的便利和肠清洁效果的肠清洁剂。

据此，本发明人试图解决上述问题，因此完成了安全的肠清洁组合物，其降低液态药的剂量而显示优秀的肠清洁效果，并能够容易服用作为肠清洁剂需要的可观的量的液态药。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供包含聚乙二醇和抗坏血酸成分的肠清洁组合物。

解决方案

在用于达成目的的一个方面，本发明提供了包含聚乙二醇(PEG)和抗坏血酸成分的肠清洁组合物。

此外，在用于达成目的再一个方面，本发明提供了包含聚乙二醇(PEG)和抗坏血酸成分的肠清洁溶液。

在本发明的肠清洁组合物和肠清洁溶液中含有成分的含量可以用g(克)，摩尔，g/L，M(体积摩尔浓度)等单位表示。

本发明的聚乙二醇(PEG)的平均分子量可以是肠清洁组合物或肠清洁溶液中使用的常规聚乙二醇的平均分子量，可以为100至10,000，但并不限于此。作为一个实例，聚乙二醇的平均分子量可以为2,000至8,000，具体为2,000至5,000，更具体为3,000至4,000。本发明的聚乙二醇可以为聚乙二醇3350(PEG3350)或聚乙二醇4000(PEG4000)。

在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量可以为55mmol以下，具体为50mmol以下。此外，聚乙二醇的含量可以为40mmol以上，具体为45mmol以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量可以为40至55mmol，具体为45至50mmol，更具体为47.76mmol。

在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量可以为180g以下，具体为170g以下。此外，聚乙二醇的含量可以为140g以上，具体为150g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量可以为140至180g，具体为150至170g，更具体为160g。

当本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的平均分子量为3,350时，即，聚乙二醇3350，聚乙二醇3350的含量可以为180g以下，具体为170g以下。此外，聚乙二醇3350的含量可以为140g以上，具体为150g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇3350的含量可以为140至180g，具体为150至170g，更具体为160g。

在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量(g)可根据聚乙二醇的平均分子量而改变。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的聚乙二醇的含量可以为55mM以下，具体为50mM以下。此外，聚乙二醇的含量可以为40mM以上，具体为45mM以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的聚乙二醇的含量可以为40至55mM，具体为45至50mM，更具体为47.76mM。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的聚乙二醇的含量可以为180g/L以下，具体为170g/L以下。此外，聚乙二醇的含量可以为140g/L以上，具体为150g/L以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的聚乙二醇的含量可以为140至180g/L，具体为150至170g/L，更具体为160g/L。

当本发明的肠清洁组合物作为包含聚乙二醇3350的肠清洁溶液提供时，在肠清洁溶液中含有的聚乙二醇3350的含量可以为180g/L以下，具体为170g/L以下。此外，聚乙二醇3350的含量可以为140g/L以上，具体为150g/L以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的聚乙二醇3350的含量可以为140至180g/L，具体为150至170g/L，更具体为160g/L。

在本发明的肠清洁组合物中含有的聚乙二醇的含量(g/L)可根据聚乙二醇的平均分子量改变。

在本发明的肠清洁组合物和肠清洁溶液中含有的聚乙二醇的含量应该为发挥足够的肠清洁效果的量。如果含量高于该量，则肠清洁剂的味道可能变差，因此引起降低依从性和服用的便利的问题，肠清洁剂的重量摩尔渗透压浓度也可能变得过高，因此引起安全性问题。

本发明的抗坏血酸成分包含抗坏血酸和/或抗坏血酸的盐，并可具体包含抗坏血酸和抗坏血酸的盐两者。抗坏血酸的分子量可以为176g/mol。在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的抗坏血酸的盐可以以碱金属盐和/或碱土金属盐形式含有。抗坏血酸的盐的具体种类可以为选自由钠盐，钾盐，镁盐和钙盐组成的组中的任一种或多种，但不受其限制。具体而言，抗坏血酸的盐可以为抗坏血酸钠(分子量198g/mol)。在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的抗坏血酸成分可以以酯类抗坏血酸脂肪酸酯形式含有，并可以添加用于使其溶解的表面活性剂成份而使用。

在本发明的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸成分的含量可以小于300mmol，具体为290mmol以下。此外，抗坏血酸成分的含量可以为250mmol以上，具体为270mmol以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸成分的含量可以为250mmol以上并小于300mmol，具体为270至290mmol，更具体为278.16mmol。

在本发明的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸成分的含量可以小于55g，具体为54g以下，更具体为53g以下。此外，抗坏血酸成分的含量可以为45g以上，具体为48g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸成分的含量可以为45g以上并小于55g，具体为45至54g，具体为48至53g，更具体为50g。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的抗坏血酸成分的含量可以小于300mM，具体为290mM以下。此外，抗坏血酸成分的含量可以为250mM以上，具体为270mM以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的抗坏血酸成分的含量可以为250mM以上并小于300mM，具体为270至290mM，更具体为278.16mM。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的抗坏血酸成分的含量可以小于55g/L，具体为54g/L以下，更具体为53g/L以下。此外，抗坏血酸成分的含量可以为45g/L以上，具体为48g/L以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的抗坏血酸成分的含量可以为45g/L以上并小于55g/L，具体为45至54g/L，具体为48至53g/L，更具体为50g/L。

抗坏血酸成分在过量服用时可具有毒性问题如肾病，并可引起归因于胃刺激的恶心，干呕，烧心等等。因此，本发明的抗坏血酸成分可以在上述范围内含有，可以优选抗坏血酸成分的含量为53g/L以下，更具体为50g/L以下。

为了增强本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液的肠清洁效果和安全性，调整在聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的含量比是重要的。在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的摩尔比可以为1:4.5至1:7.5，具体为1:5.5至1:6，更具体为1:5.82。在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的重量比可以为2.5:1至4:1，具体为3:1至3.5:1，更具体为3.2:1。

根据在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中的聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的含量比，本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液不仅表现优秀的肠清洁效果，也表现优秀的安全性，具备改善的粘膜损伤和对血液检验的数值的改变。在一个实施方式中，在动物试验中，本发明的肠清洁溶液与具更高的抗坏血酸成分与聚乙二醇的重量比例的肠清洁溶液相比，死亡；胃粘膜损伤；和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，血尿素氮(BUN)，肌酐，红细胞(RBC)，血红蛋白(HGB)，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)，血细胞比容(HCT)等等在血液检验中的浓度的改变显著更低，因此确认它们是具有优秀的安全性的肠清洁溶液(见实施例2等)。

本发明的抗坏血酸成分可包括抗坏血酸，抗坏血酸的盐或其混合物。优选本发明的抗坏血酸成分包括抗坏血酸和抗坏血酸的盐两者。抗坏血酸的盐可以为抗坏血酸钠。

当本发明的肠清洁组合物包含抗坏血酸和抗坏血酸的盐时，抗坏血酸的含量可以为255mmol以下，具体为240mmol以下，抗坏血酸的盐的含量可以为55mmol以下，具体为50mmol以下。此外，抗坏血酸的含量可以为200mmol以上，具体为220mmol以上，抗坏血酸的盐的含量可以为40mmol以上，具体为45mmol以上。在本发明包含抗坏血酸和抗坏血酸的盐的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸的含量可以为200至255mmol，具体为220至240mmol，更具体为230.68mmol，抗坏血酸的盐的含量可以为40至55mmol，具体为45至50mmol，更具体为47.47mmol。

当本发明的肠清洁组合物包含抗坏血酸和抗坏血酸钠时，抗坏血酸的含量可以为45g以下，具体为43g以下，抗坏血酸钠的含量可以为11g以下，具体为10g以下。此外，抗坏血酸的含量可以为35g以上，具体为39g以上，抗坏血酸钠的含量可以为8g以上，具体为9g以上。在本发明的包含抗坏血酸和抗坏血酸钠的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸的含量可以为35至45g，具体为39至43g，更具体为40.6g。抗坏血酸钠的含量可以为8至11g，具体为9至10g，更具体为9.4g。

当含有抗坏血酸和抗坏血酸的盐时，在本发明的肠清洁组合物中含有的抗坏血酸的盐可以根据抗坏血酸的盐的形式以在适当范围内的含量(g，g/L)含有。

当本发明的肠清洁组合物以包含抗坏血酸和抗坏血酸的盐的肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的抗坏血酸的含量可以为255mM以下，具体为240mM以下，抗坏血酸的盐的含量可以为55mM以下，具体为50mM以下。此外，抗坏血酸的含量可以为200mM以上，具体为220mM以上，抗坏血酸的盐的含量可以为40mM以上，具体为45mM以上。在本发明的包含抗坏血酸和抗坏血酸的盐肠清洁溶液中含有的抗坏血酸的含量可以为200至255mM，具体为220至240mM，更具体为230.68mM，抗坏血酸的盐的含量可以为40至55mM，具体为45至50mM，更具体为47.47mM。

当本发明的肠清洁组合物以包含抗坏血酸和抗坏血酸钠的肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的抗坏血酸的含量可以为45g/L以下，具体为43g/L以下，抗坏血酸钠的含量可以为11g/L以下，具体为10g/L以下。此外，抗坏血酸的含量可以为35g/L以上，具体为39g/L以上，抗坏血酸钠的含量可以为8g/L以上，具体为9g/L以上。在本发明的包含抗坏血酸和抗坏血酸钠的肠清洁溶液中含有的抗坏血酸的含量可以为35至45g/L，具体为39至43g/L，更具体为40.6g/L，抗坏血酸钠的含量可以为8至11g/L，具体为9至10g/L，更具体为9.4g/L。

作为本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液的抗坏血酸成分而含有的抗坏血酸和抗坏血酸的盐之间的摩尔比可以为4:1至6:1，具体为4:1至5:1，更具体为4.5:1至5:1，甚至更具体为4.8:1至4.9:1。

作为本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液的抗坏血酸成分含有的抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的重量比可以为3.5:1至5:1，具体为4:1至5:1，更具体为4:1至4.5:1，甚至更具体为4.2:1至4.4:1。

取决于在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的特定含量比，本发明的肠清洁溶液可以用作具有优秀的安全性的肠清洁剂，归因于在血液检验中关于血液中的Na⁺，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)等数值的显著低的变化。在一个实施方式中，由于与具有高于本发明的肠清洁溶液的抗坏血酸钠的含量比并含有相同含量的聚乙二醇和抗坏血酸成分的肠清洁溶液的动物试验相比，在血液中的AST水平，Na⁺水平等等的变化显著更低，由此确认了本发明的肠清洁溶液为具有优秀的安全性的溶液(见实施例2等)。

本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液包含在上述范围内的抗坏血酸和抗坏血酸的盐而呈现优秀的肠清洁效果，也可改善肠清洁溶液的味道来降低当服用溶液时感觉的异样和厌恶的感觉，并可实现服用的便利，这可帮助服用实现足够肠清洁效果所需要的大量的溶液。

本发明提供了肠清洁组合物或肠清洁溶液，其包含聚乙二醇，抗坏血酸成分和硫酸盐。

对于聚乙二醇和抗坏血酸成分的描述，在组合物或溶液中含有的含量和其浓度等与以上相同。

本发明的硫酸盐可以以其碱金属盐和/或碱土金属盐形式含有。硫酸盐可以为选自由硫酸钠，硫酸钾和硫酸镁组成的组中的任一种或多种，但并不限于此。硫酸盐可以为硫酸钠，并且硫酸盐如硫酸钠可以为无水合物或水合物。具体而言，本发明的硫酸盐可以为硫酸盐无水物。

作为硫酸盐的一个实例，在本发明中，硫酸钠的含量基于无水硫酸钠的含量(分子量142g/mol)描述。对于硫酸钠水合物而言，硫酸钠水合物的含量可根据分子量变化。例如，以无水物计硫酸钠的含量为10g，以及10g的硫酸钠以无水物计是指无水硫酸钠为10g和七水硫酸钠(分子量268g/mol)为18.87g。换句话说，硫酸钠水合物的含量是以考虑了用于得到10g无水物形式的水合物的分子量计算的。

在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有硫酸盐来呈现肠清洁效果，从硫酸盐生成的硫酸根离子能够抑制肠道的钠离子吸收和最小化水和电解质的吸收和排泄。

在本发明的肠清洁组合物中含有的硫酸盐的含量可以为140mmol以下，具体为130mmol以下。此外，硫酸盐的含量可以为110mmol以上，具体为120mmol以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的硫酸盐的含量可以为110至140mmol，具体为120至130mmol，更具体为126.76mmol。

当在本发明的肠清洁组合物中含有的硫酸盐为硫酸钠时，硫酸钠的含量可以为以无水物计20g以下，具体为18.5g以下。此外，硫酸钠的含量可以为以无水物计16g以上，具体为17.5g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的硫酸钠的含量可以为以无水物计16至20g，具体为17.5至18.5g，更具体为18g。

然而，硫酸盐的含量(g)不受上述范围限定，并可以根据含有的硫酸盐形式在适当范围内含有。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的硫酸盐的含量可以为140mM以下，具体为130mM以下。此外，硫酸盐的含量可以为110mM以上，具体为120mM以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的硫酸盐的含量可以为110至140mM，具体为120至130mM，更具体为126.76mM。

当本发明的肠清洁组合物以包含硫酸钠的肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的硫酸钠的含量可以为以无水物计20g/L以下，具体为18.5g/L以下。此外，硫酸钠的含量可以为以无水物计16g/L以上，具体为17.5g/L以上。在本发明的包含硫酸钠的肠清洁溶液中含有的硫酸钠的含量可以为以无水物计16至20g/L，具体为17.5至18.5g/L，更具体为18g/L。

考虑肠清洁效果和安全性，在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的硫酸盐的含量可以为与聚乙二醇相比的2至3.5倍，具体为2.5至3倍，更具体为2.65倍的摩尔比。此外，在本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液中含有的聚乙二醇和硫酸钠之间的重量比可以为7:1至12:1，具体为8:1至10:1，更具体为8.5:1至9.5:1，甚至更具体为8.89:1。

当使用本发明的肠清洁溶液中含有的聚乙二醇和硫酸盐的含量比例时，具有的优点是肠清洁效果比具有不同含量比的肠清洁溶液好更多，并且在血液检验中数值的改变较少，因此保证安全性。

本发明提供了肠清洁组合物或肠清洁溶液，其包含聚乙二醇，抗坏血酸成分，硫酸盐，和电解质。

通过肠清洁组合物或肠清洁溶液提供的溶液具有患者服用的大体积(剂量)，因此，为了减少电解质的吸收或损失并保证安全性，为了将由服用大体积的溶液引起的问题如脱水进行最小化，其可包含在适当范围内的含量和/或浓度的电解质。

对于聚乙二醇，抗坏血酸成分和硫酸盐的描述，在组合物或溶液中含有的其含量和浓度等等与上述相同。

本发明的电解质可包括碱金属盐和/或碱土金属盐，等等。本发明的电解质可为选自由钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，盐酸盐，碘盐，碳酸氢盐和碳酸盐组成的组中的一种或多种，但并不限于此。具体而言，本发明的电解质可以为氯化钠(NaCl，分子量58.5g/mol)和/或氯化钾(KCl，分子量74.55g/mol)，更具体地，本发明的电解质可以为氯化钠和氯化钾。

在本发明的肠清洁组合物中含有的电解质的含量可以为0.1至10g。

在本发明的肠清洁组合物中含有的具体电解质可包括氯化钠和氯化钾。

在肠清洁组合物中含有的氯化钠的含量可以为3.5g以下，具体为3g以下。此外，氯化钠的含量可以为2g以上，具体为2.5g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的氯化钠的含量可以为2至3.5g，具体为2.5至3g，更具体为2.7g。

此外，在肠清洁组合物中含有的氯化钠的含量可以为60mmol以下，具体为50mmol以下。此外，氯化钠的含量可以为35mmol以上，具体为40mmol以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的氯化钠的含量可以为35至60mmol，具体为40至50mmol，更具体为46.15mmol。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的氯化钠的含量可以为3.5g/L以下，具体为3g/L以下。此外，氯化钠的含量可以为2g/L以上，具体为2.5g/L以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的氯化钠的含量可以为2至3.5g/L，具体为2.5至3g/L，更具体为2.7g/L。

此外，当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的氯化钠的含量可以为60mM以下，具体为50mM以下。此外，氯化钠的含量可以为35mM以上，具体为40mM以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的氯化钠的含量可以为35至60mM，具体为40至50mM，更具体为46.15mM。

在肠清洁组合物中含有的氯化钾的含量可优选为2g以下，具体为1.5g以下，更具体为1.2g以下。此外，氯化钾的含量可以为0.5g以上，具体为0.8g以上。在本发明的肠清洁组合物中含有的氯化钾的含量可以为0.5至2g，具体为0.5至1.5g，更具体为0.8至1.2g，更具体为1g。

此外，在肠清洁组合物中含有的氯化钾的含量可优选为27mmol以下，具体为20mmol以下，更具体为16mmol以下。此外，氯化钾的含量可以为7mmol以上，具体为10mmol以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的氯化钾的含量可以为7至27mmol，具体为7至20mmol，更具体为10至16mmol，更具体为13.41mmol。

当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的氯化钾的含量可以为2g/L以下，具体为1.5g/L以下，更具体为1.2g/L以下。此外，氯化钾的含量可以为0.5g/L以上，具体为0.8g/L以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的氯化钾的含量可以为0.5至2g/L，具体为0.5至1.5g/L，更具体为0.8至1.2g/L，更具体为1g/L。

此外，当本发明的肠清洁组合物以肠清洁溶液形式提供时，在肠清洁溶液中含有的氯化钾的含量可以为27mM以下，具体为20mM以下，更具体为16mM以下。此外，氯化钾的含量可以为7mM以上，具体为10mM以上。在本发明的肠清洁溶液中含有的氯化钾的含量可以为7至27mM，具体为7至20mM，更具体为10至16mM，更具体为13.41mM。

本发明的肠清洁溶液通过调整氯化钾的含量至2g/L以下，具体为1g/L以下表现优秀的肠清洁效果，通过抑制在血液中的电解质(钠等)的浓度变化，有助于提供具有保证安全性的肠清洁溶液。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含40至55mmol的聚乙二醇，250mmol以上并小于300mmol的抗坏血酸成分，110至140mmol的硫酸盐，35至60mmol的氯化钠，和7至27mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含140至180g的聚乙二醇，45g以上并小于55g的抗坏血酸成分，16至20g的无水硫酸钠，2至3.5g的氯化钠，和0.5至2g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含140至180g的聚乙二醇，45至54g的抗坏血酸成分，16至20g的无水硫酸钠，2至3.5g的氯化钠，和0.5至2g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含40至55mM的聚乙二醇，250mM以上并小于300mM的抗坏血酸成分，110至140mM的硫酸盐，35至60mM的氯化钠，和7至27mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含140至180g/L的聚乙二醇，45g/L以上并小于55g/L的抗坏血酸成分，以无水物计16至20g/L的硫酸钠，2至3.5g/L的氯化钠，和0.5至2g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含140至180g/L的聚乙二醇，45至54g/L的抗坏血酸成分，以无水物计16至20g/L的硫酸钠，2至3.5g/L的氯化钠，和0.5至2g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含40至55mmol的聚乙二醇，200至255mmol的抗坏血酸，40至55mmol的抗坏血酸钠，110至140mmol的硫酸盐，35至60mmol的氯化钠，和7至27mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含140至180g的聚乙二醇，35至45g的抗坏血酸，8至11g的抗坏血酸钠，以无水物计16至20g的硫酸钠，2至3.5g的氯化钠，和0.5至2g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含40至55mM的聚乙二醇，200至255mM的抗坏血酸，40至55mM的抗坏血酸钠，110至140mM的硫酸盐，35至60mM的氯化钠，和7至27mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含140至180g/L的聚乙二醇，35至45g/L的抗坏血酸，8至11g/L的抗坏血酸钠，以无水物计16至20g/L的硫酸钠，2至3.5g/L的氯化钠，和0.5至2g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含45至50mmol的聚乙二醇，270至290mmol的抗坏血酸成分，120至130mmol的硫酸盐，40至50mmol的氯化钠，和10至16mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含150至170g的聚乙二醇，48至53g的抗坏血酸成分，以无水物计17.5至18.5g的硫酸钠，2.5至3g的氯化钠，和0.8至1.2g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含45至50mM的聚乙二醇，270至290mM的抗坏血酸成分，120至130mM的硫酸盐，40至50mM的氯化钠，和10至16mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含150至170g/L的聚乙二醇，48至53g/L的抗坏血酸成分，以无水物计17.5至18.5g/L的硫酸钠，2.5至3g/L的氯化钠，和0.8至1.2g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含45至50mmol的聚乙二醇，220至240mmol的抗坏血酸，45至50mmol的抗坏血酸钠，120至130mmol的硫酸盐，40至50mmol的氯化钠，和10至16mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含150至170g的聚乙二醇，39至43g的抗坏血酸，9至10g的抗坏血酸钠，以无水物计17.5至18.5g的硫酸钠，2.5至3g的氯化钠，和0.8至1.2g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含45至50mM的聚乙二醇，220至240mM的抗坏血酸，45至50mM的抗坏血酸钠，120至130mM的硫酸盐，40至50mM的氯化钠，和10至16mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含150至170g/L的聚乙二醇，39至43g/L的抗坏血酸，9至10g/L的抗坏血酸钠，以无水物计17.5至18.5g/L的硫酸钠，2.5至3g/L的氯化钠，和0.8至1.2g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含47.76mmol的聚乙二醇3350，278.16mmol的抗坏血酸成分，126.76mmol的硫酸钠，46.15mmol的氯化钠，和13.41mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含160g的聚乙二醇3350，50g的抗坏血酸成分，以无水物计18g的硫酸钠，2.7g的氯化钠，和1g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含47.76mM的聚乙二醇3350，278.16mM的抗坏血酸成分，126.76mM的硫酸钠，46.15mM的氯化钠，和13.41mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含160g/L的聚乙二醇3350，50g/L的抗坏血酸成分，以无水物计18g/L的硫酸钠，2.7g/L的氯化钠，和1g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含47.76mmol的聚乙二醇3350，230.68mmol的抗坏血酸，47.47mmol的抗坏血酸钠，126.76mmol的硫酸钠，46.15mmol的氯化钠，和13.41mmol的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含160g的聚乙二醇3350，40.6g的抗坏血酸，9.4g的抗坏血酸钠，以无水物计18g的硫酸钠，2.7g的氯化钠，和1g的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含47.76mM的聚乙二醇3350，230.68mM的抗坏血酸，47.47mM的抗坏血酸钠，126.76mM的硫酸钠，46.15mM的氯化钠，和13.41mM的氯化钾。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含160g/L的聚乙二醇3350，40.6g/L的抗坏血酸，9.4g/L的抗坏血酸钠，以无水物计18g/L的硫酸钠，2.7g/L的氯化钠和1g/L的氯化钾。

本发明提供了肠清洁组合物，其包含聚乙二醇，抗坏血酸成分，硫酸盐，氯化钠和氯化钾，其中，聚乙二醇的含量可以为144至176g或152至168g，抗坏血酸成分的含量可以为45至55g或47.5至52.5g，硫酸盐的含量以无水物计可以为16.2至19.8g或17.1至18.9g，氯化钠的含量可以为2.43至2.97g或2.57至2.84g，和氯化钾的含量可以为0.9至1.1g或0.95至1.05。

当抗坏血酸成分为抗坏血酸和抗坏血酸钠时，抗坏血酸的含量可以为36.54至44.66g或38.75至42.63g，抗坏血酸钠的含量可以为8.46至10.34g或8.93至9.87g。硫酸盐可以为硫酸钠。

本发明提供了肠清洁溶液，其包含聚乙二醇，抗坏血酸成分，硫酸盐，氯化钠和氯化钾，其中聚乙二醇的含量可以为144至176g/L或152至168g/L，抗坏血酸成分的含量可以为45至55g/L或47.5至52.5g/L，硫酸盐的含量以无水物计可以为16.2至19.8g/L或17.1至18.9g/L，氯化钠的含量可以为2.43至2.97g/L或2.57至2.84g/L，氯化钾的含量可以为0.9至1.1g/L或0.95至1.05/L。当抗坏血酸成分为抗坏血酸和抗坏血酸钠时，抗坏血酸的含量可以为36.54至44.66g/L或38.75至42.63g/L，抗坏血酸钠的含量可以为8.46至10.34g/L或8.93至9.87g/L。硫酸盐可以为硫酸钠。

本发明的肠清洁组合物或肠清洁溶液可进一步包括增甜剂和/或调味剂等等作为添加剂。

增甜剂可以与选自由以下组成的组中的一种或多种组合使用：糖精，糖精钠，木糖醇，山梨醇，甘露醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异麦芽糖醇，蛇菊苷，赤藓糖醇，阿斯巴甜，安赛蜜钾和蔗糖素，其即使为小量也呈现增甜效果和快速溶解，此外还有常规糖如葡萄糖，蔗糖，右旋糖，果糖和麦芽糖。

可以含有基于聚乙二醇的质量100份的0.03至3质量份的量的增甜剂。

此外，除了增甜剂以外可以进一步地含有调味剂来改善患者依从性。可以含有基于聚乙二醇的质量100份的0.01至3质量份的量的调味剂，并可以以液态，粉末或包合物形式含有。

本发明的肠清洁溶液可以为含有钠离子(Na⁺)，钾离子(K⁺)和/或氯离子(Cl^-)的溶液。

在这种情况下，钠离子的浓度可以为200至500mEq/L，具体为300至400mEq/L，钾离子的浓度可以为5至30mEq/L，具体为10至20mEq/L，氯离子的浓度可以为30至90mEq/L，具体为40至80mEq/L。

在本发明的肠清洁溶液中的钠离子的浓度可以为400mEq/L以下，具体为370mEq/L以下，更具体为350mEq/L以下，钾离子的浓度可以为20mEq/L以下，具体为16mEq/L以下，更具体为14mEq/L以下，和氯离子的浓度可以为80mEq/L以下，具体为70mEq/L以下，更具体为60mEq/L以下。

含有高浓度的钠的肠清洁溶液可能存在关于安全性，饮用性和依从性的严重问题，本发明的肠清洁溶液能够通过包括在合适范围内的电解质来解决这样的问题。因为可能出现通过钠离子对抗坏血酸成分的超吸收和通过氯离子对钠的超吸收，由此同样重要的是提供具有适当浓度的电解质离子的肠清洁溶液。

本发明的肠清洁溶液为高渗性。肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度可以作为实验值或理论值提供。

本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度的理论值可以为700至1100mOsmol/kg，具体为800至1000mOsmol/kg，更具体为850至900mOsmol/kg。重量摩尔渗透压浓度的理论值为基于构成本发明的肠清洁溶液的成分计算的值，可以如下计算:

重量摩尔渗透压浓度的理论值(mOsmol/kg)＝∑{溶液中所含溶质的量(mg)/溶质的分子量*解离常数(每1mol的溶质产生的种类数)}

作为实例，本发明的肠清洁组合物的重量摩尔渗透压浓度的理论值如下表1所示计算。

表1

然而，重量摩尔渗透压浓度的理论值不是必须与实际测量的重量摩尔渗透压浓度的实验值相同并可取决于测量的肠清洁溶液而变化。本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度的实验值可以为1000至2000mOsmol/kg，具体为1200至1800mOsmol/kg，更具体为1400至1700mOsmol/kg。本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度的实验值可以通过使用凝固点降低法测量，但并不限于此。

此外，本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度可以作为估计值提供，估计值的范围可以通过试验得出。本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度的估计值可以为1000至2000mOsmol/kg，具体为1300至1800mOsmol/kg，更具体为1400至1700mOsmol/kg。重量摩尔渗透压浓度的估计值为能够修正在理论值和实验值之间的差异的值，且为考虑到在聚乙二醇的肠清洁溶液中的渗透力的加权值的值。重量摩尔渗透压浓度的估计值可以如下计算。

重量摩尔渗透压浓度的估计值(mOsmol/kg)＝{溶液含有的聚乙二醇的量(mg)/聚乙二醇的分子量*解离常数(每1mol聚乙二醇产生的种类数)*加权值(聚乙二醇量的10％(g))}+{溶液中含有的硫酸盐量(mg)/硫酸盐的分子量*解离常数(每1mol硫酸盐产生的种类数)}+{溶液中含有的氯化钠量(mg)/氯化钠的分子量*解离常数(每1mol氯化钠产生的种类数)}+{溶液中含有的氯化钾量(mg)/氯化钾的分子量*解离常数(每1mol氯化钾产生的种类数)}+{溶液中含有的抗坏血酸量(mg)/抗坏血酸的分子量*解离常数(每1mol抗坏血酸产生的种类数)}+{溶液中含有的抗坏血酸盐的量(mg)/抗坏血酸的盐的分子量*解离常数(每1mol抗坏血酸的盐产生的种类数)}

作为实例，本发明的肠清洁溶液的重量摩尔渗透压浓度的估计值可以如下表2所示计算。

表2

其中聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的重量比被指定为2.5:1至4:1，和抗坏血酸成分被指定为重量比3.5:1至5:1的抗坏血酸和抗坏血酸钠的本发明的肠清洁组合物或溶液，其特征是优秀的肠清洁效果而增加安全性。在一个实施方式中，在动物试验中确认本发明的肠清洁组合物或溶液具有优秀的肠清洁效果(实施例1和2)并具有优秀的安全性，归因于与具有在聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的不同含量比或在抗坏血酸成分中抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的不同含量比的组合物或溶液相比，在血液检验中的数值激烈变化较小(实施例2)，并且在临床试验中，与可商购获得的肠清洁组合物Coolprep Powder相比具有优秀的肠清洁效果和安全性(实施例3)。并且，确认了本发明的肠清洁组合物或溶液在临床试验中在服用的便利(实施例4)和偏好评价(实施例5)两者上具有优秀的效果。本发明的肠清洁组合物可以以粉剂(粉剂等)，颗粒剂，片剂，胶囊剂或液体剂等各种形式提供，组合物中含有的各成分也可以以相同形式或不同形式提供。

当肠清洁组合物为固体制剂如粉剂或颗粒剂时，组合物可以溶解于水来服用，当肠清洁组合物作为片剂或胶囊剂提供时，可以与足够量的水服用。

在本发明的肠清洁组合物中的每一成分可以分别和/或一起包装而提供。然而，取决于化学特性，抗坏血酸成分优选与其它成分分开包装。

考虑到的如下实例，优选本发明的肠清洁组合物通过根据剂量数将总剂量分开而适当包装。

具体而言，本发明的肠清洁组合物可以通过一次包装总剂量而提供，并可以通过将总剂量分为2个以上的包装而提供。

本发明的肠清洁组合物可以在一个时间点服用所有的总剂量(称为非分次给药或当天分次给药)或通过将总剂量分次在多个时间点服用(称为分次给药或两天分次给药)。

作为非分次给药(当天分次给药)的实例，本发明的肠清洁组合物可以在检验前的晚上或检验日早上在几个小时中服用。具体而言，可以服用总剂量的部分，并在特定时间后例如，在0.5至3小时后服用其余部分。

作为分次给药(或两天分次给药)的实例，本发明的肠清洁组合物可以在检验前的晚上服用部分，其余部分在检验日的早上服用。

在服用肠清洁组合物时，每一剂量可以在特定时期的时间内服用。具体而言，每一剂量可以在两小时内，一小时内，或30分钟内服用。

本发明提供了肠清洁组合物和/或肠清洁溶液，其中即使是小剂量的肠清洁剂，也足够达到进行检验的肠道清洁效果，本发明的肠清洁溶液可以在约1200mL以下，具体为1100mL以下，更具体为1000mL以下的剂量服用。

此外，在服用肠清洁溶液后可以服用额外的水。具体而言，在服用肠清洁溶液后，可以额外服用特定量，例如，0.5至2L，具体为1至1.5L，更具体为1L以下体积的水。这样的额外的水可以在服用所有的肠清洁溶液后服用，也可以在服用肠清洁溶液之间服用。

本发明的肠清洁组合物可以使用于治疗便秘。

本发明也提供了用于清洁肠道的方法，包括给个体施用治疗有效量的肠清洁组合物。

本发明也提供了用于治疗便秘的方法，包含向个体施用治疗有效量的肠清洁组合物。

进一步地，本发明提供了组合物用于制造用于清洁肠道或治疗便秘的药物的用途。

有益效果

本发明的肠清洁组合物和溶液具有用于服用的小剂量并具有好的味道，因此提高了服用的便利和药物依从性，表现出安全和优秀的肠清洁效果，因此可以作为有效的肠清洁剂使用。

附图说明

图1为作为目测识别在施用了肠清洁组合物的组中的肠清洁程度的结果，确认没有粪便存在于大肠的视图。

图2为作为目测识别在施用了肠清洁组合物的组中的肠清洁程度的结果，确认粪便仍然存在于大肠的视图。

具体实施方式

以下，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，本发明的范围不限定于此。

制备例1：肠清洁组合物和溶液的制备

本发明的肠清洁组合物在实施例1至4中按照如下表3所示成分和含量制备。

表3

上表3的肠清洁组合物是将在实施例1至4中的溶液通过溶解于水而制备，因此液态药的体积为1L。实施例1至4的溶液含有的成分的摩尔浓度(mM)和其中主要成分的摩尔比示于下表4。

表4

实施例1至4的肠清洁组合物可以以包括两小袋(小袋A不含有抗坏血酸成分，小袋B含有抗坏血酸成分)的形式提供，其中小袋A和B可以通过一起溶解在水中至1L来服用。例如，如示于下表5那样，实施例1的肠清洁组合物可以以包括小袋A和B的形式提供，实施例2至4的肠清洁组合物的情况下可以以相同方式提供。

表5

此外，实施例1至4的肠清洁组合物可以以包括四小袋(小袋A(1)和A(2)不含有抗坏血酸成分，小袋B(1)和B(2)含有抗坏血酸成分)的形式提供，其中小袋A(1)和B(1)可以一起溶解在水中至500mL来服用，和小袋A(2)和B(2)可以一起溶解在水中至500mL来服用。例如，实施例1的肠清洁组合物可以以包括小袋A(1)，A(2)，B(1)和B(2)的形式提供，如示于下表6和7那样，实施例2至4的肠清洁组合物也可以以相同方式提供。

表6

表7

进一步地，实施例1至4的肠清洁组合物可以以包括如下8个小袋(小袋A(1)，A(2)，A(3)和A(4)不含有抗坏血酸成分，小袋B(1)，B(2)，B(3)和B(4)含有抗坏血酸成分)的形式提供，其中小袋A(1)和B(1)可以一起溶解在水中至250mL来服用，而以相同方式，小袋A(2)和B(2)，小袋A(3)和B(3)，和小袋A(4)和B(4)可以分别一起溶解在水中至250mL来服用。另外，小袋A(1)，A(2)，B(1)和B(2)可以一起溶解在水中至500mL来服用，而小袋A(3)，A(4)，B(3)和B(4)可以一起溶解在水中至500mL来服用。例如，实施例1的肠清洁组合物可以以包括小袋A(1)，A(2)，A(3)，A(4)，B(1)，B(2)，B(3)和B(4)的形式提供，如示于下表8至11那样，实施例2至4的肠清洁组合物也可以以相同方式提供。

表8

表9

表10

表11

发明模式

实验实施例1:在动物模型中确认肠清洁效果

使用动物模型来确认本发明的肠清洁溶液的肠清洁效果。具体而言，对Sprague-Dawley大鼠施用20mL的实施例1的肠清洁溶液。在开始施用6个小时后将大鼠抽血并处死。此后，移出大肠部分来检查肠清洁程度。

在施用肠清洁溶液组和不施用所述溶液的组中确认肠清洁的程度的结果，确认在施用肠清洁溶液组中存在于大肠的粪便被很好的除去(图1)。在所有的施用肠清洁溶液的6个大鼠中，肠清洁良好地进行，它们中的五个为肠清洁的程度非常优秀。在另一方面，确认不施用肠清洁溶液的组中粪便仍然存在于大肠中(图2)。

通过这一点，发现本发明的肠清洁溶液表现出非常优秀的肠清洁效果。

实验实施例2:在动物模型中的肠清洁效果和安全性的比较

为了确认取决于本发明的肠清洁溶液的组合物的效果，制备了对比肠清洁溶液，以在动物模型中比较肠清洁效果和安全性。

实施例1和比较例1至4的组合物的成分的含量示于下表12并通过溶解于水而制备，由此液态药的总体积为1L。

表12

将根据上表12的用于肠清洁的溶液的成分的摩尔浓度示于下表13。

表13

实施例和比较例的溶液的肠清洁效果通过使用大鼠动物模型，以在实验实施例1中所示的相同方式测量。为了客观评价肠清洁效果，肠清洁效果等级基于示于下表14的标准测量。标准基于哈尔菲尔德清洁评价量表(Harefield Cleansing Scale)，其广泛用作在临床试验中用于测定肠准备的程度的标准。大鼠的肠准备的程度通过分为1至5等级而评价。

表14

等级	标准
		等级1	只有干净或透明的液体存在
等级2	有小量的棕色液体存在，有少量半固体粪便
		等级3	褐色液体，存在可完全除去的半固体粪便
等级4	存在部分可除去的半固体粪便
		等级5	存在不可移动的硬性粪便

在聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的含量比的肠清洁效果和安全性比较

在表12和13中的比较例1的溶液具有为实施例1的溶液(160g)的一半的聚乙二醇含量(80g)，而抗坏血酸成分的浓度(570.83mM)为实施例1的溶液的约双倍(278.16mM)。在口服施用实施例1的溶液(n＝6)和比较例1的溶液(n＝6)至12只大鼠后，根据表14的标准评价肠准备的程度，结果示于下表15。

表15

从上表可见，可以看出根据实施例1的溶液的聚乙二醇和抗坏血酸成分的含量的肠清洁效果突出地优秀。此外，为了测量服用肠清洁溶液时的安全性，对服用实施例1的溶液和比较例1的溶液的大鼠进行血液检验。在服用比较例1的溶液的动物组中，观察到出现死亡个体和胃粘膜损伤。相反，在服用实施例1的溶液的动物组中，没有死亡个体。在血液检验中测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，血尿素氮(BUN)，肌酐，红细胞(RBC)，血红蛋白(HGB)，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)，血细胞比容(HCT)等的浓度的结果，确认在服用实施例1的溶液的个体中的数值的变化显著低于服用比较例1的溶液的个体的那些，因此表现出更优秀的安全性。

从上结果可见，根据所述聚乙二醇和抗坏血酸成分的含量比，本发明的肠清洁溶液在肠清洁效果和安全性两者上优秀，并可以用作用于肠清洁的溶液。

根据在抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的摩尔比而比较肠清洁效果和安全性

表12和13的比较例2和实施例1的溶液具有相同的聚乙二醇和抗坏血酸成分的含量。然而，在实施例1的溶液在抗坏血酸成分中含有的抗坏血酸和抗坏血酸钠之间具有约4.86:1的摩尔比，而比较例2的溶液具有1:1的摩尔比，在摩尔比上彼此不同。

关于共计12只大鼠，根据表14的标准测量了服用实施例1(n＝6)和比较例2(n＝6)的组的肠准备的程度，结果示于下表16。

表16

表12和13的比较例3和4和实施例1的溶液具有相同的聚乙二醇和抗坏血酸成分的含量。然而，实施例1的溶液在抗坏血酸成分中含有的抗坏血酸和抗坏血酸钠之间具有约4.86:1的摩尔比，而比较例3和4的溶液分别具有1:1.5和1:5.67的摩尔比，在摩尔比上彼此不同。

关于共计18只大鼠，根据表14的标准测量了服用实施例1(n＝6)，比较例3(n＝6)和比较例4(n＝6)的组的肠准备的程度，结果示于下表17。

表17

如从上表可见，可知实施例1和比较例2，3和4的溶液包含相同量的聚乙二醇和抗坏血酸成分，但与在抗坏血酸和抗坏血酸钠之间具有不同比例的比较例2，3和4的溶液相比，实施例1的溶液具有更优秀的肠清洁能力。进一步地，为了测量服用肠清洁溶液时的安全性，对服用实施例1的溶液和比较例2，3和4的溶液的大鼠进行血液检验。结果，确认在服用了比较例2，3和4的溶液的大鼠中，血液中的AST和NA⁺数值的变化比服用实施例1的溶液的大鼠高得多。确认与比较例2，3和4的溶液相比，实施例1的溶液为具有更高安全性的肠清洁溶液。

根据以上结果，可知根据在抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的含量比，本发明的肠清洁溶液而在肠清洁效果和安全性两者上优秀，因此可以用作用于肠清洁的溶液。

实验实施例3:在临床试验中的肠清洁效果和安全性的比较

在将实施例1的肠清洁溶液和商业产品Coolprep Powder施用到随机选择的患者组后，确认了肠清洁效果。实施例1的肠清洁溶液以1L体积服用，Coolprep Powder为作为液态药以2L体积服用的产品。将实施例1的组合物和Coolprep Powder示于下表18。

表18

将患者组分成三组，并分别在结肠镜检查的当天服用实施例1的肠清洁溶液(当天分次给药，试验组1)，通过分次在结肠镜检查前一天和结肠镜检查当天服用实施例1的肠清洁溶液(两天分次给药，试验组2)，通过分次在结肠镜检查前一天和结肠镜检查当天服用Coolprep Powder(两天分次给药，试验组3)。具体而言，试验组1服用500mL的实施例1的肠清洁溶液持续约30分钟，然后在约一至二小时内服用500mL的实施例1的肠清洁溶液持续约30分钟，然后进一步服用1L的水。在服用肠清洁溶液后，水分成500mL并饮用。

试验组2和3在检验前一天晚上分别服用500mL的实施例1的肠清洁溶液(持续约30分钟)和1L的Coolprep Powder(持续约1小时)，并服用500mL的水，然后在检验当天的早晨服用500mL的实施例1的肠清洁溶液(持续约30分钟)和1L的Coolprep Powder(持续约一小时)并服用500mL的水。

肠清洁结果以哈尔菲尔德清洁评价量表评价，以等级A和B为肠清洁成功，等级C和D为肠清洁失败。等级A为其中所有的大肠的部分(直肠，S-结肠，降结肠，横结肠，和升结肠)处于“空和干净”或“透明液体”状态的情况，这意味着非常优秀的肠准备程度。

作为肠清洁的结果，服用实施例1的肠清洁溶液试验组的成功率高于服用Coolprep Powder的试验组，患者评价为等级A的数量比试验组3更大，比试验组1和2大得多。特别地，应用了相同的服用方法比较试验组2和3，可知等级A的评价率在试验组2中为80.00％，比试验组3的55.21％高得多。

表19

表20

通过比较在大肠的每部分中(直肠，S-结肠，降结肠，横结肠，和升结肠)肠准备的程度被评价等级A的比率，结果为在试验组1或2患者组中的比率高于试验组3患者组。特别地，升结肠具有锯齿状息肉的高风险，其中与试验组3相比，试验组1和2在升结肠中显示显著更优秀的肠准备的程度。

此外，考虑到实施例1的肠清洁组合物仅以1L体积作为液态药服用，而CoolprepPowder为以2L体积作为液态药服用的产品，可知本发明的肠清洁组合物显示出比商品的效果更优秀的肠清洁效果。

肠准备的程度对决定结肠镜检查的准确性非常重要，本发明的肠清洁组合物为组合物，其具有相比作为商品的Coolprep Powder更优秀的肠清洁能力，并具有增加结肠镜检查和疾病诊断的准确性的优秀效果。

进一步地，确认通过服用实施例1的肠清洁溶液在安全性如电解质(Na⁺等)失衡等上没有问题。

根据以上结果，可知本发明的肠清洁溶液在肠清洁效果和安全性两者上为临床优秀，因此可以用作肠清洁溶液有用。

实验实施例4:在临床试验中服用便利性的评价

如果难于服用实现肠清洁效果所需要的足够量的溶液，即使肠清洁效果优秀，归因于服用过量的溶液的特征，也存在难于实现期望效果的问题。

据此，在结肠镜检查的当天服用实施例1的肠清洁溶液(试验组1，N＝94)或在结肠镜检查前一天和结肠镜检查的当天分次服用实施例1的肠清洁溶液(试验组2，N＝95)，之后对服用完成率，用药依从性，服用完成容易度，复用意向和味道进行评价。

试验组1和2中所有的患者服用了实施例1的肠清洁溶液，服用完成率为100％。用药依从性(＝服用的剂量/预定剂量*100)的评价结果，试验组1和2所有的患者75％以上服用了肠清洁溶液，因此确认对用药的优秀的依从性。

通过分类“是”或“不是”来对服用实施例1的肠清洁溶液的患者的服用完成容易度进行评价，结果，试验组1中除了一名以外的所有患者，试验组2所有的患者回答了“是”。

服用实施例1的肠清洁溶液的患者通过分类“是”或“不是”来评价服用的复用意向，结果试验组1的70％以上和试验组2的80％以上回答了“是”。

作为实施例1的肠清洁溶液味道的结果，在试验组1和2中回答了“好”或“不错”的患者分别为80％和87％，在试验组1和2中回答了“非常差”的患者分别为4％和1％。

评价的结果，实施例1的肠清洁溶液被评价为在服用完成率和用药依从性两者上非常优秀，容易服用，在复用意向和味道两者上优秀。

实验实施例5:偏好的评价

因为肠清洁需要服用足够肠准备所需要的可观的量的溶液，重要的是提供对于服用有更高偏好性的肠清洁溶液。对于在抗坏血酸和抗坏血酸钠之间具有不同含量比例的肠清洁溶液进行了偏好的评价。

肠清洁溶液通过将实施例1和比较例2和5的组合物溶解在水中制备，由此液态药的总体积为1L，具体组合物示于下表21。

表21

在实施例1和比较例2和5的溶液含有的抗坏血酸和抗坏血酸钠之间的摩尔比分别为4.86:1，1:1和1:4.86，每一溶液中含有的抗坏血酸成分的摩尔浓度为约278mM。在用于评价偏好的肠清洁溶液中含有相同量的添加剂(调味剂和增甜剂)。共计96名患者分别品尝了20mL的实施例1和比较例2和5的溶液，评价偏好为第1(1分)，第2(2分)和第3(3分)(等级排列法)。然后，将偏好得分相加来进行t检验验证。总偏好得分越低，偏好越高。

作为评价的结果，对于实施例1和比较例2和5的溶液的偏好得分分别为174，204，和198分，其中对于实施例1的溶液的偏好最高。t检验验证(95％可靠性)的结果，确认对于实施例1的溶液偏好相对于对于比较例2和5的溶液的偏好显示显著差异(p＝0.00554和p＝0.04521)。据此，可知根据本发明的具有高含量比的抗坏血酸的组合物为具有对服用而言更优秀的偏好的组合物。

说明书省略了本发明的本领域技术人员能够充分地识别和推断的细节，除了本发明具体描述的实施例以外，可以在不改变本文的技术精神或本文的基本组成的范围内作更多各种各样的修改。因此，本发明的技术领域的技术人员应该了解，本发明可以以与本说明书中具体描述和列举的不同的方式实施。

Claims

1.肠清洁组合物，其包含聚乙二醇(PEG)和抗坏血酸成分，其中在聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的重量比为2.5:1至4:1，聚乙二醇成分的含量为140g以上，抗坏血酸成分的含量小于55g，抗坏血酸成分包含3.5:1至5:1的重量比的抗坏血酸和抗坏血酸钠。

2.根据权利要求1的肠清洁组合物，其中聚乙二醇的含量为140至180g。

3.根据权利要求1的肠清洁组合物，其中抗坏血酸成分的含量为45g以上并小于55g。

4.根据权利要求1的肠清洁组合物，其中抗坏血酸的含量为35至45g，抗坏血酸钠的含量为8至11g。

5.根据权利要求1的肠清洁组合物，其包含硫酸钠，其中，在聚乙二醇和硫酸钠之间的重量比为7:1至12:1。

6.根据权利要求5的肠清洁组合物，其中，硫酸钠的含量为以无水物计16至20g。

7.根据权利要求1的肠清洁组合物，其包含2至3.5g的氯化钠。

8.根据权利要求1的肠清洁组合物，其包含0.5至2g的氯化钾。

9.肠清洁溶液，其包含聚乙二醇(PEG)和抗坏血酸成分，其中在聚乙二醇和抗坏血酸成分之间的摩尔比为1:4.5至1:7.5，聚乙二醇的含量为40mM以上，抗坏血酸成分的含量小于300mM，抗坏血酸成分包含4:1至6:1的摩尔比的抗坏血酸和抗坏血酸钠。

10.根据权利要求9的肠清洁溶液，其中，聚乙二醇的含量为40至55mM。

11.根据权利要求9的肠清洁溶液，其中抗坏血酸成分的含量为250mM以上并小于300mM。

12.根据权利要求9的肠清洁组合物，其中，抗坏血酸的含量为200至255mM，抗坏血酸钠的含量为40至55mM。

13.根据权利要求9的肠清洁溶液，其包含硫酸盐，其中，在聚乙二醇和硫酸盐之间的摩尔比为1:2至1:3.5。

14.根据权利要求9的肠清洁溶液，其包含110至140mM的硫酸盐。

15.根据权利要求9的肠清洁溶液，其包含35至60mM的氯化钠。

16.根据权利要求9的肠清洁溶液，其包含7至27mM的氯化钾。

17.根据权利要求9或15的肠清洁溶液，其中钠离子的浓度为200至500mEq/L。

18.根据权利要求16的肠清洁溶液，其中钾离子的浓度为5至30mEq/L。

19.根据权利要求15或16的肠清洁溶液，其中，氯离子的浓度为30至90mEq/L。

20.根据权利要求9的肠清洁溶液，其中，肠清洁溶液为高渗的。

21.根据权利要求9的肠清洁溶液，其中，肠清洁溶液按1200mL以下的剂量服用。