CN111662305A - 一种噻吩并喹唑酮类化合物及其抗肿瘤应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噻吩并喹唑酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为抗结直肠癌和抗乳腺癌的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述的应用为化合物或其药学上可接受的盐在抗结直肠癌和抗乳腺癌方面的应用。本发明化合物简单易合成，可作为抗肿瘤药物的先导物，具有良好的应用前景。
Figure DSA0000213461340000011

Description

一种噻吩并喹唑酮类化合物及其抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤效果的噻吩并喹唑酮类化合物，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
肿瘤是影响健康的主要慢性疾病之一，严重地影响着人类的健康生活，给社会和家庭带来了沉重的负担。手术切除结合放化疗法对患者的身心都会带来极大伤害。随着目前肿瘤的死亡率逐年增加，该类重大疾病越来越受到重视。小分子化学药物是治疗肿瘤最重要的方法之一。为了战胜癌症等严重危害人体健康的疾病，药物学家不断地研发新的治疗药物。
本发明公开一种抗肿瘤化合物，对人结直肠癌细胞(HCT-116)，人乳腺癌细胞(MCF-7)增长具有抑制作用，对于开发治疗结直肠癌和乳腺癌药物具有重要意义。
发明内容
本发明涉及一种噻吩并喹唑酮类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供所述的噻吩并喹唑酮化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤类型为结直肠癌和乳腺癌。
附图说明：
图1为抗肿瘤化合物(5μM浓度下)对两种肿瘤细胞的抑制率。
具体实施方式
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供一种噻吩并喹唑酮类化合物，其结构如下式I所示：
Figure BSA0000213461360000011
制备本发明所述的化合物的反应如下所示：
Figure BSA0000213461360000012
该化合物合成如下：
制备中间体1，向N-Boc-4-哌啶酮(19.5mmol)和单质S(19.5mol)加入到无水乙醇(50mL)中，混合物中加入氰基乙酰胺(19.5mmol)，然后缓慢加入二乙胺(2.5mL)。将反应物在室温下搅拌18小时，减压蒸发溶剂，所得残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝(10∶1)作为洗脱剂进行柱层析纯化，得到白色固体中间体1，收率为81％。
制备中间体2，在0℃下将中间体1(10mmol)加入到饱和甲醇盐酸盐溶液(40mL)中并将溶液搅拌15分钟，使混合物达到室温，搅拌6小时，减压除去溶剂，得到油状残余物，用水稀释并用1M NaOH碱化至pH＝10，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体2粗产物，无需进一步纯化，直接用于下一步反应，收率为94％。
制备中间体3，制备中间体2(0.186mmol)溶解到DMF(10mL)溶液中，加入K2CO3(0.740mmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入7-(4-溴丁氧基)-4-甲基色满-2-酮(0.195mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后加水，用乙酸乙酯(20mL)中萃取三次，并用水(3×30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，接着用Na2SO4干燥。通过硅胶色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化，得到中间体3，为白色固体，收率为45％。
制备化合物1，将4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(0.61mmol)与中间体3(0.61mmol)溶于DMAc(5.0mL)中，并加入亚硫酸氢钠(0.73mmol)和PTSA(0.15mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌20小时。监测反应完毕后，向反应中加入水(80ml)，过滤收集沉淀的固体，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)纯化该固体，得到化合物1，收率为36％。
反应式为：
Figure BSA0000213461360000021
化合物1，灰白色固体，产率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.90(1H，brs)，7.80(2H，s)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，6.17(1H，s)，4.13-4.11(2H，m)，3.62-3.60(2H，m)，2.92(2H，s)，2.74-2.72(2H，m)，2.37(3H，s)，2.22(6H，s)，1.79-1.77(2H，m)，1.80-1.68(4H，m)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：164.8，162.2，160.6，160.1，158.8，155.2，154.7，153.8，129.5，128.4，128.4，128.2，126.8，126.8，124.5，124.1，119.7，113.4，112.8，111.5，101.6，68.7，67.8，57.4，51.8，50.1，28.8，27.0，18.5，17.1，17.1；HR-ESI-MS[M+H]+：m/z 558.2063。
实验证明，采用MTT法测试了化合物对人结直肠癌细胞HCT-116和人乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用(图1)。与文献报道的其他抗制备抗肿瘤药物相比，具有简单易得，活性显著的优势。
本发明涉及的化合物对抑制肝癌细胞和乳腺癌细胞增殖具有抑制作用，为抗肝癌和抗结直肠癌的药物开发提供了新方法。

Claims (4)

1.结构式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA0000213461350000011
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构式如式I所示。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤类型为结直肠癌和乳腺癌。
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