CN111632031A - 一种尼美舒利固体分散微粉的用途 - Google Patents

一种尼美舒利固体分散微粉的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种尼美舒利固体分散微粉的用途，所述尼美舒利固体分散微粉以聚维酮(PVPK30)和羟丙甲纤维素(HPMC)为尼美舒利的分散载体材料，通过超临界流体结晶制备而成，其用于制备药物，所述药物用于疼痛和发热的症状治疗，所述药物以尼美舒利计，用法用量为口服，0.01～0.05g每日。尼美舒利制备成尼美舒利固体分散微粉，饱和溶解度可达尼美舒利原料药的5倍以上，制备成制剂可快速溶出，经试验验证，仅需较低剂量即可实现现有制剂同样的疗效。

Description

一种尼美舒利固体分散微粉的用途
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种尼美舒利固体分散微粉的用途。
背景技术
尼美舒利(Nimesulide)是一种非甾体类抗炎药，具有良好的抗炎、镇痛和退热作用，是世界上第一个上市的强选择性环加氧酶抑制剂，临床上用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、术后疼痛和水肿、发热等疾病。国内外有大量的临床文献资料显示，尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚相比解热镇痛作用起效更快，但因担忧其不良反应或不当使用，限制了其临床应用。
临床研究发现，尼美舒利的不良反应与其剂量密切相关，临床上建议使用最小的有效剂量、最短的疗程，以减少药品不良反应的发生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼美舒利的固体分散微粉，其用于制备药物，所制备的尼美舒利制剂有效剂量显著降低。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种尼美舒利固体分散微粉的用途，所述尼美舒利固体分散微粉以聚维酮(PVPK30)和羟丙甲纤维素(HPMC)为尼美舒利的分散载体材料，通过超临界流体结晶制备而成，其用于制备药物，所述药物用于疼痛和发热的症状治疗，以尼美舒利计，用法用量为口服，0.01～0.05g每日。用法可为餐后服用，每日二次，优选用法用量为餐后口服，一次0.01g，每日二次。
所述尼美舒利固体分散微粉，优选尼美舒利与PVPK30及HPMC的重量百分比为20％∶40％∶40％。
所述尼美舒利的固体分散微粉，可通过如下步骤制备：
1)在尼美舒利和PVPK30及HPMC的混合物中加入含0.1％体积比分析纯盐酸的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，完全溶解；
2)液化CO2由高压泵经对称的两个通道与溶液通道成45°或60°连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为35-50℃和压力为75-88bar；
3)通过中间溶液通道先通入含0.1％体积比分析纯盐酸的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，体系达到平衡后，将混合溶剂更换为步骤1)配置的溶液连续进样，溶剂快速与超临界CO2充分混合并经釜底流出回收，形成的溶质颗粒沉降于结晶釜底部；
4)进样结束后，继续通入CO2 10-30min以除去残留的有机溶剂，随后泄压，收集高压釜内样品，得尼美舒利的固体分散微粉。
所述尼美舒利固体分散微粉优选制备步骤1)中混合溶剂二氯甲烷/甲醇的体积比为3∶1，溶液浓度为50mg/mL；所述步骤2)中CO2流率为100mL/min；溶液流速为2mL/min，压力为80bar；温度为40℃。
其制备的药物可为颗粒剂，片剂、胶囊剂或混悬剂，制备颗粒剂，片剂、胶囊剂或者混悬剂时可加入稀释剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、表面活性剂中的一种或多种。
尼美舒利制备成尼美舒利固体分散微粉，饱和溶解度可达尼美舒利原料药的5倍以上，制备成制剂可快速溶出，经试验验证，仅需较低剂量即可实现现有制剂同样的疗效。
附图说明
图1为尼美舒利原料药的电子显微镜扫描图谱；
图2为尼美舒利无定型固体分散微粉的电子显微镜扫描图谱；
图3为尼美舒利原料药、物理混合粉及固体分散微粉的粒径分布图谱；
图4为尼美舒利原料药及其无定型固体分散微粉的X-粉末衍射图谱；
图5为尼美舒利原料药、固体分散微粉、市售
Figure BSA0000179554130000021
尼美舒利颗粒和自制尼美舒利增溶速释颗粒溶出曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
物料组成 处方配比(％)
尼美舒利 20
PVPK30 40
HPMC 40
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取2.0g尼美舒利和4.0g PVPK30及4.0g HPMC的混合物置于500mL锥形瓶中，加入200mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比3∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使完全溶解；
2)CO2进料：如图1所示，打开CO2钢瓶阀门，液化CO2由高压泵经釜头对称的两个通道(与中间溶液通道成60°)连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速100mL/min，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为40℃和压力为80bar，使釜内CO2达到超临界状态；
3)溶液进样：打开高压液相泵，将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入15min的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比3∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使体系达到平衡。进样流率控制为2mL/min；
4)进样结束后，继续通入CO210min以除去残留的有机溶剂；随后泄压，收集高压釜内样品，即尼美舒利的固体分散微粉；
实施例2
处方：
物料组成 处方配比(％)
尼美舒利 20
PVPK30 30
HPMC 50
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取2.0g尼美舒利和3.0g PVPK30及5.0g HPMC的混合物置于500mL锥形瓶中，加入200mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使完全溶解；
2)CO2进料：如图1所示，打开CO2钢瓶阀门，液化CO2由高压泵经釜头对称的两个通道(与中间溶液通道成60°)连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速100mL/min，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为40℃和压力为80bar，使釜内CO2达到超临界状态；
3)溶液进样：打开高压液相泵，将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入15min的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使体系达到平衡。进样流率控制为2mL/min；
4)进样结束后，继续通入CO2 10min以除去残留的有机溶剂；随后泄压，收集高压釜内样品，即尼美舒利的固体分散微粉；
实施例3
处方：
Figure BSA0000179554130000031
Figure BSA0000179554130000041
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取2.0g尼美舒利和2.0g PVPK30及6.0g HPMC的混合物置于500mL锥形瓶中，加入200mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使完全溶解；
2)CO2进料：如图1所示，打开CO2钢瓶阀门，液化CO2由高压泵经釜头对称的两个通道(与中间溶液通道成60°)连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速100mL/min，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为40℃和压力为80bar，使釜内CO2达到超临界状态；
3)溶液进样：打开高压液相泵，将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入15min的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使体系达到平衡。进样流率控制为2mL/min；
4)进样结束后，继续通入CO2 10min以除去残留的有机溶剂；随后泄压，收集高压釜内样品，即尼美舒利的固体分散微粉；
实施例4
尼美舒利增溶速释颗粒处方：
物料组成 处方配比(％)
尼美舒利 5
PVPK30 10
HPMC 10
甘露醇 60
微晶纤维素 10
阿斯巴甜 0.5
羧甲基淀粉钠 4.5
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取5.0g尼美舒利和10.0g PVPK30及10.0g HPMC的混合物置于1L锥形瓶中，加入500mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比3∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使完全溶解；
2)CO2进料：如图1所示，打开CO2钢瓶阀门，液化CO2由高压泵经釜头对称的两个通道(与中间溶液通道成60°)连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速100mL/min，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为40℃和压力为85bar，使釜内CO2达到超临界状态；
3)溶液进样：打开高压液相泵，将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入15min的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，含0.1％体积比的分析纯盐酸)，使体系达到平衡。进样流率控制为2.5mL/min；
4)进样结束后，继续通入CO2 10min以除去残留的有机溶剂；随后泄压，收集高压釜内样品，即尼美舒利的固体分散微粉；
5)将稀释剂甘露醇和微晶纤维素，矫味剂阿斯巴甜和崩解剂羧甲基淀粉钠分别过80目筛，按处方比例加入步骤4)所得微粉，倒入湿法混合制粒机内，混合5分钟，喷洒适量pH＝1.0的盐酸水溶液，搅拌2.5分钟制得软材。随后软材用摇摆制粒机过24目筛制粒；
6)步骤5)制得粒于65℃烘干制得尼美舒利增溶速释颗粒。
本发明以上实施例所制备的尼美舒利的固体分散微粉及增溶速释颗粒的分析测试结果如下：
1)设备运行情况：本发明配方成分可很好的溶解于所用溶剂中，尼美舒利的固体分散微粉制备过程运行平稳，温度波动±0.10℃，压力波动±0.15MPa；
2)收率及载药效率：本发明制备过程无繁琐的溶剂去除步骤，尼美舒利固体分散微粉的收率高于90％。而且在本发明所限定的操作温度和压力范围内，尼美舒利几乎不溶于超临界CO2中，所得样品载药效率(实际载药量与理论载药量的百分比)高于95％；
3)电子显微镜扫描结果：如附图1所示，尼美舒利原料药为不规整白色棒状晶体。而本发明所制备的尼美舒利固体分散微粉为蓬松的白色粉末，样品分散均匀，如附图2所示，其基元为直径1微米左右的微球，大小均一，无块状晶体，粉体的这种微结构有利于增溶，在体内有可能发挥更好的效果；
4)粒径分布表征结果：如附图3所示，图中物理混合粉为尼美舒利原料药与分散载材PVPK30和HPMC原料的直接混合，其粒径呈现多峰分布。相比物理混合粉，本发明制备的尼美舒利固体分散微粉粒径呈正态分布，表明三种成分均匀分散为一体，形成的颗粒分散均匀，与电子显微镜扫描结果一致。
5)X-粉末衍射表征结果：如附图4所示，尼美舒利原料药在衍射角(2θ)为10°-25°的范围内，具有高强度的晶体衍射峰。物理混合粉中存在明显的尼美舒利原料药的晶体衍射峰。而本发明所得尼美舒利固体分散微粉，无晶体特征衍射峰，表明微粒中所含尼美舒利由结晶型转化为无定型。与结晶型相比，无定型由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较大；
6)饱和溶解度测试结果：往100mL容量瓶中加入50mL缓冲溶液(pH＝6.80)，再加入20mg尼美舒利原料和含相同剂量的尼美舒利固体分散微粉，放入恒温振荡器中(设置温度为37℃，转速为100rpm)，震荡5h后，取10mL样品溶液经0.45μm的过滤膜过滤后采用紫外分光光度计测定样品在393nm处吸光度，每个样品重复测量三次，结果取平均值。实验结果表明，本发明所得固体分散微粉，在pH＝6.8的缓冲溶液中，饱和溶解度可达尼美舒利原料药的5倍以上。同时本发明以PVPK30和HPMC的组合作为分散载材，可改善单独使用PVPK30极易吸湿，导致固体分散体不稳定的问题，所得无定型微粉具有很好的稳定性，存放30天后，微粉形态及饱和溶解度值无明显变化。
7)溶出测试结果：采用浆法(转速75转/分钟)，测定50mg尼美舒利原料和含相同剂量尼美舒利的其余样品，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液(温度37℃)中的溶出曲线，试验结果如附图5所示。可见，本发明制备的尼美舒利固体分散微粉虽可显著改善药物溶出，但由于微粉密度低，成分中HPMC和PVPK30含量高，溶出速度相对较慢。本发明实施例4，将所得固体分散微粉与颗粒制剂常用成分混合，进行湿法制粒，得到的颗粒均匀，色泽一致，无吸潮、结块等现象，可满足颗粒剂的相关要求。相比尼美舒利原料和市售
Figure BSA0000179554130000061
尼美舒利颗粒，制得的尼美舒利增溶速释颗粒的溶出度得到极大改善(溶出度可由～40％提高到～90％)，而且尼美舒利可快速溶出释放(30min内，溶出75％以上)，利于药物的有效吸收和提高药效。
8)药物疗效对比：健康Wistar大鼠64只，随机分为正常对照组，不同剂量市售
Figure BSA0000179554130000062
尼美舒利颗粒组和实施例4制备的尼美舒利颗粒组，具体剂量分组见表1，除正常对照组背部皮下注射同等容量的生理盐水外，其余各组都予以酵母悬液致热(以10％酵母悬液10ml/kg背部皮下注射制成大鼠发热模型，凡致热后3小时直肠温度上升不到0.8℃的大鼠予以剔出)，酵母致热后3小时即体温上升期，给药(尼美舒利颗粒加10ml清水搅拌均匀灌胃后，10ml清水冲洗灌胃)，正常对照组和酵母对照组灌胃20ml清水，实验前12小时禁食。实验前测两次肛温取其平均值作为基础体温给药前和给药后每小时测一次肛温持续6小时，测温方法：体温计插入直肠约4cm 3分钟后取出读数酵母对照组各时点的肛温与正常对照组比较分析，判断酵母致热模型是否成功，各剂量组各时点肛温与酵母对照组比较，分析不同剂量下两种尼美舒利颗粒的退热疗效。结果显示中低剂量的
Figure BSA0000179554130000063
尼美舒利颗粒组效果不佳，而自制的尼美舒利颗粒高中低剂量组均有良好的退热疗效，具体结果见表2。
表1
Figure BSA0000179554130000071
大鼠换算剂量为成人剂量/70*6.3(大鼠与人体的每公斤体重剂量折算系数)
表2
Figure BSA0000179554130000072

Claims (9)

1.一种尼美舒利固体分散微粉的用途，所述尼美舒利固体分散微粉以聚维酮(PVPK30)和羟丙甲纤维素(HPMC)为尼美舒利的分散载体材料，通过超临界流体结晶制备而成，其用于制备药物，所述药物用于疼痛和发热的症状治疗，其特征在于：所述药物以尼美舒利计，用法用量为口服，0.01～0.05g每日。
2.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于，所述药物以尼美舒利计，用法为餐后服用，每日二次。
3.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于，所述药物以尼美舒利计，用量为0.01～0.03g每日。
4.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于，所述药物以尼美舒利计，用法用量为餐后口服，一次0.01g，每日二次。
5.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于，所述尼美舒利固体分散微粉，尼美舒利与PVPK30及HPMC的重量百分比为20％∶40％∶40％。
6.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于，所述尼美舒利的固体分散微粉的制备方法，包括如下步骤：
1)在尼美舒利和PVPK30及HPMC的混合物中加入含0.1％体积比分析纯盐酸的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，完全溶解；
2)液化CO2由高压泵经对称的两个通道与溶液通道成45°或60°连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度为35-50℃和压力为75-88bar；
3)通过中间溶液通道先通入含0.1％体积比分析纯盐酸的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，体系达到平衡后，将混合溶剂更换为步骤1)配置的溶液连续进样，溶剂快速与超临界CO2充分混合并经釜底流出回收，形成的溶质颗粒沉降于结晶釜底部；
4)进样结束后，继续通入CO210-30min以除去残留的有机溶剂，随后泄压，收集高压釜内样品，得尼美舒利的固体分散微粉。
7.如权利要求6所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于：所述尼美舒利固体分散微粉制备步骤1)中混合溶剂二氯甲烷/甲醇的体积比为3∶1，溶液浓度为50mg/mL；所述步骤2)中CO2流率为100mL/min；溶液流速为2mL/min，压力为80bar；温度为40℃。
8.如权利要求1所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于：其制备的药物为颗粒剂，片剂、胶囊剂或混悬剂。
9.如权利要求8所述的尼美舒利固体分散微粉的用途，其特征在于：其制备颗粒剂，片剂、胶囊剂或者混悬剂时可加入稀释剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、表面活性剂中的一种或多种。
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