CN111615552B - 用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片 - Google Patents

用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片 Download PDF

Info

Publication number
CN111615552B
CN111615552B CN201980008710.XA CN201980008710A CN111615552B CN 111615552 B CN111615552 B CN 111615552B CN 201980008710 A CN201980008710 A CN 201980008710A CN 111615552 B CN111615552 B CN 111615552B
Authority
CN
China
Prior art keywords
array
column
sample
outlet
fluid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980008710.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111615552A (zh
Inventor
J·史密斯
S·吉福德
金圣哲
B·旺施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
International Business Machines Corp
Original Assignee
International Business Machines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by International Business Machines Corp filed Critical International Business Machines Corp
Publication of CN111615552A publication Critical patent/CN111615552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111615552B publication Critical patent/CN111615552B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502753—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by bulk separation arrangements on lab-on-a-chip devices, e.g. for filtration or centrifugation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4077—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B01L2200/0652—Sorting or classification of particles or molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0864—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices comprising only one inlet and multiple receiving wells, e.g. for separation, splitting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1894—Cooling means; Cryo cooling
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/34—Purifying; Cleaning

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)

Abstract

本文描述了包含一个或多个可促进颗粒纯化和/或分馏的微尺度和/或中尺度冷凝器阵列的微流体芯片。在一个实施例中，一种装置可以包括微流体芯片层。该层可包括可接收流体的入口、可输出纯化形式的流体的出口以及耦合在入口和出口之间并与入口和出口流体连通的冷凝器阵列。冷凝器阵列可包括布置成多个列的多个柱体。而且，尺寸设计成促进大于或等于约1.0纳升/小时的流体的吞吐率的柱体间隙可位于多个列的第一列中的多个柱体的第一柱体和第一列中的多个柱体的第二柱体之间。

Description

用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片
背景技术
本发明涉及微流体芯片，并且更具体地涉及包括一个或多个微尺度和/或中等尺度冷凝器阵列的微流体芯片，该一个或多个微尺度和/或中等尺度冷凝器阵列可以促进颗粒纯化和/或分馏。
纯化颗粒(例如，胶体)的能力在纳米材料的实际应用和分析中是重要的，如在生物学和医学中，其中范围包括蛋白质、囊泡和细胞器的生物胶体构成所有生物的分子构建基块。例如，外沁体是范围从30-150纳米(nm)大小的纳米大小的细胞外小泡(EV)，它们经常从细胞中脱落，并已成为有希望的生物标志物来源(例如肿瘤特异性蛋白质，微核糖核酸(“mircoRNA”)，信使RNA(“mRNA”)和脱氧核糖核酸(“DNA”))疾病，例如癌症，在诊断，治疗监测和/或治疗中具有广泛的应用。对这些EV的部分吸引力是它们可以从最小或非侵入性液体活检(例如，血液、血浆和/或尿液样品)中提取用于分析，并且可以由此减少对组织活检以获得诊断信息的需要。尽管显示了巨大希望，从生物样品中分离高产率、高纯度外沁体的可靠方法仍然是其作为疾病预后者的研究和实现以及用于生物标志物发现的显著障碍。虽然已经出现超速离心(UC)作为EV分离的标准，但是也已经使用了其他技术如过滤、沉淀和基于免疫亲和性的捕获；然而，所有这些技术都具有如下所述的固有缺点。
UC利用细胞、EV和蛋白质之间的尺寸差异，使用逐步更高的旋转速度和中间提取方案将这些材料彼此分离。主要缺点包括高旋转速度(其影响EV质量)和长运行时间(例如，约5小时)。UC也是一种手动的、分批的过程，经常导致较低的外沁体回收率以及低于最佳的EV质量。
膜滤器，如聚偏二氟乙烯(PVDF)或聚碳酸酯，常规地用于从生物样品中筛选细胞和更大的多维体(MVB)。这有时与UC偶联以进一步将外泌体与蛋白质分离。多步骤安排要求：庞大的离心机或真空系统，使用大的样品体积(例如，30-100毫升“mL”)，要求分批处理，并且典型地由于堵塞而导致差的产率。
已经出现了若干基于试剂盒的溶液来避免对UC的需要，包括
Figure BDA0002587356290000021
外沁体沉淀、TOTAL EXOSOME ISOLATION/>
Figure BDA0002587356290000022
和/或/>
Figure BDA0002587356290000023
这些产品使用特殊的试剂来诱导外沁体的沉淀，例如基于聚乙二醇(“PEG”)的添加剂。由于聚合物污染，这些试剂盒通常遭受不可接受的纯度，使得下游分析困难，并且通常限于小的分批样品体积。
基于免疫亲和力的捕获可使用例如在外泌体表面上发现的CD81之类的四跨膜蛋白或特定于外泌体起源细胞的标记物，从复杂的生物流体中靶向外泌体。一种常用技术是利用抗体包被的磁珠从体液中捕获含有特定标记的外泌体。这些方法是昂贵的，依赖于批次之间变化的特定抗体，并且存在稳定性问题。尽管这种方法可以分离出外泌体的特定亚群，但抗体的成本使其通常不适合从大量生物样品中分离外泌体。
鉴于当前解决方案的固有缺点，存在对简单，廉价，自动化和快速的EV隔离技术的需求。为了满足这些要求，由于它们有潜力在许多这些方面提供服务，因此许多人已转向微流体或芯片实验室(“LOC”)概念。在此框架内，通常已探索并采用了多种机制来分离纳米粒子，例如：场流分离，离心，光学，亲和捕获，电泳，介电电泳，磁泳，声电泳，离子浓度极化，电液动力涡旋，确定性的横向位移和/或筛分。LOC方法具有以下特性，其中大多数与这些目标相伴：较短的扩散距离，更快的加热，较高的表面积体积比，较小的热容量，更快的分析和响应时间；较低的制造成本，这可以实现可批量生产的具有成本效益的一次性芯片，并集成多个过程(例如标记，纯化，分离和/或检测)；由于集成的紧凑性，可以进行大规模并行化，从而实现高通量分析；和/或低流体体积，因为可以将特征尺寸从毫米减小到纳米级，而皮升的体积可以处理。示例性LOC技术可以包括以下内容。
纳米级确定性横向位移(“纳米DLD”)技术可以在具有操作理论的连续流动系统(无分批处理)中以数十纳米分辨率对外泌体群体进行亚分级。例如，在这些装置中使用UC纯化的外泌体。然而，证实了非常低的样品体积，尽管该技术确实将其自身用于大量平行化用于体积放大。
Exodisc技术可以被认为是与两个纳米过滤器整合的盘上实验室(lab-on-a-disc)，其允许使用桌面尺寸的离心微流体系统在30分钟内自动且无标记富集20-600nm尺寸范围内的EV。Exodisc报道，与UC相比，EV从细胞培养物中的回收率>95％，mRNA的浓度高100倍以上。该技术可以是自动化的，可以处理高达1毫升(mL)的尿或细胞培养基，并且包括缓冲液洗涤以去除更小的污染物。然而，盘是大的，意味着增加的成本，并且样品处理是分批的而不是连续的流。此外，没有展现出外泌体的亚分级分离。
使用粘弹性流动技术，来自细胞培养基和血清的外泌体可以使用添加剂聚合物(聚氧乙烯或PEO)以连续流动、无场、和无标记的方式分离，以控制施加在纳米级EV上的粘弹性力。分离纯度>90％k可以用回收率>80％以及通量为每小时200微升(“μL/hr”)来证明。然而，促进粘弹性流动的装置可能较大，需要32毫米(mm)长度的通道以实现颗粒流的横向分辨率(加上用于输入/输出端口的空间)。可以实现100nm和/或500nm粒度的分离，但是在此的尺寸选择性不容易将其自身用于外泌体分馏。
使用来自径迹蚀刻的聚碳酸酯的低蛋白结合滤膜和注射泵驱动器，在高达5mL/hr(例如，显示在六个平行注射器上高达30mL/hr)的流速下，外沁体总分离芯片(“ExoTIC”)过滤安排可以实现比UC高约4至1000倍的EV产率。缓冲液洗涤步骤允许从较小的污染物中进行EV纯化。亚分馏(Sub-fractionation)还可以通过分级过滤器低至纳米级来证明，并且可以分析来自特定细胞系的外泌体的大小分布。然而，由于过滤和/或纯化是固有地顺序过程，这必然是需要超过2小时来进行样品制备的分批过程。此外，对亚分级的EV群体进行的纳米颗粒跟踪分析(“NTA”)似乎不指示分级大小的强控制。
如上所述，LOC技术限于低流体体积，这与当应用于外沁体样品制备时对高通过量和/或更短处理时间的工业需要相冲突，这与诊断相反，诊断可能需要每小时一至几mL生物流体的通过量。因此，低流体体积可以减少用于外沁体样品制备的可用的常规微流体技术(例如，芯片上和芯片外)的列表。
发明内容
下面给出概述以提供对本发明的一个或多个实施例的基本理解。本概述不旨在标识关键或重要元素，或描绘本发明的具体实施例的任何范围或权利要求的任何范围。其唯一目的是以简化形式呈现概念，作为稍后呈现的更详细描述的序言。在此描述的本发明的一个或多个实施例中，描述了可以实现微流体芯片、可以促进颗粒纯化和/或分级分离的系统、设备、和/或方法。
根据本发明的实施例，提供了一种装置。该装置包括微流体芯片层。该层包括用于接收流体的入口、用于输出纯化形式的流体的出口、以及冷凝器阵列，该冷凝器阵列联接在该入口与该出口之间并且与该入口与该出口流体连通。冷凝器阵列包括布置成多个列的多个柱体。而且，尺寸设计成促进大于或等于约1.0纳升/小时的流体的吞吐率的柱体间隙位于所述多个列中的第一列中的所述多个柱体的的第一柱体与所述第一列中的所述多个柱体的第二柱体之间。
微流体芯片的层可以进一步包括纳米级确定性横向位移阵列。而且，纳米级确定性横向位移阵列耦合到冷凝器阵列。此外，纳米级确定性横向位移阵列分离在冷凝器阵列中净化的流体的颗粒。
入口可与入口总线流体连通，入口总线与收集通道流体连通。该收集通道可以与出口总线处于流体连通，该出口总线与该出口处于流体连通。
根据本发明的另一个实施例，提供了一种方法。该方法包括在包括冷凝器阵列、入口和出口的微流体芯片处接收缓冲液溶液和样品溶液。样品溶液包含样品和废物。缓冲液溶液和样品溶液以大于约1.0纳升/小时的速率流过冷凝器阵列。该方法还包括通过冷凝器阵列在横向于微流体芯片的侧壁的方向上从样品溶液中位移样品。将样品移入缓冲液溶液中。而且，该方法包括经由该出口收集与该废物分离的样品。冷凝器阵列可以选自由微尺度冷凝器阵列和中尺度冷凝器阵列组成的组。
根据本发明的另一个实施例，提供了一种装置。该装置包括微流体芯片层。该层包括入口、出口和与入口和出口流体连通的冷凝器阵列。冷凝器阵列具有大于约1.0纳升/小时的通过流量。
根据可选实施例，冷凝器阵列可包括布置成多个列的多个柱体。大于或等于约0.5微米的柱体间隙可位于所述多个列中的第一列中的所述多个柱体的第一柱体与所述第一列中的所述多个柱体的第二柱体之间。此外，第一柱体与第二柱体相邻。
因此，在此描述的本发明的多个实施例重新使用微流体芯片设计和方法，以用于在高通量体积下实现快速、总颗粒(例如，外沁体)分离和纯化以及下游颗粒(例如，外沁体)亚分级分离。此外，经由一个或多个微尺度和/或中尺度冷凝器阵列的布置实现高通量能力。在此描述的本发明的实施例实现了颗粒(例如，外沁体)分离，这些颗粒提供：高灵敏度、高体积通过量、连续流动颗粒(例如，外沁体)纯化和/或收集、减少的处理时间、亚分级分离能力、和/或可以实现自动化的紧凑架构。
附图说明
图1是包括体现本发明的微流体芯片的微尺度冷凝器阵列的图；
图2是体现本发明的微流体芯片的图；
图3是冷凝器阵列的格子结构的图；
图4是冷凝器阵列的格子结构的图；
图5是冷凝器阵列的格子结构的图；
图6是体现本发明的微流体芯片的图；
图7是由体现本发明的微流体芯片促进的流动路径的图示；
图8是体现本发明的微流体芯片所促进的流动路径的图示；
图9是本发明的实施例中的歧管接口的图；以及，
图10是用于纯化和/或分馏体现本发明的一个或多个颗粒的方法的流程图。
具体实施方式
以下详细说明仅是说明性的并且不旨在限制本发明和/或本发明的应用或用途。此外，没有意图被在前面的背景技术或概述部分中或在具体实施方式部分中呈现的任何表达或暗示的信息所约束。
现在参考附图来描述本发明的一个或多个实施例，其中，贯穿全文，相同的附图标记用于指代相同的元件。在以下描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的更全面的理解。然而，很明显，在各种情况下，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实施。
图1展示了体现本发明的冷凝器阵列100的示图。阵列100位于微通道103内并且包括多个柱体102。阵列100基于由柱体102限定的一个或多个晶格结构104促进的流体动力混乱的原理来操作。阵列100可以是微尺度阵列和/或中尺度冷凝器阵列。例如，阵列100在微尺度和/或中尺度上具有一个或多个几何形状。如在此使用的，术语“微尺度”是指具有大于或等于1微米并且小于或等于999微米的一个或多个特征尺寸的装置、设备、和/或特征。如在此使用的，术语“中等尺度”是指具有大于或等于0.1毫米并且小于或等于100毫米的一个或多个特征尺寸的装置、设备、和/或特征。
流体可以在由图1中的箭头“F”指示的方向上流过微通道103，并且由此流过阵列100。1.当流体流F被引导通过阵列100时，柱体102用于偏转流体本身，导致流体流的次要横向位移，其在微通道103的长度上不平均。流体的净横向位移横向地移动包括流体的颗粒(例如，胶体)，并且由此在阵列100内实现空间位移或“冷凝”。阵列100将一种或多种颗粒(例如，胶体)浓缩成浓缩流。此外，浓缩流可以包含特定尺寸的颗粒(例如，胶体)和/或不同尺寸的颗粒(例如，胶体)。
将流体的颗粒(例如，胶体)冷凝成浓缩流可用于浓缩样品和/或制备用于基于用于纯化的尺寸/化学进一步分离成流的样品。由于阵列100可自身操纵流体流动，流体内的颗粒(例如，胶体)无论尺寸如何都经历相同的横向位移。冷凝(例如，阵列100的横向流体位移)取决于晶格结构104和/或柱体102的几何形状。现有技术已经仅在纳米级(例如，对于所有尺寸小于500纳米(nm))上指定了几何形状。在本文描述的本发明的一个或多个实施方式中，冷凝器阵列100包括可操纵纳米尺寸颗粒(例如，胶体)的微尺度结构。
如图所示1，柱体102可以被布置成列(例如，沿着“y”轴穿过微通道103的列105)和/或行(例如，沿着“x”轴穿过微通道103的列107)。另外，相邻列(例如，相邻列105、109)可以被布置为彼此偏移(例如，沿着y轴)，从而相对于微通道的一个或多个壁106成角度地定位行。图1示出了由四个柱体(例如，柱体102可以是四个柱体之一的示例)限定的晶格结构104的展开图。
晶格结构104可以由四个柱体限定(例如，其中一个或多个柱体可以如在柱体102处所示)。晶格结构104可以位于整个冷凝器阵列100和/或在冷凝器阵列100的部分处。此外，四个柱体102可以彼此相邻。例如，列105的两个相邻的柱体102和行107的两个相邻的柱体可限定晶格结构104，其中列105和行107可彼此相邻。图1以虚线示出了限定晶格结构104的四个示范性柱体的示例。此外，如图1所示，虚线描绘由四个柱体102限定的晶格结构104的展开图。本领域普通技术人员将认识到，阵列100可以包括在微通道100内除了图1所示的晶格结构104的位置之外的一个或多个位置中的一个或多个晶格结构104。
如图1所示，“E”表示顺序列的柱体102的中心108之间的横向偏移。柱体102的连续列之间的横向位移(例如，由E表示)由公式1表征：Dy/N。阵列100的横向位移(例如，由E表示)大于或等于0.01和/或小于或等于0.3。
如图1所示，“Dy”表示沿着阵列100的y轴跨越晶格结构104的第一距离。Dy从晶格结构104的第一边界110延伸到晶格结构104的第二边界112。进一步，第一边界110由柱体102的第一行的第一中心线限定，并且第二边界112由柱体102的第二行的第二中心线限定；其中柱体102的第一行和柱体102的第二行彼此相邻。Dy大于或等于1μm和/或小于或等于100μm。
如图1所示，“N”表示克服横向位移并且使两个列对准所必需的连续列的数目。例如，对于图1所示的阵列100，N等于10，如虚线三角形114所示，其例示了横向位移。
此外，如图1所示，“Dx”表示沿着阵列100的x轴跨越晶格结构104的第二距离。Dx从晶格结构104的第三边界116延伸到晶格结构104的第四边界118。进一步，第三边界116由柱体102的第一列的第三中心线限定，并且第四边界118由柱体102的第二列的第四中心线限定；其中，柱体102的第一列和柱体102的第二列彼此相邻。另外，沿着正交于第二方向(例如，沿着阵列100的x轴)的第一方向(例如，沿着阵列100的y轴)测量Dy，沿着该第二方向可以测量Dx。Dx大于或等于1μm并且小于或等于100μm。
此外，如图1所示，“D0”表示限定晶格结构104的柱体102的直径。D0是大于或等于0.5μm和/或小于或等于99.5μm。此外，柱体102具有大于或等于1μm和/或小于或等于100μm的高度。如图1所示，“G”表示同一列的相邻柱体102之间的柱体间隙。阵列100具有大于或等于0.5微米(μm)和/或小于或等于100μm的G。此外，如图1所示，“θ”表示微通道103的壁106各自的角度。θ大于0度且小于90度。
晶格结构104的晶格比由公式2表征：Dx/Dy。晶格比大于0.1和/或小于或等于1.0以便于阵列100的操作。另外，阵列100的几何比由公式3：D0/Dy表征。几何比大于0.1且小于或等于1.0以便于阵列100的操作。另外，冷凝器阵列100包括大于或等于100列的柱体102以促进操作。例如，冷凝器阵列100具有大于或等于0.1毫米(mm)并且小于或等于10mm的总长度(例如，沿着x轴)。包含本文所述几何形状中的一者或一者以上的阵列100的实例可促进微尺度和/或中尺度阵列100结构和/或促进高吞吐率。
柱体102可以具有各种形状，这些形状可以促进本文中所描述的几何尺寸(例如，关于阵列100和/或晶格结构104)。柱体102形状可包括但不限于：圆形、三角形、正方形、U形、绒毛形、五边形(例如，不规则五边形)和/或类似物。阵列100可以具有多个晶格结构104，其中，相应的晶格结构104可以具有取决于晶格结构104沿着冷凝器阵列100的位置而变化的几何形状。
其中阵列100包含本文所描述的几何形状的本发明的实施例可具有微尺度和/或中尺度柱体间隙(例如，由G表示)，其可比常规纳米尺度柱体间隙对流体流动更导电。另外，微尺度和/或中尺度柱体间隙可比常规阵列促进更大的柱体102，常规阵列可在制造期间使用反应离子蚀刻来形成，从而获得产量的进一步线性增强。
图2展示了体现本发明的微流体芯片的层200的图。为了简洁起见，省略对在本文中所描述的本发明的其他实施例中采用的类似元件的重复描述。芯片可以是芯片实验室(lab-on-chip)，其被设计为纯化和/或分级分离样品流体(例如，生物样品流体)。另外，芯片可以是手持式装置和/或纯化系统(例如，包括自动化系统)的一部分。例如，设备和/或系统可包括一个或多个压力装置，以促进流体(例如，样品流体和/或缓冲液流体)从一个或多个第一储器(例如，入口池)流过一个或多个冷凝器阵列100，并进入一个或多个第二储器(例如，出口池)。
层200包括与一个或多个阵列100流体连通的多个入口和/或出口，以促进一种或多种流体的纯化和/或分馏。芯片可以包括多个层200(例如，其中各个层200可以被定位成水平和/或竖直彼此或与其他芯片层相邻)。一种或多种流体可以在稳态下流过层200，受到外部驱动力的影响，所述外部驱动力可以包括但不限于：电渗透流、压力驱动流、毛细管流、其组合和/或类似物。
当纳米DLD应用于样品制备时，纳米DLD的挑战和更强的约束是产生的小阵列和特征具有高流体阻力，并且因此对于给定阵列(例如，约0.2μL/hr)具有更低的通量，使得单个阵列对于1-10mL的更高体积的外沁体样品制备是不切实际的。然而，在单层和/或多层基底上的集成冷凝器阵列100可提供将样品体积放大至每小时数mL通过速率的手段。
如图2所示，阵列100与样品入口202流体连通。样品流体经由入口202进入阵列100。层200包括与一个或多个入口总线206流体连通、与阵列100流体连通的缓冲液入口204。缓冲液入口204还可以与位于该微流体芯片上或离开该微流体芯片的缓冲液池处于流体连通。缓冲液可以经由缓冲液入口204从缓冲液池流到入口总线206。缓冲液可进一步流过入口总线206并进入冷凝器阵列100。缓冲液可以充当纯化介质，以促进阵列100内的颗粒(例如，外泌体)交换。
包括层200的阵列100可包括被配置成朝向一个或多个收集通道208(例如，包括阵列100的一部分)位移流体的多个晶格结构104。缓冲液可从入口总线206流入收集通道208。包含样品流体的颗粒(例如，外泌体)可以侧向地位移到收集通道208中。图2示出了用于将颗粒移入收集通道208中的格栅结构104的配置的放大图。因此，阵列100可以将颗粒(例如，外沁体)群体向下浓缩和/或重定向到缓冲液流中的粒度大小，从而从样品流体中纯化主题颗粒(例如，外沁体)。
阵列100可进一步与一个或多个废液出口210和/或一个或多个出口总线212流体连通。出口总线212可与一个或多个颗粒出口214流体连通。缓冲液和位移的颗粒(例如，外沁体)的浓缩流可以流过收集通道208并且进入出口总线212。缓冲液和颗粒(例如，外沁体)的流可以进一步流动通过出口总线212并且经由颗粒出口214进入颗粒储器。未位移到收集通道208中的样品流体(例如，包括样品流体的废物)可以从阵列100流动到一个或多个废物出口210中。由于足够小的颗粒尺寸，不希望的盐、小分子、蛋白质和/或类似物可以展现出通过阵列100的不变轨迹，并且由此进入废液出口210。
因为当行位移分数值较小时，对于给定柱体间隙大小G，阵列100可最有效地分离，所以阵列100的长度与冷凝器阵列100的宽度相比在距离上可为20倍(20X)或更大。因此，阵列100的窄尺寸和长尺寸适合于冷凝器阵列100的多路复用布置，其中，可以更有效地利用微流体芯片表面来随着增加的阵列100的数量线性地增强吞吐量。入口(例如，缓冲液入口204和/或样品入口202)和出口(例如，颗粒出口214和/或废料出口210)可使用具有玻璃结合顶板的硅通孔(TSV)延伸穿过微流体芯片和/或从芯片的顶部穿过结合玻璃中的对准的结构化玻璃孔。这些通孔还可以在与生物样品相容的模制塑料(如环烯烃聚合物(“COP”))中制造。
再次参考图2，此处是生物样品(例如，样品流体)，诸如尿液、血液、血浆等，可通过顶部通孔(例如，样品入口202)输入并引入任选的芯片上(on-chip)过滤元件。这可以包括交叉流蛇形过滤器、阱、筛、或多种其他微流体过滤器安排以捕获细胞和更大的MVB和/或EV，同时让外沁体进入下游的冷凝器装置中。可替代地，预过滤可以在芯片外(off-chip)或二者的组合(例如,芯片外过滤细胞，在芯片上(on-chip)过滤较大的MVB和/或EV)下进行。样品流体可以作为完全浓缩(或按照原样)从患者引入或首先由操作者稀释。可以从可以为冷凝器阵列100供料的共用入口(例如，入口总线206)引入洗涤缓冲液。阵列100可使颗粒(例如，EV)朝向一个或多个收集通道208向下偏转至如由冷凝器尺寸和几何形状限定的在30-100nm之间的特定截止值。偏转的EV可以被位移进入一种缓冲液中，在该缓冲液中它们被纯化并且较小的污染物(例如，小分子、脂质、蛋白质和/或类似物)可以随着该流移动并且进入废液出口210中。
纯化的颗粒(例如，外沁体)可以从阵列100离开并且排空到一个共用的出口(例如，颗粒储器)中，在该共用的出口处它们可以由操作者收集。通过将微流体芯片安装在流动细胞中并且预润湿，和/或通过将该技术结合到一次性塑料格式中并且用压力歧管驱动流体流动，该过程可以部分地或完全地自动化。柱体102在图2中被示为三角形柱体，鉴于它们与圆形柱体相比在偏转方面展示出效率。
图3是柱体102(例如，多个晶格结构104)的第一布置300的图，其可以包括实施本发明的层200中的一个或多个冷凝器阵列100。第一安排300描绘于图3中，可以位于收集通道208之间。此外，柱体布置在图3中示出，其可以促进一个或多个颗粒(例如，外沁体)位移到收集通道208(例如，朝向第一收集通道208的位移可以位于第一布置的左侧，和/或朝向第二收集通道208的位移，第二收集通道208可以位于第一布置300的右侧)。本领域的普通技术人员将认识到：该图。3.图3示出了第一布置300的一部分，其尺寸(例如，柱体102的数量)不限于图3所示的尺寸，和/或第一装置300可横越一个或多个相邻的收集通道208的长度。
图4是柱体102(例如，多个晶格结构104)的第二布置400的示图，其可包括体现本发明的层200中的一个或多个阵列100。第二布置400描绘于图4中，其还可位于收集通道208之间。此外，第二布置400还可以促进一个或多个颗粒(例如，外沁体)位移至多个收集通道208(例如，朝向第一收集通道208的位移可以位于第二布置400的左侧，和/或朝向第二收集通道208位移，第二收集通道208可以位于第二布置400的右侧)。本领域的普通技术人员将认识到：图4示出了第二布置400的一部分，其尺寸(例如，柱体102的数量)不限于图4所示的尺寸和/或第二布置400可横穿一个或多个相邻的收集通道208的长度。
如图3和4所示，第二布置400包括分隔壁402，而第一布置300不存在这样的壁。第一布置400和第二布置400均可用于将输入到阵列100中的样品流体朝向一个或多个收集通道208(例如，定位成邻近第一布置300和/或第二布置400)引导。此外，阵列100可包括：一个或多个第一布置300、一个或多个第二布置400、和/或一个或多个第一和第二布置。此外，第一和/或第二布置可用于可操作地耦接相邻阵列100。包括第一和/或第二布置的本发明的各个实施例可以有利地包括一个或多个阵列100，该一个或多个阵列可以共享一个共用的缓冲液和颗粒(例如，外泌体)流；从而最小化层200上的布局复杂性。
图5是适用于包括微流体芯片的一个或多个层200的一个或多个冷凝器阵列100的梯度几何方案500的图。如图5所示，阵列100的几何形状(例如，晶格结构104、第一布置300、第二布置400和/或收集通道208的几何形状)可以沿着阵列100的不同部分变化。
阵列100可包括以第一几何形状为特征的第一区域和/或以第二几何形状为特征的第二区域。例如，图5示出了收集通道208的一部分的柱体布置，其可以包括第一区域和/或第二区域。第一区域可以由“G1区域”表示，并且可以被表征为具有第一柱体状间隙，该第一柱体状间隙可以由“G1”表示。”第二区域可由“G2区域”表示，并且可被表征为具有第二柱体状间隙，该第二柱体状间隙可由“G2”表示。”第一柱体间隙(例如，由G1表示)可不同于第二柱体间隙(例如，由G2表示)。例如，第一柱体间隙(例如，由G1表示)可大于第二柱体间隙(例如，由G2表示)。
本领域的普通技术人员将认识到，虽然图5中示出了柱体间隙的变化，方案500可以由在此描述的任何其他几何形状来表征。此外，虽然上文关于两个区描述方案500，但方案500可包括额外区(例如，三个和/或三个以上)以进一步促进阵列100的效率。本发明的实施例(其中阵列100包括梯度几何方案500)可以有利地允许较大的颗粒(例如，EV)在间隙尺寸向下游减小之前离开阵列100进入主题收集通道208内的替代出口通道中，这在阻塞缓解中可能是有用的，特别是在存在不能由单柱体间隙尺寸有效捕获的大范围的颗粒(例如，EV)的情况下。
图6是包括结合纳米DLD阵列库的冷凝器阵列100的微流体芯片的层600的示图。层600包括一个或多个冷凝器阵列100、一个或多个纳米DLD、多个入口和多个出口。芯片可以包括多个层600(例如，其中相应的层600可以被定位为水平和/或竖直彼此或与其他芯片层相邻)。流体可以在稳定状态下流过层600，受到外部驱动力的影响，外部驱动力可以包括但不限于：电渗透流、压力驱动流、毛细管流、其组合和/或类似物。
在图6中，样品入口202和缓冲液入口204与阵列100流体连通。如关于图2所描述的，样品流体可从样品入口202流到阵列100。此外，缓冲液可从缓冲液入口204流至阵列100。当样品流体流过阵列100时，样品流体内的颗粒(例如，外沁体)朝向阵列100的收集壁602位移。样品流体内的位移颗粒沿着收集壁602收集并且由此形成样品的浓缩流，该样品的浓缩流邻近于收集壁602流动至一个或多个第一入口总线604。而且，缓冲液器可流过阵列100，邻近收集壁602，并流到第一入口总线604；使得位移的颗粒被位移到缓冲液中以形成浓缩流。另外，未被阵列100位移的样品流体的其他颗粒(例如，样品流体的废物和/或其他污染物)流过阵列100到达一个或多个废物总线601，该废物总线将流体引导到废物出口210(例如，与废物储器流体连通)。
第一入口总线604与纳米DLD流体连通。例如，第一入口总线604与纳米DLD阵列的第一库606流体连通。当样品和/或缓冲液的浓缩流从第一入口总线604流动并通过纳米DLD阵列的第一库606时；样品的第一尺寸的颗粒被位移并被运送到出口，而剩余的样品流到一个或多个第二入口总线608。第二入口总线608与纳米DLD阵列的第二库610流体连通。因此，剩余的样品可从第二入口总线608流入纳米DLD阵列的第二库610。当剩余样品流过纳米DLD阵列的第二库610时，第二尺寸的颗粒被位移并被携带至一个或多个其他出口，而剩余样品流的未位移颗粒流向一个或多个出口总线212。出口总线212与一个或多个颗粒出口214流体连通。因此，具有第三尺寸的样品颗粒流过出口总线212到达颗粒出口214(例如，与一个或多个颗粒储器流体连通)。而图6示出了纳米DLD阵列的两个库，层600的架构不限于此。例如，层600可以包括多于或少于图6所示的两个库。
层600的操作类似于图2所示的层200的操作；然而，层600还可以亚分馏一个或多个冷凝器阵列100下游的一个或多个纯化的颗粒(例如，外泌体)群体(例如，经由一个或多个纳米DLD阵列库)。该样品入口可以将样品带到一个任选的上游过滤元件，如在先前情况下。在此，可以用缓冲液交换将样品输入到一个或多个冷凝器阵列100中。另外，在冷凝器阵列出口处的纯化的颗粒(例如，外泌体)群体接下来可以分布在总线系统(例如，包括第一入口总线604、第二入口总线608、和/或出口总线212)上，该总线系统可以供给多路复用纳米DLD阵列的一个或多个库，其中纯化的颗粒可以根据尺寸更精细地分离。总线系统可以被独立地限定并且蚀刻得比阵列(例如，一个或多个冷凝器阵列和/或纳米DLD阵列)本身深，以确保适当的流体分布。纳米DLD元件可包括单个或多个分馏库。可以将较小部分的颗粒(例如，外泌体)群体给料到下一个纳米DLD阵列库，其中较小尺寸的群体可以被进一步细分。连续的纳米DLD阵列库可以具有逐渐更小的间隙，使得连续的库可以具有比前一个库更多的多路复用阵列，以便传导匹配库。
此外，出于传导匹配的目的，用于废料的电阻元件612被包括在废料出口总线601中，并且由此防止沿着阵列出口的任何意外的或不均匀的流动分布。电阻元件612可以由蛇形通道构造，包含收缩的通道或特征，例如柱体或筛，或本领域已知的其他此类微流体特征。
图7是包括纳米DLD阵列的第一库606的任何阵列700的图。
在图7中，阵列700与第一入口总线604和第二入口总线608流体连通。流体可从第一入口总线604流动通过阵列700并进入第二入口总线608。当流体流过阵列700时，第一尺寸的颗粒可被引导到阵列出口702，而第二尺寸的颗粒可流到第二入口总线608。在图7中，第一区域704是第一尺寸的颗粒的流动路径，而第二区域706是第二尺寸的颗粒的流动路径。
图8是包括纳米DLD阵列的第二库608的阵列800的图。
在图8中，阵列800与第二入口总线608和出口总线212流体连通。流体可从第二入口总线608流动通过阵列800，并且进入出口总线212。当流体流动通过阵列800时，第二尺寸的颗粒被引导至阵列出口802，而第三尺寸的颗粒流动至出口总线212。在图8中，第三区域804是具有第二尺寸的颗粒的流动路径，而第四区域806是具有第三尺寸的颗粒的流动路径。第一粒度(例如，表征可经由阵列出口702离开的颗粒)大于第二粒度(例如，表征可经由阵列出口802离开的颗粒)，并且第二粒度大于第三粒度(例如，表征可流入出口总线212的颗粒)。
图9是促进层600和层200与微流体芯片之间的流体连通的接口歧管900的图。歧管900包括一个或多个废料口902、一个或多个样品入口904、一个或多个缓冲液入口906、一个或多个颗粒出口908、一个或多个第一颗粒储器910和/或一个或多个第二颗粒储器912。
接口歧管900可以位于与层600(例如，或层200)分开的微流体芯片层上。废料口902与废料出口210流体连通，并且经由废料出口210接收离开层600(例如，和/或层200)的废料。样本入口904与样本入口202流体连通，并经由样本入口202向层600(例如，和/或层200)供应样本流体。缓冲液入口906与缓冲液入口204流体连通，并经由缓冲液入口204向层600(例如，和/或层200)供应缓冲液流体。颗粒出口端口908与颗粒出口214流体连通，并且接收经由颗粒出口214离开层600(例如，和/或层200)的颗粒(例如，外沁体)。第一颗粒储器910与阵列出口702流体连通并且接收经由阵列出口702离开层600的第一尺寸的颗粒。第二颗粒储器912与阵列出口802流体连通并且接收经由阵列出口802离开层600的第二尺寸的颗粒。歧管900可以进一步包括O形环(例如，一个或多个垫圈和/或类似物)，以促进层600(例如，和/或层200)与歧管900之间的密封和/或为层600(例如，和/或层200)提供结构支撑。
图10是用于经由微流体芯片促进样品流体的纯化和/或分馏的方法的流程图，该微流体芯片包括体现本发明的一个或多个冷凝器阵列100。
在1002处，方法1000包括在微流体芯片处接收缓冲液溶液和样品溶液，该微流体芯片包括冷凝器阵列100、入口(例如，样品入口202、缓冲液入口204、和/或入口总线206)、和出口(例如，废物出口210、出口总线212、和/或颗粒出口214)，其中该样品溶液包括样品和废物，并且其中该缓冲液溶液和该样品溶液以大于约1.0纳升/小时的速率流过阵列100。缓冲液溶液和样品溶液可以大于或等于约1.0nL/hr且小于或等于约5mL/hr的速率流过冷凝器阵列100。
在1004处，方法1000包括通过阵列100在横向于芯片的侧壁的方向上从样本溶液中位移样本。可以将样品移入缓冲液溶液中。在1006处，方法1000包括经由该出口收集与该废物分离的样品。
方法1000可以进一步包括样品溶液的预过滤和/或稀释，和/或用防污化学试剂预润湿微流体芯片，这些防污化学试剂包括但不限于：不同pH和离子强度的缓冲液、表面活性剂、和/或生物涂层剂，如牛血清白蛋白(“BSA”)。
术语“或”旨在表示包含性的“或”而不是排他性的“或”。也就是说，除非另外指明或从上下文中清楚可见，“X采用A或B”旨在意指任何自然的包含性排列。即，如果X采用A；X采用B；或者X采用A和B两者，则在任何前述情况下都满足“X采用A或B”。此外，在本说明书和附图中使用的冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”总体上应被解释为意指“一个或多个”，除非另外指明或从上下文中清楚看出是针对单数形式。如在此所使用的，术语“示例”和/或“示范性”用于意指充当示例、实例或说明。为了避免疑问，在此披露的本发明不受此类实例的限制。此外，在此描述为“实例”和/或“示范性”的任何方面或设计不一定被解释为比其他方面或设计优选或有利，也不旨在排除本领域普通技术人员已知的等效示范性结构和技术。
上述内容仅包括系统和方法的示例。当然，为了描述本发明的目的，不可能描述部件的每个可想到的组合以及方法，但是本领域普通技术人员可以认识到许多进一步的组合和排列是可能的。此外，就在详细说明、权利要求、附件和附图中使用术语“包括”、“具有”、“拥有”等而言，此类术语旨在以与术语“包含”类似的方式是包括性的，因为“包含”在权利要求中用作过渡词时被解释。已经出于说明的目的呈现了本发明的不同实施例的描述，但是并不旨在是详尽的或局限于所披露的本发明的实施例。在不脱离本发明的范围的情况下，许多修改和变化对本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。选择在此使用的术语以最佳地解释本发明的实施例的原理、在市场上找到的技术上的实际应用或技术改进，或使得本领域普通技术人员能够理解在此披露的本发明的实施例。

Claims (15)

1.一种微流体装置，包括：
微流体芯片层，所述层包括与入口和多个出口流体连通的冷凝器阵列，所述冷凝器阵列被耦合在所述入口和所述多个出口之间，其中所述冷凝器阵列包括晶格结构和收集通道，其中所述晶格结构与所述多个出口中的第一出口流体连通，并且被限定为被布置成多个列的多个柱体，其中柱体间隙位于所述多个列的第一列中的所述多个柱体的第一柱体与所述第一列的所述多个柱体的第二柱体之间，所述柱体间隙的大小被确定成促进大于或等于1.0纳升每小时的流体的吞吐率，其中所述收集通道与所述多个出口中的第二出口流体连通。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述微流体芯片是被设计成用于纯化生物样品流体的芯片上实验室。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置包括手持式装置或纯化系统中的至少一者。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述微流体芯片层还包括纳米级确定性横向位移阵列，其中所述纳米级确定性横向位移阵列耦合到所述冷凝器阵列，其中所述纳米级确定性横向位移阵列分离在所述冷凝器阵列中纯化的所述流体的颗粒。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置进一步包括耦合至所述入口并且与所述入口流体连通的第一储器以及耦合至所述第二出口并且与所述第二出口流体连通的一个第二储器，其中所述第一储器接收由所述冷凝器阵列纯化的流体并且其中所述第二储器接收从所述收集通道输出的纯化版本的流体。
6.根据权利要求2所述的装置，其中所述晶格结构由所述第一列的一对柱体和所述第二列的一对柱体限定。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述层包括第二入口，所述第二入口与所述收集通道流体连通，其中所述收集通道与出口总线流体连通，并且其中所述出口总线与所述第二出口流体连通。
8.根据权利要求6所述的装置，其中所述晶格的第一比率大于或等于0.1，并且小于或等于1，所述第一比率的特征在于Dx/Dy，其中Dx是所述晶格结构在所述冷凝器阵列的流方向上的长度，并且其中Dy是所述晶格结构在与所述流方向正交的方向中的宽度。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述冷凝器阵列的特征在于D0/Dy的几何比，其中，D0是所述多个柱体的直径，所述多个柱体限定所述晶格结构，并且其中所述几何比大于或等于0.1并且小于或等于1。
10.根据权利要求1所述的装置,其中所述柱体间隙大于或等于0.5微米。
11.一种收集样品的方法，包括：
在包括冷凝器阵列、入口和多个出口的微流体芯片处接收缓冲液溶液和样品溶液，其中所述样品溶液包括样品和废物，其中所述缓冲液溶液和所述样品溶液以大于约1.0纳升/小时的速率流过所述冷凝器阵列，所述冷凝器阵列与所述入口和所述多个出口流体连通，并且被耦合在所述入口和所述多个出口之间，其中所述冷凝器阵列包括晶格结构和收集通道，其中所述晶格结构与所述多个出口中的第一出口流体连通，并且被限定为被布置成多个列的多个柱体，其中柱体间隙位于所述多个列的第一列中的所述多个柱体的第一柱体与所述第一列的所述多个柱体的第二柱体之间，所述柱体间隙的大小被确定成促进大于或等于1.0纳升每小时的流体的吞吐率，其中所述收集通道与所述多个出口中的第二出口流体连通；
通过所述冷凝器阵列在横向于所述微流体芯片的侧壁的方向上从所述样品溶液位移所述样品，其中所述样品被位移到所述缓冲液溶液中；并且
经由所述第二出口收集与所述废物分离的样品。
12.权利要求11的方法，其中所述冷凝器阵列选自由微尺度冷凝器阵列和中等尺度冷凝器阵列组成的组。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述晶格的第一比率大于或等于0.1，并且小于或等于1，所述第一比率的特征在于Dx/Dy，其中Dx是所述晶格结构在所述冷凝器阵列的流方向上的长度，其中，Dy是所述晶格结构在与所述流方向正交的方向中的宽度，其中，所述冷凝器阵列的特征在于D0/Dy的几何比，并且其中，D0是所述多个柱体的直径，所述多个柱体限定所述晶格结构，并且其中所述几何比大于或等于0.1并且小于或等于1。
14.根据权利要求12所述的方法，其中将所述缓冲液溶液和所述样品溶液接收到所述微流体芯片中是压力驱动的。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括经由纳米级确定性横向位移阵列将所述样品分馏。
CN201980008710.XA 2018-01-19 2019-01-14 用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片 Active CN111615552B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/875,905 US10946380B2 (en) 2018-01-19 2018-01-19 Microfluidic chips for particle purification and fractionation
US15/875,905 2018-01-19
PCT/IB2019/050272 WO2019142087A1 (en) 2018-01-19 2019-01-14 Microfluidic chips for particle purification and fractionation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111615552A CN111615552A (zh) 2020-09-01
CN111615552B true CN111615552B (zh) 2023-07-11

Family

ID=67299122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980008710.XA Active CN111615552B (zh) 2018-01-19 2019-01-14 用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10946380B2 (zh)
JP (1) JP2021510516A (zh)
CN (1) CN111615552B (zh)
DE (1) DE112019000463B4 (zh)
GB (1) GB2583625A (zh)
WO (1) WO2019142087A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11458474B2 (en) 2018-01-19 2022-10-04 International Business Machines Corporation Microfluidic chips with one or more vias
US10946380B2 (en) 2018-01-19 2021-03-16 International Business Machines Corporation Microfluidic chips for particle purification and fractionation
US20190226953A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 International Business Machines Corporation Microscale and mesoscale condenser devices
US11266989B2 (en) * 2019-08-07 2022-03-08 International Business Machines Corporation Immunodetection and separation on nanoDLD
US11517873B2 (en) 2019-10-29 2022-12-06 International Business Machines Corporation Controlled chemical synthesis using polymer substrates and nanofluidic separation systems
US11565262B2 (en) * 2020-03-10 2023-01-31 International Business Machines Corporation Continous band-pass filter size separation using a negative angle DLD array
CN111821601A (zh) * 2020-05-27 2020-10-27 深圳艾素科技有限公司 一种电子过滤装置及其操作方法
CN111778138B (zh) * 2020-07-06 2022-01-11 中南大学 一种分选血浆中外泌体的微流控器件及其使用方法
CN113652333B (zh) * 2021-08-03 2023-03-21 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 一种优化流体分布的微柱式多相位移通道

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105050718A (zh) * 2013-03-06 2015-11-11 哈佛学院院长及董事 形成相对单分散液滴的装置和方法
CN107110765A (zh) * 2014-11-03 2017-08-29 通用医疗公司 在微流体装置中浓缩颗粒

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2726018B2 (ja) 1995-07-07 1998-03-11 株式会社サクション瓦斯機関製作所 多管式熱交換器
US7892681B2 (en) 2005-07-19 2011-02-22 Pelton Walter E System of distributed electrochemical cells integrated with microelectronic structures
WO2004037374A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 The Trustees Of Princeton University Method for continuous particle separation using obstacle arrays asymmetrically aligned to fields
CA2561830C (en) * 2004-03-31 2013-05-21 Adnagen Ag Monoclonal antibodies with specificity for fetal erythroid cells
US7281387B2 (en) 2004-04-29 2007-10-16 Carrier Commercial Refrigeration Inc. Foul-resistant condenser using microchannel tubing
US20070196820A1 (en) 2005-04-05 2007-08-23 Ravi Kapur Devices and methods for enrichment and alteration of cells and other particles
EP1874920A4 (en) * 2005-04-05 2009-11-04 Cellpoint Diagnostics DEVICES AND METHODS FOR ENRICHING AND MODIFYING CIRCULATING TUMOR CELLS AND OTHER PARTICLES
WO2006124597A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Foster Ron B Infinitely stackable interconnect device and method
US7863189B2 (en) 2007-01-05 2011-01-04 International Business Machines Corporation Methods for fabricating silicon carriers with conductive through-vias with low stress and low defect density
FR2931141B1 (fr) 2008-05-13 2011-07-01 Commissariat Energie Atomique Systeme microfluidique et procede pour le tri d'amas de cellules et de preference pour leur encapsulation en continu suite a leur tri
EP2304414B1 (en) 2008-07-24 2017-03-15 The Trustees of Princeton University Bump array device having asymmetric gaps for segregation of particles
US8093099B2 (en) 2008-09-26 2012-01-10 International Business Machines Corporation Lock and key through-via method for wafer level 3D integration and structures produced
WO2010124155A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Logos Energy, Inc. Lateral displacement array for microfiltration
US9039996B2 (en) 2010-10-12 2015-05-26 Stmicroelectronics, Inc. Silicon substrate optimization for microarray technology
CN102052803B (zh) 2010-12-13 2012-11-28 上海环球制冷设备有限公司 集成冷凝满液式蒸发器装置及使用方法
US20140154703A1 (en) 2011-01-06 2014-06-05 Alison Skelley Circulating tumor cell capture on a microfluidic chip incorporating both affinity and size
US20170271207A9 (en) 2011-01-29 2017-09-21 International Business Machines Corporation Novel 3D Integration Method Using SOI Substrates And Structures Produced Thereby
CN102856329B (zh) 2011-06-30 2015-02-11 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 一种硅通孔封装方法
CN105264127B (zh) 2013-03-15 2019-04-09 Gpb科学有限责任公司 颗粒的片上微流体处理
US20150064153A1 (en) 2013-03-15 2015-03-05 The Trustees Of Princeton University High efficiency microfluidic purification of stem cells to improve transplants
CN113512522A (zh) * 2013-03-15 2021-10-19 普林斯顿大学理事会 用于高通量纯化的方法和设备
US10073079B2 (en) * 2013-04-11 2018-09-11 The Governing Council Of The University Of Toronto Device for capture of particles in a flow
WO2015058206A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 The General Hosptial Corporation Microfluidic sorting using high gradient magnetic fields
AU2014352822B2 (en) 2013-11-22 2019-06-20 The General Hospital Corporation Microfluidic methods and systems for isolating particle clusters
US9835538B2 (en) 2014-11-26 2017-12-05 International Business Machines Corporation Biopolymer separation using nanostructured arrays
US9636675B2 (en) 2014-11-26 2017-05-02 International Business Machines Corporation Pillar array structure with uniform and high aspect ratio nanometer gaps
US10058895B2 (en) 2014-11-26 2018-08-28 International Business Machines Corporation Continuous flow, size-based separation of entities down to the nanometer scale using nanopillar arrays
CN105161473A (zh) 2015-07-09 2015-12-16 江苏中圣压力容器装备制造有限公司 硅基毛细泵回路微型冷却器
US10976232B2 (en) 2015-08-24 2021-04-13 Gpb Scientific, Inc. Methods and devices for multi-step cell purification and concentration
CN105293428B (zh) 2015-10-19 2017-04-19 北京航天控制仪器研究所 一种mems器件的全硅化圆片级真空封装方法及封装器件
US9700891B2 (en) 2015-11-13 2017-07-11 International Business Machines Corporation Integrated nanofluidic arrays for high capacity colloid separation
WO2017087940A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 University Of Kansas Non-invasive monitoring cancer using integrated microfluidic profiling of circulating microvesicles
US10507466B2 (en) 2016-04-27 2019-12-17 International Business Machines Corporation Metal assisted chemical etching for fabricating high aspect ratio and straight silicon nanopillar arrays for sorting applications
JP6933212B2 (ja) * 2016-06-20 2021-09-08 凸版印刷株式会社 液体媒体の置換方法及び該方法のための流路デバイス
US10253350B2 (en) 2016-09-20 2019-04-09 International Business Machines Corporation Separation of molecules using nanopillar arrays
US10386276B2 (en) 2016-09-20 2019-08-20 International Business Machines Corporation Phosphoprotein detection using a chip-based pillar array
US10010883B2 (en) * 2016-09-20 2018-07-03 International Business Machines Corporation Deterministic lateral displacement arrays
WO2018067802A1 (en) * 2016-10-07 2018-04-12 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for high throughput screening
US10946380B2 (en) 2018-01-19 2021-03-16 International Business Machines Corporation Microfluidic chips for particle purification and fractionation
US20190226953A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 International Business Machines Corporation Microscale and mesoscale condenser devices
US11149298B2 (en) 2018-06-13 2021-10-19 International Business Machines Corporation Detection of nucleic acid sequences using deterministic lateral displacement arrays
US11033901B2 (en) 2018-10-23 2021-06-15 International Business Machines Corporation Biomarker detection using integrated purification-detection devices

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105050718A (zh) * 2013-03-06 2015-11-11 哈佛学院院长及董事 形成相对单分散液滴的装置和方法
CN107110765A (zh) * 2014-11-03 2017-08-29 通用医疗公司 在微流体装置中浓缩颗粒

Also Published As

Publication number Publication date
GB202010486D0 (en) 2020-08-19
DE112019000463T5 (de) 2020-10-01
US20210114028A1 (en) 2021-04-22
DE112019000463B4 (de) 2024-04-25
JP2021510516A (ja) 2021-04-30
CN111615552A (zh) 2020-09-01
US11872560B2 (en) 2024-01-16
US20190224677A1 (en) 2019-07-25
GB2583625A (en) 2020-11-04
WO2019142087A1 (en) 2019-07-25
US10946380B2 (en) 2021-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111615552B (zh) 用于颗粒纯化和分馏的微流体芯片
US11944971B2 (en) Sorting particles in a microfluidic device
US10232372B2 (en) Integrated nanofluidic arrays for high capacity colloid separation
JP5920895B2 (ja) マイクロ流体捕獲渦を使用して不均一溶液から細胞を単離する方法及びデバイス
US20160146797A1 (en) Systems and methods for the capture and separation of microparticles
CN101498630B (zh) 一种样品预处理集成芯片
WO2008024070A1 (en) Microfluidic filtration unit, device and methods thereof
CN100503422C (zh) 微结构错流式分离芯片
US20240042437A1 (en) Microfluidic devices with multiple inlets and outlets
CN110923112A (zh) 微流控芯片、含有该微流控芯片的装置及其分选和/或粒子的方法
KR20170130001A (ko) 미세유체소자
Chen et al. Microfluidics chips for blood cell separation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant