JP6933212B2 - 液体媒体の置換方法及び該方法のための流路デバイス - Google Patents
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Description
本発明の第一の態様は、
第一の液体媒体から第二の液体媒体中に目的粒子を移動させることにより、液体媒体を置換する方法であって、
(i)試料液体及び第二の液体媒体を含む、少なくとも二以上の液体をそれぞれ同一方向に送液することにより、複数の層流部分からなる層流を形成する工程であって、
前記試料液体が、分散状態の目的粒子を含む第一の液体媒体であり、
前記層流は少なくとも、前記試料液体により構成される第一の層流部分と、前記第二の液体媒体により構成される第二の層流部分とを含む、工程と、
(ii)前記層流に外力を作用させることにより、前記目的粒子を前記第一の層流部分から前記第二の層流部分に移動させる工程であって、前記目的粒子は、外力の作用により前記第二の層流部分の方向に移動することを可能にする少なくとも一の物理的特性を有する工程と、
(iii)前記第二の層流部分から、前記目的粒子を含む層流画分を回収する工程であって、前記層流画分の回収が、前記層流の流れ方向に垂直な層流画分回収面から行われ、かつ、前記層流画分回収面と前記第一の層流部分の断面とが離間していることを特徴とする方法、である。
本発明の第二の態様は、
第一の液体媒体から第二の液体媒体中に目的粒子を移動させることのできる流路デバイスであって、
該流路デバイスが、
(i)前記流路デバイスの前方に、試料液体を導入するための第一の導入口及び第二の液体媒体を導入するための第二の導入口を少なくとも含む複数の導入口と、
(ii)層流を形成できる流路と、
(iii)前記流路デバイスの後方に、少なくとも第一の排出口及び第二の排出口を含む二以上の排出口と、
(iv)外力を付与する機構と、
を備え、
前記試料液体が、分散状態の目的粒子を含む第一の液体媒体であり、
前記流路は少なくとも、前記試料液体により構成される第一の層流部分、及び第二の液体媒体により構成される第二の層流部分を含む層流を形成することができ、
前記第二の排出口が、前記外力の作用により前記第二の層流部分に移動してきた前記目的粒子を含む層流画分を、前記層流の流れ方向に垂直な層流画分回収面から回収するための、目的粒子回収用排出口であり、
前記第一の排出口が、前記第二の排出口からみて前記第一の層流部分の側にあり、
前記第一の層流部分の側にある前記第二の排出口の隔壁が、前記層流画分回収面と前記第一の層流部分の断面とが離間するような位置に備えられていることを特徴とする、流路デバイス、である。
以下、本発明の液体媒体の置換方法について、図を参照しながら説明する。
前記1.で説明した本発明の第一の態様の液体媒体を置換する方法に好適に用いられる流路デバイスは、
(i)流路デバイスの前方に、試料液体を導入するための第一の導入口及び第二の液体媒体を導入するための第二の導入口を少なくとも含む複数の導入口と、
(ii)層流を形成できる流路と、
(iii)流路デバイスの後方に、少なくとも第一の排出口及び第二の排出口を含む二以上の排出口と、
(iv)外力を付与する機構と、
を備え、
流路は少なくとも、試料液体により構成される第一の層流部分、及び第二の液体媒体により構成される第二の層流部分を含む層流を形成することができ、
第二の排出口が、外力の作用により第二の層流部分に移動してきた目的粒子を含む層流画分を、層流の流れ方向に垂直な層流画分回収面から回収するための、目的粒子回収用排出口であり、
第一の排出口が、第二の排出口からみて第一の層流部分の側にあり、
第一の層流部分の側にある第二の排出口の隔壁が、層流画分回収面と第一の層流部分の断面とが離間するような位置に備えられている。
次に、本発明の実施例で具体的に用いていた目的粒子を移動させる外力である、決定論的側方移動(DLD)の原理について以下、説明する。
決定論的側方移動(DLD)とは、わずかにずれた柱状構造(ピラー)に粒子の分散液を流した際、大きい粒子はピラー周囲に生じる流れの変化より斜めに流れるのに対し、小さい粒子は層流に乗って大域的には直線的に進む性質を利用して、寸法によるソーティングを実現する方法である(非特許文献1、図8を参照)。
非特許文献1に記載のDLD原理に基づいて、斜め方向に移動する粒子直径の閾値(Dc)を設定することが出来る。より具体的には、閾値Dcの設定は、以下の式1から求めることが出来る。
ここで、
Dc:斜め方向に移動する粒子直径の閾値
η:変数
G:ピラー間ギャップ
ε:ピラーのずれ角度(tanθ)
そして、上記式1を解くと、下記の近似式2が得られる。
経験則から、0.06<ε<0.1程度の場合に分離が良好であることから、
ε=tanθ=1/15=0.067
を用いて、以下の関係式3を導くことが出来る。
そして、上記の式3から、斜め方向に移動する粒子直径の閾値Dcに基づいて、ピラー間ギャップGを算出し、特定のピラー間ギャップのピラー(障害物構造)が設置された構造部分を有する流路デバイスを作製することが出来る。
決定論的側方移動(DLD)法の原理に基づき、ジメチルポリシロキサン(PDMS)を使用して、粒径30μmを分離の閾値Dcとして設定した決定論的側方移動(DLD)構造を有する流路デバイスを作製した。
G≒2.62057Dc
にDc=30μmを代入して得られたG=78.6μmから、直径15μmのピラーが、間隔78.6μmで配列され、
また、好適な分離条件:
ε=tanθ=1/15
から、このピラーを15段で一列ずれるように配置した基本構造を有するものである。
なお、この流路デバイスの第一の層流部分と第二の層流部分の流路幅の比(x1:y1、図4)は、およそ1:1であった。
試料液体として、目的粒子である30μmのビーズサンプルを懸濁させた第一の液体媒体[5%牛血清アルブミン(BSA)含有リン酸緩衝液(PBS)]、第二の液体媒体として、リン酸緩衝液(PBS)を準備し、作製例1で作製した流路デバイスを用いて、該ビーズサンプルを第一の液体媒体から第二の液体媒体に移動させることで、液体媒体の置換を行うことを試みた。
5%BSA含有PBS中に懸濁された30μmビーズサンプルをチューブに取り、1000×g(重力加速度)で遠心分離した後、PBSを添加し、液体媒体の置換を行った。その結果、30μmビーズの量にロスが生じ、かつBCA(ビシンコニン酸)アッセイを行ったところ、その上清から微量の蛋白質が検出された。
5%BSA含有PBS(第一の液体媒体)中に10ng/mL濃度で懸濁された癌胎児性抗原(CEA、型式「HISCL CEAキャリブレータ」、カイノス社)に対して、抗CEAモノクローナル抗体を標識した30μmビーズサンプルを反応させて、複合体粒子を形成させた。
上記同様の目的で、5%BSA含有PBS中に10ng/mL濃度で懸濁されたCEA抗原(型式「HISCL CEAキャリブレータ」、カイノス社)に対して、抗CEAモノクローナル抗体を標識した30μmビーズサンプルを反応させ、複合体を形成させた。
本実施例は全血中に混入させたヒト乳がん由来細胞(MCF−7)を分離し、別途用意したPBS(第二の液体媒体)中に移動させることで、全血(第一の液体媒体)をPBSに置換する目的で行った。
上記同様の目的で、実施例3で調製した試料液体をチューブに取り、1000×gで遠心分離した後、PBSを添加し、液体媒体の置換を行った。実施例3に比較し、30μmビーズ及びその細胞複合体の量にロスが生じてしまい、また、赤血球等の混入が起こり、目的とする複合体粒子を精度良くPBS液体媒体へ置換する事ができなかった。
次に、作製例1にて作製した流路デバイスと同様のマイクロピラー構造を備えるものの、導入口が3つからなる図11〜図14に示すデバイスを設計し、同様の作製方法に従いデバイスを作製した。
実施例1と同様、試料液体として、目的粒子である30μmのビーズサンプルを懸濁させた第一の液体媒体(5%BSA含有PBS)、第二の液体媒体として、PBSを準備した。
実施例2と同様、5%BSA含有PBS(第一の液体媒体)中に10ng/mL濃度で懸濁された癌胎児性抗原(CEA、型式「HISCL CEAキャリブレータ」、カイノス社)に対して、抗CEAモノクローナル抗体を標識した30μmビーズサンプルを反応させて、複合体粒子を形成させた。
実施例3と同様に、全血中に混入させたヒト乳がん由来細胞(MCF−7)を分離し、別途用意したPBS(第二の液体媒体)中に移動させることで、全血(第一の液体媒体)をPBSに置換する目的で行った。
更に実施例6と同様にして、全血中に混入させたヒト乳がん由来細胞(MCF−7)を分離し、別途用意した10%FBS含有DMEM培地(第二の液体媒体)中に移動させることで、全血(第一の液体媒体)を10%FBS含有DMEM培地(第二の液体媒体)に置換する目的で行った。
11…第一の層流部分(分散した目的粒子を含む第一の液体媒体)
12…第二の層流部分(目的粒子を受け取る第二の液体媒体)
F …外力
13…第三の層流部分(第三の液体媒体)
14…層流画分回収面
15…第一の層流部分の(層流流れに垂直な)断面
30…流路デバイスの基本構造の一例
31…試料液体導入口(分散した目的粒子を含む第一の液体媒体)
32A…液体媒体導入口(目的粒子を受け取る第二の液体媒体)
41…第一の排出口
42A…第二の排出口(目的粒子含有層流画分回収用排出口)
40…流路デバイスの他の構造の一例
43…排出口側隔壁
44…導入口側隔壁
32B…液体媒体導入口(第三の液体媒体)
42B…第三の排出口
50…流路構造部
51…平面構造部
53…流路空間
81…試料液体送液部
82A…液体媒体送液部(第二の液体媒体送液部)
91…第一の回収部
92A…第二の回収部(目的粒子含有層流画分回収部)
100…実施例で使用の流路デバイス
101…決定論的側方移動(DLD)構造部分
x1…第一の層流部分の幅
y1…第二の層流部分の幅
x2…第一の排出口による排出幅
y2…第二の排出口による排出幅
Claims (11)
- 第一の液体媒体から第二の液体媒体中に目的粒子を移動させることにより、液体媒体を置換する方法であって、
(i)試料液体及び第二の液体媒体を含む、少なくとも二以上の液体をそれぞれ同一方向に送液することにより、複数の層流部分からなる層流を形成する工程であって、
前記試料液体が、分散状態の目的粒子を含む第一の液体媒体であり、
前記層流は少なくとも、前記試料液体により構成される第一の層流部分と、前記第二の液体媒体により構成される第二の層流部分とを含む、工程と、
(ii)前記層流に外力を作用させることにより、前記目的粒子を前記第一の層流部分から前記第二の層流部分に移動させる工程であって、前記目的粒子は、外力の作用により前記第二の層流部分の方向に移動することを可能にする少なくとも一の物理的特性を有する工程と、
(iii)前記第二の層流部分から、前記目的粒子を含む層流画分を回収する工程であって、前記層流画分の回収が、前記層流の流れ方向に垂直な層流画分回収面から行われ、かつ、前記層流画分回収面と前記第一の層流部分の断面とが離間しており、
前記層流が、前記第二の層流部分に隣接し、かつ第一の層流部分とは反対側の位置に第三の液体媒体により構成される第三の層流部分をさらに含み、
前記目的粒子が生体粒子とビーズとの複合体粒子であって、前記第二の液体媒体が前記複合体粒子を解離させて、前記生体粒子を解離させることができ、
前記外力の作用により前記ビーズを前記第三の層流部分に移動させ、前記第二の層流部分から前記生体粒子を回収する、
ことを特徴とする、方法。 - 前記第一及び第二の層流部分が互いに隣接接触していることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記外力が、電場、磁場、水力学的濾過、または決定論的側方移動(DLD)による外力のいずれか一種以上であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記外力が少なくとも、決定論的側方移動(DLD)による外力を含み、前記目的粒子の物理的特性が粒径であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記生体粒子が、生体分子、細胞外小胞、細胞のいずれかであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体粒子が、生体分子、細胞のいずれかであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記生体粒子が、細胞であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 第一の液体媒体から第二の液体媒体中に目的粒子を移動させることのできる流路デバイスであって、
該流路デバイスが、
(i)前記流路デバイスの前方に、試料液体を導入するための第一の導入口及び第二の液体媒体を導入するための第二の導入口を少なくとも含む複数の導入口と、
(ii)層流を形成できる流路と、
(iii)前記流路デバイスの後方に、少なくとも第一の排出口及び第二の排出口を含む二以上の排出口と、
(iv)外力を付与する機構と、
を備え、
前記試料液体が、分散状態の目的粒子を含む第一の液体媒体であり、
前記流路は少なくとも、前記試料液体により構成される第一の層流部分、及び第二の液体媒体により構成される第二の層流部分を含む層流を形成することができ、
前記第二の排出口が、前記外力の作用により前記第二の層流部分に移動してきた前記目的粒子を含む層流画分を、前記層流の流れ方向に垂直な層流画分回収面から回収するための、目的粒子回収用排出口であり、
前記第一の排出口が、前記第二の排出口からみて前記第一の層流部分の側にあり、
前記第一の層流部分の側にある前記第二の排出口の隔壁が、前記層流画分回収面と前記第一の層流部分の断面とが離間するような位置に備えられており、
前記流路デバイスの前方に、第三の液体媒体を導入するための第三の導入口がさらに備えられ、
前記流路が、さらに第三の液体媒体による第三の層流部分をも含む層流を形成することができ、
前記第三の導入口が、前記第三の層流部分が前記第二の層流部分に隣接し、かつ第一の層流部分とは反対側に位置するように備えられており、
前記目的粒子が、前記目的粒子が生体粒子とビーズとの複合体粒子であって、前記第二の液体媒体が前記複合体粒子を解離させて、前記生体粒子を遊離させることができ、
前記外力の作用により前記ビーズを前記第三の層流部分に移動させ、前記生体粒子が、前記第二の層流部分から回収される、
ことを特徴とする、流路デバイス。 - 前記第一及び第二の層流部分が互いに隣接接触して形成されるように、前記第一及び第二の導入口が隣接して形成されていることを特徴とする、請求項8に記載の流路デバイス。
- 前記外力を付与する機構が、決定論的側方移動(DLD)を利用するための複数の柱状構造による所定の配置パターン構造であることを特徴とする、請求項8または9に記載の流路デバイス。
- 請求項8に記載の流路デバイスを複数含む流路デバイス系であって、
前記複数の流路デバイスは直列接続されており、
前記直列接続は、一の流路デバイスの前記第二の排出口と、直列接続の相手方となる他の一の流路デバイスの前記第一の導入口とを接続して形成され、
前記各流路デバイスの外力を付与する機構または外力の強さが互いに異なることを特徴とする、流路デバイス系。
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