CN111615517B

CN111615517B - Yeats抑制剂及其使用方法

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Publication number: CN111615517B
Application number: CN201880076657.2A
Authority: CN
Inventors: 李祥; 李歆
Original assignee: University of Hong Kong HKU
Current assignee: University of Hong Kong HKU
Priority date: 2017-11-27
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2024-01-09
Anticipated expiration: 2038-11-26
Also published as: CN111615517A; US20210277061A1; US11512111B2; WO2019101195A1; EP3717504A1; JP2021504371A; EP3717504A4; JP7239202B2

Abstract

本发明公开了适于通过抑制YEATS蛋白结构域中π‑π‑π堆积来治疗急性白血病的组合物和方法。YEATS蛋白结构域通常存在于多种染色质修饰分子复合物中。癌细胞以异常的表观遗传为特征，并且常常利用染色质机制来激活致癌基因表达程序。利用荧光分析法对YEATS结构域抑制剂的抑制活性进行定量分析，结果表明，在亚微/纳摩尔水平上，几种所测抑制剂的抑制率达到50％。因此，本发明公开了靶向ENL YEATS结构域的小分子抑制剂选择性地杀死白血病的MLL‑r细胞的用途。

Description

YEATS抑制剂及其使用方法

发明领域

本发明总体上属于功能化低聚物领域，特别是属于功能化的肽和肽抑制剂领域。

发明背景

白血病是一类通常始于骨髓并导致大量异常的、未完全发育的白细胞的癌症。白血病和淋巴瘤两者都属于较广泛的肿瘤类型，其影响血液、骨髓和淋巴系统，称为造血和淋巴组织肿瘤。急性白血病的特征在于发育不全的血细胞的数目快速增长。这种细胞产生的聚集使骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞迅速发展和积累，然后扩散到血液和身体的其它器官。急性白血病是儿童最常见的白血病。慢性白血病的特征在于相对成熟但仍异常的白细胞过度积聚。通常需要数月或数年的时间才能进展，细胞的产生速度远远高于正常水平，导致许多异常的白细胞。急性白血病必须立即治疗，而慢性白血病有时在治疗前要监测一段时间，以确保治疗的最大效果。慢性白血病多见于老年人，但也可发生于任何年龄的人群。

白血病主要有四种类型：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)；以及一些不太常见的类型。

ALL是儿童中最常见的白血病类型。然而，它也会影响成年人，尤其是65岁及以上的人。ALL的亚型包括：前体B型急性淋巴母细胞性白血病、前体T型急性淋巴母细胞性白血病、Burkitt氏白血病和急性双表型白血病。AML在成人中比儿童更常见，在男性中比女性更常见。AML的亚型包括急性早幼粒细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病和急性巨核细胞性白血病。CLL最常见于55岁以上的成年人中，其中三分之二的患者是男性。虽然它有时发生在年轻人身上，但几乎从不侵袭儿童。CLL的一个亚型是B细胞幼淋巴细胞性白血病，是一种更具侵袭性的疾病。CML也主要发生在成年人中，只有极少数儿童罹患。CLL的一个亚型是慢性骨髓单核细胞性白血病。

与大多数白血病相关的症状是由于缺乏正常的血细胞，可能包括出血和瘀伤问题、疲惫、发烧和感染风险增加。诊断通常是通过血液检查或骨髓活检。尽管白血病的确切病因尚不清楚，但遗传和环境(非遗传)因素都被认为与白血病有关。不同类型的白血病有不同的病因。危险因素包括吸烟、电离辐射、一些化学物质(例如，苯)、先前的化疗和唐氏综合症。有白血病家族史的人也有更高的风险。

治疗可能包括化疗、放疗、靶向治疗和骨髓移植的一些组合，以及必要的支持性治疗和姑息性治疗。某些类型的白血病可以通过谨慎的观察来控制。治疗的成功与否取决于白血病的类型和患者的年龄。发达国家的结果有所改善，美国的平均五年生存率为57％。在15岁以下的儿童中，5年生存率大于60％到85％，这取决于白血病的类型。在五年后没有癌症的急性白血病儿童中，癌症不太可能复发。截至2015年，全球230万人患有白血病，造成353500人死亡。它是儿童最常见的癌症类型，儿童白血病患者中有四分之三为急性淋巴母细胞型白血病。然而，在成人中诊断出约90％的所有白血病，其中AML和CLL在成人中最为常见。白血病在发达国家更为常见。

混合系白血病(MLL)是一种非常严重的急性血癌，主要发生在儿科患者中。与其它类型的儿童急性白血病相比，MLL的预后较差，尽管有先进的治疗方法，但过去几年治愈率仍很低。对于这种充分认识的疾病，现有的治疗方法仍然不充分，这就需要确定治疗干预的新靶点。

本发明的目的是提供用于治疗急性白血病的改良组合物。

本发明的另一个目的是提供抑制YEATS蛋白结构域中π-π-π堆积的改良组合物。

本发明的又一个目的是提供用于治疗急性白血病的改良方法。

发明概述

本发明公开了适于通过抑制YEATS蛋白结构域中π-π-π堆积来治疗急性白血病的组合物和方法。YEATS蛋白结构域通常存在于多种染色质修饰分子复合物中。这些结构域中芳香环之间的非共价相互作用通常称为π堆积(或pi-堆积)相互作用。YEATS结构域特异性地识别组蛋白上的赖氨酸-巴豆酰化标记，通过使用两个含有氨基酸残基的保守芳香环形成π-π-π堆积来调节巴豆酰基。

癌细胞以异常的表观遗传为特征，并且常常利用染色质机制来激活致癌基因表达程序。混合系白血病(MLL)的特征在于MLL融合蛋白的存在，它是在11q23的MLL基因染色体易位或重排(MLL-r)的结果。

一些白血病涉及异常的杂交蛋白，由部分MLL蛋白与部分第二蛋白融合形成。第二种蛋白通常是超延伸复合物(SEC)或含DOT1L复合物(DotCom)的一部分，二者都调节MLL重排白血病中的基因转录程序。一种称为ENL的蛋白与这两种复合物相关，并且在其中一种复合物的拷贝与MLL融合的细胞中，与融合的和非融合的复合物相互作用。ENL包含YEATS结构域，它与组蛋白H3上的特定乙酰基(Ac)结合，组蛋白H3是组蛋白复合体的一部分，DNA围绕该复合体包装。ENL YEATS结构域有助于稳定SEC和DotCom与DNA的结合，促进白血病驱动的基因表达程序(Erb等人，Nature 543:270-274(2017)；Wan等人，Nature 543:265-269(2017))。通过基于结构的突变来破坏YEATS结构域和组蛋白乙酰化之间的相互作用已经证明可以减少RNA聚合酶II对ENL靶基因的募集，从而导致癌基因表达程序的抑制。

利用荧光分析法对YEATS结构域抑制剂的抑制活性进行定量分析，结果表明在亚微/纳摩尔水平上，几种所测抑制剂的抑制率达到50％。因此，本发明公开了靶向ENL YEATS结构域中的π-π-π堆积相互作用的小分子抑制剂选择性地杀死白血病的MLL-r细胞的用途。

本发明公开了治疗患有急性白血病的患者的组合物和方法。总体上，所述组合物包括链状或环状的低聚物，包括基础低聚物和侧链。通常设计或选择侧链，从而包括共轭/离域群基团。低聚物通常可以通过共轭/离域基团与YEATS蛋白结构域相互作用。我们认为这种相互作用干扰或抑制了YEATS蛋白结构域中π-π-π堆积相互作用，并具有理想的YEATS抑制效果。

在优选形式中，基础低聚物是肽或肽类似物。通常，低聚物可以由二价连接单元组成，其中，连接单元通过适当的连接基连接在一起。连接基可以是，例如，酰胺、酯、硫酯、硫酰胺、亚胺酯(imidate)、酰亚胺、磺酸酯或磺酰胺连接基。低聚物中不同的连接基可以是相同的，也可以是不同的，并且可以由连接基的任何组合构成。优选的连接基是酰胺连接基。连接单元可以头到尾、头到头、尾到尾连接。低聚物中不同的连接单元可以按任意顺序以相同的方向或不同的方向连接。优选的连接方向是头-尾连接方向。低聚物中不同的连接单元可以是相同的，也可以是不同的，并且可以由连接单元的任何组合构成。优选的连接单元是α-氨基酸。

在一些形式中，所述组合物包括化合物或其可药用盐，其包括基础低聚物和侧链。在一些形式中，所述化合物可以由式(I)定义∶

其中，A可以是CR²或N；其中，每个B¹和B²可以是独立选择的二价连接单元，其中，所述连接单元可以通过酰胺、酯、硫酯、硫酰胺、亚胺酯、酰亚胺、磺酸酯或磺酰胺连接基连接；其中，连接单元可以头到尾连接；其中，D¹可以是H或未取代或取代的烃基、碳环基或杂环基；其中，D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；其中，X可以是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；其中，Y可以是NR³、O或S；其中，Z可以是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-；其中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环；其中，R²、R³和R⁴可以独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，R¹可以是共轭/离域基团。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代或取代的杂环或碳环的、芳香环(例如，单环、双环、三环、四环)或未取代或取代的烯基或炔基，其中，共轭/离域基团包括允许π电子变为离域的p轨道；其中，m和n各自独立地是0至10之间的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。在一些形式中，取代的烃基可以包括乙酰基。

在一些形式中，A可以是CR²或N。在一些形式中，R²可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。在一些形式中，A可以是CR²，且R²可以是H。

在一些形式中，B1可以是-NH-、-O-、-S-或-(CH₂)_p-、其中，p是1至6的整数，例如，1、2、3、4、5和6。在一些形式中，端部B²可以是-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-或-(代表B²上的末端键)。在一些形式中，D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基，其中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。

在一些形式中，二价单元可以是

其中，W可以是CR²，R¹¹可以是侧链，R¹²和R¹³可以是诸如酰胺连接基、酯连接基、硫酯连接基、硫胺连接基、亚胺酯连接基、酰亚胺连接基、磺酸酯连接基和磺酰胺连接基的组成部分。不同的二价单元可以与相同或不同类型的连接基连接，连接的R¹²和R¹³基团是目标连接基的相容的组成部分。在一些形式中，R¹²可以是-C(＝O)-R¹⁹、-C(＝NH)-R¹⁹、-C(＝S)-R¹⁹或-S(＝O)₂-R¹⁹。在一些形式中，R¹⁹可以是N(R¹⁴)-、O-、S-或N(R¹⁴)-C(＝O)-，其中，R¹⁴可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。

在一些形式中，R¹¹可以由低聚物单体的现有侧链或正常侧链的一部分组成。因此，例如，在链状基础低聚物是肽的组合物中，肽中的氨基酸的侧链之一可包含R¹¹的一部分，或可被R¹¹取代。通常，这种形式的组合物包括至少一个终止于R¹的R¹¹(其中R¹如本文所定义)。在一些形式中，这种形式的组合物包括至少一个根据以下结构定义的R¹¹：

其中，虚线表示上述结构的连接点，其中，R¹可以是共轭/离域基团，X、Y和Z如本文所定义。

在一些形式中，二价单元全部独立地是任何α-氨基酸。在一些形式中，二价单元各自是α-氨基酸，独立地选自Lys、Gln、Thr、Ala、Arg、Ser、Leu、Trp和Gly。

在一些形式中，D¹可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，D¹可以是H。在一些形式中，D¹可以是羧基苄基(Cbz)。在一些形式中，D¹可以是乙酰基。在一些形式中，D¹可以是苯羰基。在一些形式中，D¹可以是苯甲基羰基。在一些形式中，D¹可以是苯乙基羰基。在一些形式中，D¹可以是苯丙基羰基。在一些形式中，D¹可以是萘甲基羰基。在一些形式中，D¹可以是萘乙基羰基。

在一些形式中，D²可以是H、-NH₂、-NHR¹⁵、-NR¹⁶R¹⁷、-OH、-OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。在一些形式中，D²可以是H或-NH₂。在一些形式中，D²可以是烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，D²可以是H。在一些形式中，D²可以是-NH₂。在一些形式中，D²可以是OH或OR¹⁸。在一些形式中，D²可以是OH。

在一些形式中，X可以是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基。在一些形式中，X可以是烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是1至6的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是2至5的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是3或4。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是4。

在一些形式中，Y可以是-NR³、-O-或-S-。在一些形式中，R³可以是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基。在一些形式中，R³可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，Y可以是NR³，且R³可以是H。

在一些形式中，Z可以是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-。在一些形式中，Z可以是-CO-。在一些形式中，R⁴可以是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基。在一些形式中，R⁴可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。

在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代或取代的杂环或碳环的、芳香环，或未取代或取代的烯基或炔基，其中，共轭/离域基团包括允许π电子离域的p轨道。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的芳香环。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的芳香单环、双环、三环、四环。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的烯基或炔基。

在一些形式中，R¹可以是未取代或取代的杂环或碳环的、芳香环，或未取代或取代的烯基或炔基，其中，共轭/离域基团包括允许π电子离域的p轨道。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的芳香单环、双环、三环或四环。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的烯基或炔基。在一些形式中，R¹可以是:

其中，虚线表示上述结构的连接点。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₆碳环芳香环，例如，芳基。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₆杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2、3、4、5或6位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在4位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2、3、4、5或6位的任何两个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2和5位具有氮。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₅碳环芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₅杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何两个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有硫。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在1位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2、3、4、5或1位的任何两个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氧，并在2、3、4或1位的任何一个未被氧占据的位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，并在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，并在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧，并在5位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮，并在2、3、4或1位的任何一个未被氮占据的位置具有氧。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₉双环碳环芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₉双环杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何两个位置具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有硫。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮，并在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何两个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧，并在1、2、3、4、6、7、8或9位的任何一个未被氧占据的位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮，并在2、3、4、7、8或9位的任何一个未被氮占据的位置具有氧。

在一些形式中，m是0至10的整数。在一些形式中，m可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，n是0至10的整数。在一些形式中，n可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，m+n可以是0至20的整数。在一些形式中，m+n可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

在一些形式中，化合物可以由式(II)所定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；其中，m和n各自独立地是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，所述化合物可以由式(III)定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；其中，X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；其中，Y是NR³、O或S；其中，Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-和-SO₂-；其中，R³和R⁴独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，R¹是共轭/离域基团，例如，未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；且其中，m和n各自独立地是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，所述化合物可以由式(IV)定义∶

其中，每个E¹和E²独立地是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基，或O、S或NR⁵；其中，X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；其中，Y是NR³、O或S；其中，Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-；其中，R³、R⁴和R⁵独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，R¹是共轭/离域基团，例如，未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且其中，m和n各自独立地是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在所述化合物的一些形式中，至少两个B¹连接单元可包含侧链，其中，B¹连接单元的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少两个B²连接单元可包含侧链，其中，B²连接单元的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少一个B¹连接单元和至少一个B²连接单元可以包含侧链，其中，B¹和B²连接单元的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少两个J¹氨基酸可包含侧链，其中，J¹氨基酸的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少两个J²氨基酸可包含侧链，其中，J²氨基酸的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少一个J¹氨基酸和至少一个J²氨基酸可以包含侧链，其中，J¹和J²氨基酸的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少两个E¹可包含侧链，其中，E¹的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少两个E²可包含侧链，其中，E²的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在所述化合物的一些形式中，至少一个E¹和至少一个E²可以包含侧链，其中，E¹和E²的两个侧链可以彼此共价地连接，形成环状低聚物。

在一些形式中，所述化合物可以由式(V)定义∶

其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，每个G¹、G²和G³是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基、C_1-10杂环基或C_5-9杂芳基；其中，i₁、i₂、j₁、j₂、k₁、k₂各自独立地是0至10的整数。

在一些形式中，R⁸和R⁹是氨基酸的侧链，可以独立地选自氨基酸Lys、Gln、Thr、Ala、Arg、Ser、Leu、Trp和Gly的侧链。

在一些形式中，R¹⁰可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，R¹⁰可以是H。在一些形式中，R¹⁰可以是羧基苄基(Cbz)。在一些形式中，R¹⁰可以是乙酰基。在一些形式中，R¹⁰可以是苯羰基。在一些形式中，R¹⁰可以是苯甲基羰基。在一些形式中，R¹⁰可以是苯乙基羰基。在一些形式中，R¹⁰可以是苯丙基羰基。在一些形式中，R¹⁰可以是萘甲基羰基。在一些形式中，R¹⁰可以是萘乙基羰基。

在一些形式中，i₁是0至10的整数。在一些形式中，i₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，i₂是0至10的整数。在一些形式中，i₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，j₁是0至10的整数。在一些形式中，j₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，j₂是0至10的整数。在一些形式中，j₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，k₁是0至10的整数。在一些形式中，k₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些形式中，k₂是0至10的整数。在一些形式中，k₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，所述化合物抑制π-π-π堆积相互作用。在一些形式中，所述化合物选择性地靶向YEATS蛋白结构域以及其中的π-π-π堆积相互作用。

本发明还公开了药物组合物，其包含有效量的任何公开的化合物。在一些形式中，所述组合物可以进一步包含一或多种可药用载体或赋形剂。在一些形式中，所述组合物选择性地抑制π-π-π堆积相互作用。在一些形式中，所述组合物选择性地靶向YEATS蛋白结构域。在一些形式中，所述组合物有效治疗癌症。在一些形式中，所述癌症是急性白血病。

本发明还公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者任何公开的组合物。在一些形式中，所述患者患有急性白血病。

本发明公开了治疗患有急性白血病的患者的组合物和方法。在一些形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础低聚物，例如，肽，以及式(I)的侧链∶

其中，A是N或CR²；每个B¹和B²独立地是二价连接基，其通过酯、酰胺、硫酯、硫代酰胺、亚胺酯、酰亚胺、磺酸酯、磺酰胺连接基以头-尾连接方式连接各个单元；D¹可以是H或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸，或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR³；Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-和-SO₂-；R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环；R²、R³和R⁴独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两者都是0。侧链可以由低聚物单体的现有侧链或正常侧链的一部分组成。因此，例如，在链状基础低聚物是肽的组合物中，肽中的氨基酸的侧链之一可以包含侧链的一部分，或可被侧链替代。

在一些形式中，B¹可以是-NH-、-O-、-S-或-(CH₂)_p-、其中，p是1至6的整数，例如，1、2、3、4、5和6。在一些形式中，端部B²可以是-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-或-(代表B²上的末端键)。在一些形式中，D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基，其中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(II)的侧链∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；R是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(III)的侧链∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR²；Z是-CO-、-CS-、-CNR³-、-SO-和-SO₂-；R²、R³独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两者都是0。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(IV)的侧链∶

其中，每个E¹和E²独立地是O、S、NR²、未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR³；Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-；R²、R³和R⁴独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括环肽，并且由式(V)所定义∶

其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；每个G¹、G²和G³是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基、C_1-10杂环基或C_5-9杂芳基；i₁、i₂、j₁、j₂、k₁、k₂是0至10的整数。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(VI)的侧链∶

其中，n是大于1的整数，优选在2-10范围内；L¹和L²独立地选自氢、-NH₂、未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基。在一些形式中，L¹优选是-NH₂基团。

在式(VI)化合物的一些形式中，L²选自氢或下列基团∶

在式(VI)化合物的一些形式中，U¹和U²各自独立地选自下列基团∶

脯氨酸结构，

/>

其中，虚线表示上述基团的连接点。

在一些情况下，U¹可以形成脯氨酸结构，其中，U¹是C₃烷基，其与式(IV)抑制剂的括号内重复单元中所示NH基团的氮形成环状结构，且NH基团的氢不存在。在一些情况下，U²可以形成脯氨酸结构，其中，U²是C₃烷基，其与式(IV)抑制剂的括号内重复单元中所示NH基团的氮形成环状结构，且NH基团的氢不存在。

式(VI)的化合物包括至少一个由下列结构所定义的U¹或U²基团∶

其中，虚线表示上述结构的连接点，其中，R¹可以是共轭/离域基团。在一些形式中，所述共轭/离域基团可以是未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(例如，单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道。

在式(VI)化合物的一些形式中，X可以是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基。在一些形式中，X可以是烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是1至6的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是2至5的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是3或4。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是4。

式(VI)化合物的一些形式中，Y可以是-NR³、-O-或-S-。在一些形式中，R³可以是H或C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基。在一些形式中，R³可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，Y可以是NR³，且R³可以是H。

在式(VI)化合物的一些形式中，Z可以是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-。在一些形式中，Z可以是-CO-。在一些形式中，R⁴可以是H或C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基。在一些形式中，R⁴可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。

在其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(VII)的侧链∶

其中，利用与式(VI)一样的方式定义n、L¹、L²、U¹和U²基团，并且包括至少一个按照下列结构定义的U¹或U²基团∶

其中，虚线表示上述结构的连接点，其中，利用与式(VI)一样的方式定义X、Y、Z和R¹。

在一些其它形式中，所述组合物是抑制剂化合物，其包括链状基础肽，以及式(VIII)的侧链∶

其中，n是大于1的整数，优选在2-10范围内；x和y独立地是1-10的整数。式(VIII)的化合物包括式(VI)所定义的U¹基团，并且包括至少一个按照下列结构定义的U¹基团∶

在式(VIII)化合物的一些形式中，R²和R³各自独立地选自氢、C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基；且R⁴选自氢、-OH、-NH₂、C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基。

在式(VIII)化合物的一些形式中，D¹和D²各自独立地选自未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基；且E由下列结构所定义∶

其中，虚线表示上述结构的连接点，其中，每个M可以独立地是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基。在一些形式中，每个M可以是烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，M可以是-(CH₂)_p-，其中，p是1至6的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是2至5的整数。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是3或4。在一些形式中，X可以是-(CH₂)_p-，其中，p是4；其中，Q可以是-CH₂-、C＝NH、C(O)、S(O)或S(O)₂。在一些形式中，Z可以是C(O)或C＝NH。在一些形式中，Q可以是-(CH₂)_p-，其中，p是1至6的整数。在一些形式中，Q可以是-(CH₂)_p-，其中，p是2至5的整数。在一些形式中，Q可以是-(CH₂)_p-，其中，p是3或4。

本文所描述的化合物可与例如可药用载体和任选一或多种可药用赋形剂调配，给予需要的患者。

所公开的方法和组合物的其他优点将在下面的说明书中部分阐述，并且从说明书中理解一部分，或者可以通过所公开的方法和组合物的实践来了解。借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来认识和获得所公开的方法和组合物的优点。应该理解，上述一般说明和下列详细说明只是示范性和说明性的，它们不限制所请求保护的本发明。

附图说明

包含在本说明书中并构成本说明书一部分的附图说明了所公开的方法和组合物的几个实施方案，并且连同说明书一起，用于解释所公开的方法和组合物的原理。

图1是显示化合物1抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图2是显示化合物2抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图3是显示化合物3抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图4是显示化合物4抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图5是显示化合物5抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图6是显示化合物6抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图7是显示化合物7抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图8是显示化合物8抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图9是显示化合物9抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图10是显示化合物10抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图11是显示化合物11抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图12是显示化合物12抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图13是显示化合物13抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图14是显示化合物14抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图15是显示化合物15抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图16是显示化合物16抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图17是显示化合物86抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图18是显示化合物7h(24)抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图19是显示化合物7i(25)抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图20是显示化合物7j(26)抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图21是显示化合物13a(27)抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图22是显示化合物85抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图23是说明抑制剂设计的策略的示意图。

图24是显示H3K9cr肽(阳性对照)浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图25是显示化合物1(XL-01)抑制剂浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。

图26是显示化合物的浓度对探针标记蛋白的实际荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。化合物7(XL-07)、13(XL-13)和86(XL-17)的值与H3K9cr阳性对照肽进行了比较。

图27A-27C是示出了(27A)天然巴豆酰基、(27B)2-呋喃羰基和(27C)5-噁唑羰基的等温滴定量热(ITC)结果的曲线。

图28是说明使用光亲和探针评估化合物抑制活性的策略的示意图。通过Kcr依赖性识别，培养YEATS结构域，并与探针结合。在紫外线照射下，光交联剂被激活，并迅速与蛋白交联，将非共价蛋白探针相互作用转化为共价连接。探针标记的蛋白随后通过Cu(I)催化的叠氮炔环加成(CuAAC，或“点击”化学(“click”chemistry))与叠氮功能化荧光染料(例如，罗丹明-N3、Rho-N3)结合。SDS-PAGE之后，用凝胶荧光扫描法可观察到蛋白。

图29是显示化合物的浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。根据化合物7(XL-07)、13(XL-13)、24(XL-07h)、25(XL-07i)、26(XL-07j)和27(XL-13a)与AF9 YEATS结构域的相互作用，给出了它们的IC₅₀值。

图30是显示化合物的浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。化合物26(XL-07j)、27(XL-13a)、39(XL-13m)和40(XL-13n)与H3K9cr阳性对照肽，基于它们与ENL YEATS结构域的相互作用，显示了它们的IC₅₀值的比较。

图31是显示化合物26(XL-07j)抑制剂浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与ENL YEATS结构域的相互作用。

图32是显示化合物27(XL-13a)抑制剂浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与ENL YEATS结构域的相互作用。

图33是显示化合物39(XL-13m)抑制剂浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与ENL YEATS结构域的相互作用。

图34是显示化合物40(XL-13n)抑制剂浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与ENL YEATS结构域的相互作用。

图35是显示H3K9cr肽(阳性对照)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与ENL YEATS结构域的相互作用。

图36是显示化合物39(XL-13m)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与AF9 YEATS结构域的相互作用。

图37是显示化合物40(XL-13n)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与AF9 YEATS结构域的相互作用。

图38是显示化合物26(XL-07j)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与YEATS2结构域的相互作用。

图39是显示化合物27(XL-13a)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与YEATS2结构域的相互作用。

图40是显示化合物39(XL-13m)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与YEATS2结构域的相互作用。

图41是显示化合物40(XL-13n)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与YEATS2结构域的相互作用。

图42是显示化合物26(XL-07j)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与GAS41 YEATS结构域的相互作用。

图43是显示化合物27(XL-13a)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与GAS41 YEATS结构域的相互作用。

图44是显示化合物39(XL-13m)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与GAS41 YEATS结构域的相互作用。

图45是显示化合物40(XL-13n)浓度对探针标记蛋白的相对荧光强度的影响的曲线，从而确定IC₅₀。该数值基于它与GAS41 YEATS结构域的相互作用。

图46显示了QTARK序列中精氨酸残基的替代取代基，例如，赖氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺。对于Lys突变，保持正电荷；而对于Cit和Gln，正电荷被阻断，或转化为负电荷。

图47显示了QTARK序列中丙氨酸残基的替代取代基；例如，甘氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸(GABA)。

图48显示了化合物39对细胞增殖的影响的曲线。student's t检验P值。平均值±s.d.，三个生物重复实验。

图49A是用化合物39(XL-13m)处理MOLM13细胞对JQ1诱导的c-Myc表达降低的敏感性的影响图。通过qPCR测定c-Myc的表达。student's t检验P值。平均值±s.d.，三个生物重复实验。图49B是用化合物39(XL-13m)处理MOLM13细胞对指示基因上的ENL富集的影响图。用qPCR定量输入样品的百分率，用不存在ENL富集的Hoxa基因间区输入百分率，归一化富集倍数。student's t检验P值。平均值±s.d.，三份PCR分析。

图50是表示化合物Cyclic 3和AF9 YEATS结构域之间离解常数的ITC测量值的图表，K_d＝0.52μM。

图51是表示化合物Cyclic 3和ENL YEATS结构域之间离解常数的ITC测量值的图表，Kd＝11.4μM。

图52是显示随着抑制剂Cyclic 3浓度的增加，核提取物(1mg/mL)中的体外光交联下拉的图表。相对于所示抗体，用免疫印迹法对洗脱后的蛋白混合物进行分析。印迹代表三个独立实验(上部)。定量测定抑制剂Cyclic 3对ENL和AF9富集的抑制作用(平均值±s.d.，n＝3)(下部)。

图53是一个图表，显示了用或不用抑制剂cyclic 3(50μM)处理的HeLa细胞中AF9靶基因的染色质免疫沉淀和定量聚合酶链式反应(ChIP-qPCR)分析。结果表明，抑制剂cyclic 3处理的HeLa细胞中，在HOXA10、MYC和PABPC2处的AF9丰度降低，表明该抑制剂与AF9 YEATS结构域结合确实可以阻止AF9在它的靶基因上的富集。

图54是实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)分析的图表，显示了使用或不使用抑制剂cyclic 3(50μM)处理的HeLa细胞中AF9靶基因的mRNA水平。结果表明，抑制剂cyclic 3导致三个AF9靶基因MYC、PABPC1和HOXA9的转录水平下降。数据以平均值±s.e.m.形式提供，n＝3。P值基于双侧Student's检验。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

本发明的详细说明

通过参考下列具体实施方案和本文包括的实施例的详细描述，以及附图及其先前和之后的描述，可以更容易地理解所公开的方法和组合物。

应理解，除非另有规定，否则，所公开的方法和组合物不限于特定的合成方法、特定的分析技术或特定的试剂，并且可以因此而改变。还应该理解，本文使用的术语只是为了描述具体实施方案，并不具有限制性。

I.定义

本文使用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基，等等。“低级烷基”是含有一个至六个碳原子的烷基。

本文使用的术语“烯基”是2至24个碳原子的烃基团，并且结构式含有至少一个碳-碳双键。非对称的结构，例如，(AB)C＝C(CD)，包括E和Z两种异构体。这可以在本文中存在不对称烯烃的结构式中推定，也可以用键符号C明确表示。

本文使用的术语“炔基”是2至24个碳原子的烃基团，并且结构式含有至少一个碳-碳叁键。

本文使用的术语“芳基”是任何基于碳的芳香基，包括但不限于：苯、萘，等等。术语“芳香基”还包括“杂芳基”或“杂环芳基”，其定义为具有至少一个杂原子并入芳香基的环内的芳香基，而“杂芳基”或“杂环芳基”有5至9个环原子(“C_5-9杂环芳基”)，例如，5或6个环原子(“C₅或C₆杂环芳基”)，选自碳原子和杂原子。杂原子的例子包括但不局限于：氮、氧、硫和磷。芳基是取代的或未取代的芳基。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于：烷基、炔基、烯基、芳基、卤素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。

本文所使用的术语“环状低聚物”是一种低聚物，其末端、两侧链或其组合共价结合，形成环状结构。

本文所述术语化合物的“有效量”是指无毒但足以提供所需结果的化合物的量。如下文所述，所需的确切数量因患者而异，取决于患者的种类、年龄和一般情况、正在治疗的疾病的严重程度、使用的具体化合物、其给药方式，等等。因此，无法具体说明确切的“有效量”。然而，本领域普通技术人员只使用常规实验，就可以确定合适的有效量。

本文所使用的术语“酯”由式-C(O)OA表示，其中，A可以是上文所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。

术语“抑制”是指减少或降低活性或表达。这可以是对活性或表达的完全抑制，也可以是部分抑制。抑制可以与对照物或标准水平对比。抑制可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

本文所用的术语“需要治疗”是指看护者(例如，在人的情况下，可以是医生、护士、护理从业者或个人；在动物(包括非人类哺乳动物)的情况下，可以是兽医)对患者需要或受益于治疗所作的判断。这种判断是基于护理人员专业领域中的各种因素做出的，这些因素包括：作为本发明化合物可治疗的疾病的结果，患者患病或将患病的知识。

本文所使用的术语“硫酯”是指以硫原子为特征的官能团，其两侧为任何杂化的一个羰基和一个碳。

本文使用的术语“磺酸盐/酯”是指磺酸的盐或酯。

本文使用的术语“肽”是指由化学结合在一起的氨基酸组成的一类化合物。通常，氨基酸通过酰胺连接基(CONH)化学结合在一起；然而，氨基酸可以通过本领域已知的其它化学键结合在一起。例如，氨基酸可以通过胺连接基结合。本文使用的肽包括氨基酸的低聚物和小肽和大肽，包括多肽。

本文使用的术语“π-π-π堆积”、“π-π堆积”或“π-堆积”或“pi-堆积”可互换使用，指的是含有π-键的芳香环之间的吸引性非共价相互作用。

本文使用的术语“共轭”和“离域”指离域π-电子(也可称为共轭π电子)。共轭π-电子或共轭系统是指在具有交替的单键和多键(通常是双键)的化合物中存在的与离域电子重叠的p轨道(桥接中间sigma键)系统。

本文使用的术语“药理学活性”是指肽或多肽的固有物理性质。这些性能包括但不局限于：半衰期、溶解性和稳定性及其它药物动力学性能。

“可药用”是指不是在生物学上或其它方面不合乎需要的材料，即，该材料可与核酸或载体一起给予患者，不会造成任何不良的生物效应或以有害方式与所含药物组合物的任何其它成分相互作用。如本领域技术人员所熟知的，将自然地选择所述载体，使所述活性成分的任何降解最小化，并使所述患者中的任何不良副作用最小化。所述材料可以是溶液、悬浮液(例如，结合进微粒、脂质体或细胞中)。

本文使用的“环”是指分子中原子和键的环，或是指一组相连的原子和键，其中每个原子和键都是环的成员。“单环”通常由一个环结构组成；“双环”有两个环结构；“三环”有三个环结构；“四环”有四个环结构，等等。

本文使用的术语“选择性靶向”是指在一个特定区域内特定导向目标的能力。

本文使用的“患者”包括但不局限于：动物、植物、细菌、病毒、寄生虫和任何其它生物体或实体。患者可以是脊椎动物，更具体地说，哺乳动物(例如，人、马、猪、兔子、狗、羊、山羊、非人灵长类、奶牛、猫、豚鼠或啮齿类)、鱼、鸟或爬虫或两栖动物。患者可以是无脊椎动物，更具体地说，节肢动物(例如，昆虫和甲壳类动物)。该术语没有表示具体年龄或性别。因此，成人和新生儿患者以及胎儿，无论是男性还是女性，都应包括在内。病人是指罹患疾病或障碍的患者。术语“病人”包括人和兽类患者。

本文使用的术语“取代”是指本文所述化合物的所有允许的取代基。从最广泛的意义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环形和环形的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳香和非芳香的取代基。说明性取代基包括但不限于：卤素、羟基或含有任意数量碳原子(优选1-14个碳原子)的任何其它有机基团，并且任选在链状、支链或环状结构形式中包括一个或多个杂原子，例如氧、硫或氮基团。代表性的取代基包括：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基，苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基，聚芳基、取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团。

本文使用的术语“治疗”是指为了治愈、改善、稳定或预防疾病、病理性的状况或障碍而对患者进行的医疗管理。该术语包括主动治疗，即，直接专门针对疾病、病理性的状况或障碍的改善的治疗，也包括因果治疗，即，直接针对消除相关疾病、病理性状况或障碍的病因的治疗。此外，该术语还包括姑息性治疗，即，旨在缓解症状而非治疗疾病、病理性状况或障碍；预防性治疗，即，旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理性状况或障碍发展的治疗；支持性治疗，即，用于补充另一种特定治疗的治疗，旨在改善相关疾病、病理性状况或障碍。应当理解，治疗虽然旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理性状况或障碍，但实际上不必导致治愈、改善、稳定或预防。治疗的效果可以如本文所述和本领域已知的、适合于所涉及的疾病、病理性状况或障碍的测量或评估。这种测量和评估可以用定性和/或定量的方式进行。因此，例如，疾病、病理性状况或障碍的特征或特性和/或疾病、病理性状况或障碍的症状，可以减少到任何效果或任何程度。

在任何类型的本申请中公开的数值范围，单独地公开该范围可以合理地包含的每个可能的数字，以及其中包含的任何子范围和子范围的组合。碳范围(即C₁-C₁₀)旨在单独公开其中包含的所有可能的碳值和/或子范围。例如C_1-C₁₀的碳长度范围公开了C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀，以及其中所包括的子范围，例如，C₂-C₉、C₃-C₈、C₁-C₅，等等。

II.化合物

本文提供了包括基础肽和侧链的化合物，以及其可药用形式。本文所使用的术语“侧链”是指连接在分子的主要部分或基础肽上的一组原子。在最优选实施方案中，所述化合物是链状肽。在一些形式中，所述化合物是环肽。包含链状肽或环肽的药物组合物是包括所述化合物和可药用赋形剂的蛋白。这种药物组合物可以任选含有一或多种额外的生物活性物质。对于本发明的目的来说，短语“活性成分”泛指链状或环状化合物。

药物组合物中的活性成分、可药用赋形剂和/或任何附加组分的相对量将根据所治疗的患者的特性、大小和/或病症而变化，并进一步取决于给予组合物的途径。例如，所述组合物可以含有0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。

可以靶向递送至目标细胞或组织中，例如，递送至肿瘤中。在一些形式中，靶向递送至蛋白的YEATS结构域中的π-π-π堆积分子。将组合物(包括纳米颗粒、药物、可检测标记物及其它化合物)及其有效载荷内化到靶细胞中并渗透到靶组织中，可以提高靶向效率和有效载荷的有效性。

A.低聚物骨架

肽的合成首先涉及到所需序列的选择以及氨基酸和氨基酸类似物的数量。本领域普通技术人员将认识到，选择的氨基酸结构(天然或非天然)的数量、立体化学和类型将取决于要制备的肽的大小、特定氨基酸生成所需结构基序(例如，α-螺旋)的能力，以及任何特定的基序，它们被期望模拟有效结合到靶向或效应生物分子上的蛋白结构域。在一些形式中，肽是螺旋状的肽。在一些形式中，肽是非螺旋状的肽。因此，肽序列可与已知肽或蛋白的序列或子序列平行，并改善其中现有α-螺旋或其它氨基酸基序的稳定性或其它特性。另外或可选地，肽序列可添加到已知肽或蛋白中，从而添加以前不存在的α-螺旋或其它氨基酸基序。

在优选形式中，肽骨架包含链状基序。不同的氨基酸对于形成不同的二级结构具有不同的倾向。例如，蛋氨酸(M，Met)、丙氨酸(A，Ala)、亮氨酸(L，Leu)、谷氨酸(E，Glu)和赖氨酸(K，Lys)都具有特别高的α螺旋形成倾向。因此，在一些形式中，肽序列包括或由蛋氨酸(M，Met)、丙氨酸(A，Ala)、亮氨酸(L，Leu)、谷氨酸(E，Glu)和赖氨酸(K，Lys)组成。相比之下，脯氨酸(P，Pro)和甘氨酸(G，Gly)是α螺旋的干扰因子。因此，在一些形式中，肽序列不包括蛋氨酸(M，Met)、丙氨酸(A，Ala)、亮氨酸(L，Leu)、谷氨酸(E，Glu)和赖氨酸(K，Lys)。

在具体的示例性形式中，肽骨架包括H₂N-Lys-Gln-Thr-Ala-Arg-Lys-Ser-Thr-Gly-Gly-CONH₂(SEQ ID NO；1)；H₂N-Gln-Thr-Ala-Arg-Lys-CONH₂(SEQ ID NO:2)；H₂N-Lys-Gln-Thr-Ala-Arg-Lys-CONH₂(SEQ ID NO:3)；或CbzHN-Gln-Thr-Ala-Arg-Lys-CONH₂(SEQID NO:4)，或由其组成。Cbz是指羧基苄基。

然而，应当理解的是，肽骨架结构不限于上述确定的序列，并因此可以改变。

应理解，有许多氨基酸类似物可并入所公开的肽中。例如，可以使用许多D氨基酸或其它非天然的氨基酸。本发明公开了天然肽的相对立体异构体以及肽类似物的立体异构体。这些氨基酸可以很容易地通过化学合成或通过向tRNA分子中注入所选择的氨基酸和利用例如琥珀密码子的设计遗传结构，以特定于位点的方式将模拟氨基酸插入到肽链中，从而并入到多肽链中(Thorson et al.,Methods in Molec.Biol.77:43-73(1991),Zoller,Current Opinion in Biotechnology,3:348-354(1992)；Ibba,Biotechnology&GeneticEngineering Reviews 13:197-216(1995),Cahill et al.,TIBS,14(10):400-403(1989)；Benner,TIB Tech,12:158-163(1994)；Ibba and Hennecke,Bio/technology,12:678-682(1994)，本文通过引用将其全部并入，至少对于与氨基酸类似物相关的材料)。

B.活性剂

本发明公开了治疗患有急性白血病的患者的组合物和方法。通常，所述组合物包括链状或环状的低聚物，包括基础低聚物和侧链。通常设计或选择侧链，从而包括共轭/离域基团。低聚物通常可以通过共轭/离域基团与YEATS蛋白结构域相互作用。我们认为这种相互作用干扰或抑制了YEATS蛋白结构域中π-π-π堆积相互作用，并具有理想的YEATS抑制效果。YEATS结构域特异性地识别组蛋白上的赖氨酸-巴豆酰化标记，通过使用两个含有氨基酸残基的保守芳香环形成π-π-π堆积来调节巴豆酰基。

在优选形式中，基础低聚物是肽或肽类似物。通常，低聚物可以由二价连接单元组成，其中，连接单元通过适当的连接基连接在一起。具有两个部分或基团的二价连接单元(化合物、单元、单体，等等)，允许与其它化合物、单元、单体等连接。这可以形成或构成二价连接单元的低聚物。通常，所公开的二价连接单元除了包括允许连接到其它二价连接单元的部分或基团之间的骨架或连接基之外，还包括一个或多个侧链。α-氨基酸是二价连接单元的优选示例。

二价连接单元的连接基可以是，例如，酰胺、酯、硫酯、硫酰胺、亚胺酯、酰亚胺、磺酸酯或磺酰胺连接基。低聚物中不同的连接基可以是相同的，也可以是不同的，并且可以由任何连接基的组合构成。优选的连接基是酰胺连接基。连接单元可以头到尾、头到头、尾到尾连接。低聚物中不同的连接单元可以按任意顺序以相同的方向或不同的方向连接。优选的连接方向是头-尾连接方向。低聚物中不同的连接单元可以是相同的，也可以是不同的，并且可以由连接单元的任何组合构成。优选的连接单元是α-氨基酸。

其中，A可以是CR²或N；其中，每个B¹和B²可以是独立选择的二价连接单元，其中，所述连接单元可以通过酰胺、酯、硫酯、硫酰胺、亚胺酯、酰亚胺、磺酸酯或磺酰胺连接基连接；其中，连接单元可以头到尾连接；其中，D¹可以是H或未取代或取代的烃基、碳环基或杂环基；其中，D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；其中，X可以是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；其中，Y可以是NR³、O或S；其中，Z可以是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-；其中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环；其中，R²、R³和R⁴可以独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，R¹可以是共轭/离域基团。在一些形式中，所述共轭/离域基团可以是未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(例如，单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的重叠p-轨道；且其中，m和n各自独立地是0至10的整数，其中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，A可以是CR²或N。在一些形式中，R²可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，A可以是CR²，且R²可以是H。

在一些形式中，二价单元可以是

在一些形式中，二价单元全部独立地是任何α-氨基酸。在一些形式中，二价单元各自是α-氨基酸，独立地选自Lys、Gln、Thr、Ala、Arg、Ser和Gly。

在一些形式中，D¹可以是H或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基。在一些形式中，D¹可以是烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环基团。在一些形式中，D¹可以是H。在一些形式中，D¹可以是羧基苄基(Cbz)。在一些形式中，D¹可以是乙酰基。在一些形式中，D¹可以是苯甲基羰基。在一些形式中，D¹可以是苯乙基羰基。在一些形式中，D¹可以是苯丙基羰基。在一些形式中，D¹可以是萘乙基羰基。

在一些形式中，所述共轭/离域基团可以是未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的芳香环。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的芳香单环、双环、三环或四环。在一些形式中，共轭/离域基团可以是未取代的或取代的烯基或炔基。

在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的芳香单环、双环、三环或四环。在一些形式中，R¹可以是未取代的或取代的烯基或炔基。在一些形式中，R¹可以是∶

其中，虚线表示上述基团的连接点。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₆碳环芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₆杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2、3、4、5或6位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在6位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2、3、4、5或6位的任何两个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2和3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在2和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在3和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在3和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在3和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在4和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在4和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₆杂环芳香环可以在5和6位具有氮。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₅碳环芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₅杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在1位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何两个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2和3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2和1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3和1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4和1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5和1位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在1位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有硫。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在1位具有硫。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在1位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2、3、4、5或1位的任何两个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2和3位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2和4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在2和1位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在3和4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在3和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在3和1位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在4和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在4和1位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以独立地在5和1位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氧，且在2、3、4或1位的任何一个未被氧占据的位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，且在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，且在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氧，且在1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧，且在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氧，且在1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氧，且在1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有氧，且在1位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2、3、4、5或1位的任何一个位置具有氮，且在2、3、4或1位的任何一个未被氮占据的位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮，且在3位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮，且在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在2位具有氮，且在1位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氮，且在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在3位具有氮，且在1位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在4位具有氮，且在1位具有氧。在一些形式中，未取代的C₅杂环芳香环可以在5位具有氮，且在1位具有氧。

在一些形式中，R¹可以是未取代的C₉双环碳环芳香环。在一些形式中，R¹可以是未取代的C₉双环杂环芳香环。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何两个位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4和5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5和6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5和9位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6和7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7和8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7和9位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8和9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有硫。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在9位具有硫。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮，或在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何两个位置具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在2位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在3位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和3位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮或氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在2和9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在3和4位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在3和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮或氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在3和7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在3和8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在3和9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在4和5位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮或氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在4和7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在4和8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在4和9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮或氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在5和7位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在5和8位具有氮或氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以独立地在5和9位具有氮或氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2、3、4、5、7、8或9位的任何一个位置具有氧，且在1、2、3、4、6、7、8或9位的任何一个未被氧占据的位置具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在3位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氧，且在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在4位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氧，且在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧，且在5位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧，且在7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧，且在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氧，且在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氧，且在6位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氧，且在7位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氧，且在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氧，且在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氧，且在8位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氧，且在9位具有氮。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有氧，且在9位具有氮。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1、2、3、4、5、6、7、8或9位的任何一个位置具有氮，且在2、3、4、7、8或9位的任何一个未被氮占据的位置具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在2位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在3位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在1位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在3位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在2位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮，且在4位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在3位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮，且在5位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在4位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在5位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6位具有氮，且在7位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在6位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氮，且在8位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在7位具有氮，且在9位具有氧。在一些形式中，未取代的C₉双环杂环芳香环可以在8位具有氮，且在9位具有氧。

在一些形式中，m是0至10的整数。在一些形式中，m可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，m可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，n是0至10的整数。在一些形式中，n可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，n可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，m+n可以是0至20的整数。

0至20、1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、19至20、0至19、1至19、2至19、3至19、4至19、5至19、6至19、7至19、8至19、9至19、10至19、11至19、12至19、13至19、14至19、15至19、16至19、17至19、18至19、0至18、1至18、2至18、3至18、4至18、5至18、6至18、7至18、8至18、9至18、10至18、11至18、12至18、13至18、14至18、15至18、16至18、17至18、0至17、1至17、2至17、3至17、4至17、5至17、6至17、7至17、8至17、9至17、10至17、11至17、12至17、13至17、14至17、15至17、16至17、0至16、1至16、2至16、3至16、4至16、5至16、6至16、7至16、8至16、9至16、10至16、11至16、12至16、13至16、14至16、15至16、0至15、1至15、2至15、3至15、4至15、5至15、6至15、7至15、8至15、9至15、10至15、11至15、12至15、13至15、14至15、0至14、1至14、2至14、3至14、4至14、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、10至14、11至14、12至14、13至14、0至13、1至13、2至13、3至13、4至13、5至13、6至13、7至13、8至13、9至13、10至13、11至13、12至13、0至12、1至12、2至12、3至12、4至12、5至12、6至12、7至12、8至12、9至12、10至12、11至12、0至11、1至11、2至11、3至11、4至11、5至11、6至11、7至11、8至11、9至11、10至11、0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1。在一些形式中，m+n可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

在一些形式中，所述化合物可以按照式(II)定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且其中，m和n各自独立地是0至10的整数，其中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，所述化合物可以按照式(III)定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；其中，X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；其中，Y是NR³、O或S；其中，Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-和-SO₂-；其中，R³和R⁴独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，R¹是共轭/离域基团，例如，未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且其中，m和n各自独立地是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，所述化合物可以按照式(IV)定义∶

在一些形式中，所述化合物可以按照式(V)定义∶

其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的杂环的或碳环的芳香环(单环、双环、三环、四环)，或未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是H或C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；其中，每个G¹、G²和G³是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基、C_1-10杂环基或5至9元杂芳基；其中，i₁、i₂、j₁、j₂、k₁、k₂各自独立地是0至10的整数。

在一些形式中，i₁是0至10的整数。在一些形式中，i₁可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，i₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，i₂是0至10的整数。在一些形式中，i₂可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，i₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，j₁是0至10的整数。在一些形式中，j₁可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，j₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，j₂是0至10的整数。在一些形式中，j₂可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，j₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，k₁是0至10的整数。在一些形式中，k₁可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，k₁可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，k₂是0至10的整数。在一些形式中，k₂可以是0至10、1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、0至9、1至9、2至9、3至9、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、0至8、1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至8、7至8、0至7、1至7、2至7、3至7、4至7、5至7、6至7、0至6、1至6、2至6、3至6、4至6、5至6、0至5、1至5、2至5、3至5、4至5、0至4、1至4、2至4、3至4、0至3、1至3、2至3、0至2、1至2和0至1的整数。在一些形式中，k₂可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些形式中，所述化合物抑制π-π-π堆积相互作用。在一些形式中，所述化合物选择性地靶向YEATS蛋白结构域。

本发明还公开了药物组合物，其包含有效量的任何公开的化合物。在一些形式中，所述组合物可以进一步包含一或多种可药用载体或赋形剂。在一些形式中，所述组合物选择性地抑制π-π-π堆积相互作用。在一些形式中，所述组合物有效治疗癌症。在一些形式中，所述癌症是急性白血病。

在一些形式中，所述化合物包括基础肽和侧链，并且由式(I)定义∶

其中，A是N或CR²；每个B¹和B²独立地是二价连接基，其通过酯、酰胺、硫酯、硫代酰胺、亚胺酯、酰亚胺、磺酸酯、磺酰胺连接基以头-尾连接方式连接各个单元；D¹可以是H或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸，或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR³；Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-和-SO₂-；R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环；R²、R³和R⁴独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在一些形式中，B₁可以是-NH-、-O-、-S-或-(CH₂)_p-、其中，p是1至6的整数，例如，1、2、3、4、5和6。在一些形式中，端部B²可以是-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-或-(代表B²上的末端键)。在一些形式中，D²可以是H、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、OR¹⁸或未取代的或取代的烃基、碳环基或杂环基，其中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以是H或烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、C₃-C₂₀环、取代的C₃-C₂₀环、杂环或取代的杂环。

在其它形式中，所述化合物包括基础肽和侧链，并且由式(II)定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在其它形式中，所述化合物包括基础肽和侧链，并且由式(III)定义∶

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其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR²；Z是-CO-、-CS-、-CNR³-、-SO-和-SO₂-；R²、R³独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在其它形式中，所述化合物包括基础肽和侧链，并且由式(IV)定义∶

其中，每个E¹和E²独立地是O、S、NR²、未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；X是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_1-10杂环基；Y是O、S或NR³；Z是-CO-、-CS-、-CNR⁴-、-SO-或-SO₂-；R²、R³和R⁴独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；且m和n是0至10的整数。在一些形式中，m或n中的至少一个不是0。在一些形式中，m或n两个都是0。

在其它方式中，所述化合物包括包括环肽，并且由式(V)定义∶

其中，R¹是共轭/离域基团，包括未取代的或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代的或取代的烯基或炔基，其中，所述共轭/离域基团包括允许π电子离域的p-轨道；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是H、C_1-10烃基、C_1-10碳环基或C_1-10杂环基；每个G¹、G²和G³是未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10碳环基或C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基、C_1-10杂环基或5至9元杂芳基；i₁、i₂、j₁、j₂、k₁、k₂是0至10的整数。

在一些其它形式中，所述组合物包括化合物或其可药用盐，其包括基础低聚物和侧链。在一些形式中，所述化合物可以按照式(VI)定义∶

其中，n是大于1的整数，优选在2-10范围内。

在式(VI)化合物的一些形式中，L¹和L²独立地选自氢、-NH₂、未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基。在一些形式中，优选，L¹是-NH₂基团。

在式(VI)化合物的一些形式中，L²选自氢或下列基团∶

在式(VI)化合物的一些形式中，U¹和U²各自独立地选自下列基团∶脯氨酸结构

其中，虚线表示上述基团的连接点。

在一些情况下，U¹可以形成脯氨酸结构，其中，U¹是C₃烷基，其与式(IV)抑制剂的括号内重复单元中所示NH基团的氮形成环状结构，且NH基团的氢不存在。在一些情况下，U²可以形成脯氨酸结构，其中，U²是C₃烷基，其与式(IV)抑制剂的括号内重复单元中所示NH基团的氮形成环状结构，且NH基团的氢不存在。式(VI)的化合物包括至少一个按照下列结构所定义的U¹或U²基团∶

在其它形式中，所述组合物包括化合物或其可药用盐，其包括基础低聚物和侧链。在一些形式中，所述化合物可以按照式(VII)定义∶

其中，利用与式(VI)一样的方式，定义n、L¹和L²基团。式(VII)的化合物包括式(VI)所定义的U¹基团，并且包括至少一个按照下列结构定义的U¹或U²基团∶

在一些其它形式中，所述组合物包括化合物或其可药用盐，其包括带有侧链的环化低聚物。

在一些形式中，所述化合物可以按照式(VIII)定义∶

在式(VIII)化合物的一些形式中，R²和R³各自独立地选自氢、C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基；R⁴选自氢、-OH、-NH₂、C_1-10烃基、C_3-10碳环基或C_3-10杂环基。

在式(VIII)化合物的一些形式中，D1和D²各自独立地选自未取代的或取代的C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_3-10碳环基、C_1-10杂烷基、C_1-10杂烯基、C_1-10杂炔基或C_3-10杂环基；E按照下列结构所定义∶

在一些形式中，所述化合物可以包括符号链(sign chains)(例如，二价连接单元或单体单元(例如，B¹、B²、J¹、J²、E¹、E²)的侧链)的“序列”，其中，侧链序列对应于氨基酸侧链。在这方面，侧链是指，例如，R¹¹、U¹、U²、R⁸、R⁹或R¹⁰，或二价连接单元或单体单元(例如，B¹、B²、J¹、J²、E¹、E²)的侧链。下面对侧链序列的讨论是指这些侧链中的任何一个或本文其它地方描述的其它侧链。在一些形式中，侧链可以独立地选自氨基酸Lys、Gln、Thr、Ala、Arg、Ser、Leu、Trp和Gly的侧链。

在一些形式中，二价单元或单体单元的符号链序列可以包括肽ARK的氨基酸侧链序列。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:4的氨基酸2至5)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:4)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:5)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6的氨基酸4至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:7的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽Q(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:7的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQ(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:7)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽Q(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQ(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽AARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:13的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QAARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:13的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQAARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:13)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽AARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QAARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQAARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽SARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:15的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QSARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:15的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQSARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:15)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽SARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QSARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQSARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽T(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:9的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QT(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:9的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQT(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:9)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸4至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽T(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QT(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQT(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽LRK的氨基酸侧链序列。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TLRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTLRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTLRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽LRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20的氨基酸4至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽WRK的氨基酸侧链序列。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽WRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸4至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽TWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽QTWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQTWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18)。

在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:11的氨基酸3至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽Q(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:11的氨基酸2至6)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQ(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:11)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:12的氨基酸3至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽Q(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQID NO:12的氨基酸2至10)。在一些形式中，符号链的序列可以包括肽KQ(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:12)。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽ARK的氨基酸侧链序列组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽TARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:4的氨基酸2至5)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:4)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:5)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6的氨基酸4至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽TARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:6的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:6)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:7的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽Q(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:7的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQ(T/A/S)ARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:7)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽Q(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQ(T/A/S)ARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:8)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽AARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:13的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QAARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:13的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQAARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:13)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽AARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QAARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQAARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:14)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽SARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:15的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QSARK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:15的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQSARK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:15)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽SARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QSARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQSARKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:16)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽T(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:9的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QT(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:9的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQT(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:9)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸4至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽T(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QT(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:10的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQT(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ IDNO:10)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽LRK的氨基酸侧链序列组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽LRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTLRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTLRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:19)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽LRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20的氨基酸4至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽TLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQID NO:20的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTLRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:20)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽WRK的氨基酸侧链序列组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽TWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTWRK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:17)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽WRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸4至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽TWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽QTWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQTWRKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:18)组成。

在一些形式中，符号链的序列可以由肽(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQID NO:11的氨基酸3至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽Q(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:11的氨基酸2至6)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQ(T/A/S)(A/L/W)RK的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:11)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:12的氨基酸3至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽Q(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:12的氨基酸2至10)组成。在一些形式中，符号链的序列可以由肽KQ(T/A/S)(A/L/W)RKSTGG的氨基酸侧链序列(SEQ ID NO:12)组成。

用合适量的可药用碱处理游离酸，制备可药用盐。代表性的可药用碱是：氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸，等等。在一个方面中，反应在约0℃至约100℃的温度(例如，在室温下)下在水中单独或与惰性、水溶性有机溶剂组合进行。选择结构式(I)化合物与所用碱的摩尔比，提供任何特定盐所需的摩尔比。例如，对于制备游离酸起始原料的铵盐，起始原料可以用大约一个当量的可药用碱处理，产生中性盐。

III.药物组合物

所公开的化合物可用于治疗有需要的患者。为此，将所述化合物配制成药物组合物是有用的。这种药物组合物包括所公开的一种或多种链状或环状肽化合物以及可药用赋形剂。

本文所使用的可药用赋形剂，包括适合所需的特定剂型的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体载体、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂，等等。Remington'sThe Science and Practice ofPharmacy,21.sup.st Edition,A.R.Gennaro,(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2006)公开了用于制备药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。除非任何常规赋形剂介质与物质或其衍生物不相容，例如，产生任何不良的生物效应或以其它有害方式与药物组合物的任何其它成分相互作用，否则，其用途应在本发明的范围内。

在一些形式中，可药用赋形剂至少为95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度。在一些形式中，赋形剂被批准用于人用和兽用。在一些形式中，赋形剂经美国食物与药品管理局批准。在一些形式中，赋形剂是药物等级的赋形剂。在一些形式中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。

用于制备药物组合物的可药用赋形剂包括但不限于：惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。这种赋形剂可以任选包括在制剂中。根据配方制定者的判断，组合物中可以存在赋形剂，例如，可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

示例性稀释剂包括但不限于：碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等，以及它们的组合。

示范性的造粒和/或分散剂包括但不限于：马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙，硅酸铝镁(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物，等等，及其组合。

示范性的表面活性剂和/或乳化剂包括但不局限于∶天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、褐藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、石蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如，膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，十八醇、鲸蜡醇、油醇、醋酸甘油一硬脂酸酯、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚甲撑、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和聚羧乙烯)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯[Tween 20]、聚氧乙烯山梨醇酐[Tween 60]、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯[Tween 80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[Span 40]、单硬脂酸山梨糖醇酐酯[Span 60]、去水山梨糖醇三硬脂酸酯[Span 65]、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯(例如，单硬脂酸聚氧乙烯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、脂肪酸糖酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，Cremophor)、聚氧乙烯醚、(例如，聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯替吡咯烷酮)、二甘醇月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基磺酸钠、Pluronic F 68、Poloxamer 188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠，等等，和/或其组合。

示范性的粘合剂包括但不局限于：淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)；天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜的提取物、潘瓦尔胶、茄替胶、伊萨波尔果壳的胶浆(mucilage ofisapol husks)、羧甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；石蜡；水；醇；等等；和其组合。

示范性的防腐剂可以包括：抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂及其它防腐剂。示范性的抗氧化剂包括但不局限于：α生育酚、抗环血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。示范性的螯合剂包括：乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示范性的抗菌防腐剂包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、双辛氢啶、咪唑啉基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫汞撒。示范性的抗真菌防腐剂包括但不局限于：羟基苯酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示范性的醇防腐剂包括但不局限于：乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。示范性的酸性防腐剂包括但不局限于：维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗环血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括但不限于：生育酚、醋酸生育酚、甲磺酸去氧肟、十六胺、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLS)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾，Glydant Plus、Phenonip、尼泊金甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在一些形式中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其它形式中，所述防腐剂是螯合剂。

示范性的缓冲剂包括但不局限于：柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸二氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙(Calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、一元磷酸钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、枸橼酸钠、乳酸钠、磷酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、褐藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，等等，和其组合。

示范性的润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、苯甲酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基磺酸钠，等等，及其组合。

示范性的油包括但不限于：扁桃、杏仁、鳄梨、巴巴苏椰子、香柠檬、黑流籽、琉璃苣、杜松、甘菊、油菜、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草，肉豆蔻酸异丙酯、西蒙德木、苦葵子、薰衣草、欧薄荷、柠檬、山苍子、猕猴桃、锦葵、芒果籽、草甸泡沫籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橙子、连鳍鲑、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、沙士那、沙棘、芝麻，乳木果油、硅油、大豆、向日葵、茶树、蓟、tsubaki、香根草、核桃和小麦胚芽油。示范性的油包括但不局限于：硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。

口服和肠胃外给药的液体剂型包括但不局限于：可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在某些用于肠外给药的形式中，本发明的共轭物与增溶剂(例如，CREMOPHOR、醇、油、改性油、二醇、多聚山梨酯、环糊精、聚合物及其组合)混合。

注射制剂(例如，无菌的注射水或油悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂(在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，在1,3-丁二醇中的溶液)。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。

可以将注射制剂消毒，例如，通过容纳细菌的过滤器过滤，或结合无菌固体组合物形式的杀菌剂，可以刚好在使用之前将其溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。

为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射药物的吸收常常是合乎需要的。这可以通过使用瘦水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速度，也可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，将药物溶解或悬浮在油赋形剂中，可以延迟胃肠外给予的药物形式的吸收。

直肠或阴道给药组合物通常是栓剂，其可以如下制备：将本发明的共轭物与合适的无刺激性的赋形剂混合，例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道腔中融化，并且释放活性成分。

口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性可药用赋形剂(例如，枸橼酸钠或磷酸氢钙)和/或下列物质混合：a)填料或膨胀剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如，丙三醇，d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如，石蜡，f)吸收促进剂，例如，季胺化合物，g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基磺酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物可用作软和硬填充胶囊的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如，肠溶衣及药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是组合物，使得它们仅仅释放活性成分，或优选，在肠道的某一部分中释放，任选，以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充胶囊的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。

如上所述，活性成分可与一种或多种赋形剂一起以微胶囊形式存在。片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如，肠溶衣、控制释放包衣及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性成分可与至少一种惰性稀释剂混合，例如，蔗糖、乳糖或淀粉。在正常实践中，这种剂型可含有除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂及其它压片助剂，例如，硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是组合物，使得它们仅仅释放活性成分，或优选，在肠道的某一部分中释放，任选，以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。

本发明共轭物的局部和/或经皮给药的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴片。通常，活性成分在无菌条件下与可药用赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本发明考虑使用透皮贴片，其通常具有向身体提供活性成分的可控递送的额外优点。例如，可以通过在适当的介质中溶解和/或分配活性成分来制备这种剂型。或者或另外，可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。

本文所描述的化合物、蛋白或肽(例如，氨基酸、链状或环状肽和蛋白)，可以以特定的几何或立体异构形式存在。它们可以具有一个或多个手性中心，并由此以一或多种立体异构体形态存在。本发明所包含的这种立体异构体可以以单一对映体、非对映体混合物或外消旋混合物形式存在。本文使用的术语“立体异构体”是指由具有相同键序但具有不同三维原子排列且不可互换的相同原子组成的化合物。这种三维结构被称作构型。在本发明中，所示的化学结构可以包括一个或多个波状键，其代表每个所示手性中心处可能存在的所有对映体。本文使用的化学结构中所示的波状键旨在描述通常由切割键或楔形键描述的手性构型中的任一种构型，并且在含有一个以上波状键的肽中，公开了立体化学的任何可能组合。本文使用的术语“对映体”是指两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。本文使用的术语“旋光异构体”等同于术语“对映体”。本文使用的术语“非对映体”是指两个立体异构体，它们不是镜像但也不可重叠。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋”是指对映体的等份混合物。术语“手性中心”是指一个碳原子，其上有四个不同的基团。选择适当的手性柱、洗脱液和必要的条件，实现一对对映体的分离，是本领域普通技术人员使用标准技术众所周知的(参见，例如，Jacques,J.et al.,"Enantiomers,Racemates,andResolutions,"John Wiley and Sons,Inc.1981)。本发明设想所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、其外消旋混合物以及它们的其它混合物，均属于本发明的范围。

应理解，本文所述化合物可被任意数量的取代基或官能团取代。通常，术语“取代的”无论是否在术语“任选”之前，以及本发明的式中包含的取代基，是指用指定取代基的基团替换给定结构中的氢基团。当任何给定结构中的多个位置可以被从指定基团中选择的多个取代基取代时，在每个位置的取代基可以相同或不同。本文使用的术语“取代的”包括被有机化合物的所有允许取代基、本文所描述的任何取代基(例如，脂族基团、烷基、烯基、炔基、杂脂族基团、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧基、亚胺基、硫代氧基、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素，等等)及其任何组合(例如，脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳胺基、杂芳胺基、烷基芳基、芳烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳硫氧基，杂芳硫氧基、酰氧基，等等)取代，导致形成稳定部分。为了得到稳定的取代基/部分，本发明包括任何和所有这种组合。通常合适的取代基的附加示例由实施例中所示的特定形式来说明，本文描述了这些实施例。就本发明而言，杂原子，例如，氮，可以具有氢取代基和/或本文所述的任何合适的取代基，只要满足杂原子的化合价并形成稳定部分即可。

还公开了包含蛋白或肽和货物成分(cargo composition)的组合物，其中，所述蛋白或肽包括按照式I、II、III、IV、V或其它式的肽和导向肽(homing peptide)，其中，按照式I、II、III、IV、V或其它式的肽和货物成分共价连接或彼此非共价结合。在这些组合物中，所述组合物可以包含一或多种货物成分和/或一个或多个导向肽，其中，所述蛋白或肽和至少一种所述货物成分不是共价连接，或彼此非共价结合，其中，所述蛋白或肽和至少一种所述导向肽共价连接或彼此非共价结合。

如本文所用，将组成部分称为“非共价连接”是指组成部分不通过共价键连接。也就是说，例如，按照式I、II、III、IV、V或其它式的肽与该共同组合物之间不存在连续的共价键链。相反，将组成部分称为“共价连接”是指组成部分通过共价键连接。也就是说，例如，按照式I、II、III、IV、V或其它式的肽与货物成分之间存在连续的共价键链。组成部分可以直接或间接地共价连接。直接共价连接是指在每个组成部分的原子之间存在共价键。间接共价连接是指在每个组成部分的原子之间不存在共价键。也就是说，不属于任何一个连接的组成部分的一些其它原子插入在组成部分的原子之间。直接和间接共价连接两者都与连续共价键链有关。

非共价结合是指组分之间通过非共价键和相互作用的结合。非共价结合可以是直接或间接结合。直接非共价结合是指非共价键结合，所涉及原子中的每个原子通过共价键链分别与组分连接。因此，在直接非共价结合中，没有其它分子介入相关组分之间。间接非共价结合是指连接组分的任何分子链和键，在这些分子链和键连接的组分之间不是共价连接(也就是说，存在至少一个非组成部分的单独的分子通过非共价键插入在组成部分之间)。

氨基酸序列可以与一个或多个辅助分子相结合。例如，辅助分子可以是氨基酸序列、蛋白、肽、共轭物或包含所述氨基酸序列的成分的一部分。作为另一实例，辅助分子可与氨基酸序列或氨基酸序列、蛋白、肽、共轭物或包含所述氨基酸序列的成分共价连接或非共价结合。例如，氨基酸序列可包括iRGD肽、LyP-1肽、RGR肽、HER2结合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或组合。氨基酸序列可以包括CREKA肽。蛋白或肽可以与一个或多个辅助分子结合。例如，辅助分子可以是蛋白、肽、共轭物或包含所述肽的成分的一部分。作为另一实例，辅助分子可与所述肽或蛋白、肽、共轭物或包含所述肽的成分共价连接或非共价结合。例如，辅助分子可以是蛋白、共轭物或包含所述蛋白的成分的一部分。

可以选择氨基酸序列，用于内化到细胞中。可以选择氨基酸序列，用于组织渗透。可以选择氨基酸序列，用于内化到细胞中，并用于组织渗透。可以选择蛋白或肽，用于内化到细胞中。可以选择蛋白或肽，用于组织渗透。可以选择蛋白或肽，用于内化到细胞中，并用于组织渗透。可以选择共轭物，用于内化到细胞中。可以选择共轭物，用于组织渗透。可以选择共轭物，用于内化到细胞中，并用于组织渗透。可以选择组合物，用于内化到细胞中。可以选择组合物，用于组织渗透。可以选择组合物，用于内化到细胞中，并用于组织渗透。

所公开的肽、共轭物、组合物、氨基酸序列、蛋白共组合物、货物成分或其组合，可选择性地导向脑细胞、脑干细胞、脑组织和/或脑脉管系统、肾细胞、肾干细胞、肾组织和/或肾脉管系统、皮肤细胞、皮肤干细胞、皮肤组织，和/或皮肤脉管系统、肺细胞、肺组织和/或肺脉管系统、胰腺细胞、胰腺组织和/或胰腺脉管系统、肠细胞、肠组织和/或肠脉管系统、肾上腺细胞、肾上腺组织和/或肾上腺脉管系统、视网膜细胞、视网膜组织和/或视网膜脉管系统、肝细胞，肝组织和/或肝脉管系统、前列腺细胞、前列腺组织和/或前列腺脉管系统、子宫内膜异位的细胞、子宫内膜异位的组织和/或子宫内膜异位的脉管系统、卵巢细胞、卵巢组织和/或卵巢脉管系统、肿瘤细胞、肿瘤、肿瘤血管和/或肿瘤脉管系统、骨细胞、骨组织和/或骨脉管系统，骨髓细胞、骨髓组织和/或骨髓脉管系统、软骨细胞、软骨组织和/或软骨脉管系统、干细胞、胚胎干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞、成人干细胞、造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、乳腺干细胞，内皮干细胞、嗅成体干细胞、神经嵴干细胞、癌干细胞、血细胞、红细胞、血小板、白细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴样细胞、淋巴细胞、单核细胞、创伤脉管系统、损伤组织脉管系统、炎症组织脉管系统、动脉粥样硬化斑块或其组合。

在一些形式中，这种化合物可以选择性地导向肿瘤。在一些形式中，这种化合物可以选择性地导向肿瘤血管系统。在一些形式中，所述化合物和共同组合物彼此不会结合。在一些形式中，共同组合物和/或货物成分可以包含治疗剂。在一些形式中，共同组合物和/或货物成分可以包含检测剂。在一些形式中，共同组合物和/或货物成分可以包含载体、赋形剂或这两者。在一些形式中，所述共同组合物和/或货物成分可以包含治疗蛋白、治疗化合物、治疗组合物、癌症化疗剂、毒素、细胞毒性剂、病毒、噬菌体、病毒颗粒、噬菌体颗粒、病毒衣壳、噬菌体衣壳、病毒样颗粒、脂质体、胶束、珠粒、纳米粒子、微粒、化疗剂、造影剂、显影剂、标签剂、标记剂、抗血管生成剂或其组合。

IV.使用方法

A.病症

本发明提供了治疗疾病、病症或障碍的方法，所述方法是向被诊断患有或易受疾病、病症或障碍影响的患者施用治疗有效量的肽抑制剂。如本文所述，肽抑制剂化合物可用于当这种次级结构基序是有利的的情形，例如，作为治疗剂或研究工具。在一些形式中，所述化合物可以起到π-π-π堆积相互作用的抑制剂的作用。在一些形式中，所述化合物可以作为YEATS结构域中π-π-π堆积相互作用的抑制剂。一般而言，所述化合物可以是蛋白-蛋白、蛋白-配体或蛋白-受体结合相互作用的调节剂。在一些形式中，这些化合物可用于治疗任何以染色质修饰或重塑为特征的病症。在一些形式中，这些化合物可用于治疗急性白血病。在一些形式中，这些化合物可用于治疗混合系白血病。

在一些形式中，肽抑制剂化合物可用于改变靶点的一个或多个特征。在一些形式中，靶点的特征被改变，从而影响细胞的命运和/或细胞的行为。在一些形式中，由于靶点的一个或多个特征的改变而导致的细胞命运或细胞行为的改变会影响患者(例如，哺乳动物，例如，人)的疾病状态。在一些形式中，肽抑制剂化合物可用于治疗疾病。在一些形式中，肽抑制剂化合物可用于探索或阐明研究中的生物途径。生物途径的探测可以在体外进行，例如，在细胞或组织培养中进行，也可以在体内进行，例如，在动物中进行，例如，在人、小鼠、大鼠、仓鼠、鱼或灵长类动物中进行。

B.剂量

本文所述化合物的剂量或量足够大，以在发生递送的方法中产生预期效果。剂量不宜过大，以免引起不良副作用，例如，不必要的交叉反应、过敏反应，等等。通常，剂量将随患者的年龄、病症、性别和疾病程度而变化，并且可由本领域技术人员确定。剂量可由个体医生根据患者的临床情况进行调整。剂量、剂量的计划和给药途径可以改变。

所需的确切量因患者而异，具体取决于患者的种类、年龄和一般情况、具体蛋白、其给药方式、其活性模式，等等。优选地，本发明的蛋白以单位剂量形式配制，以便于给药和剂量的均匀性。然而，应当理解，本发明的蛋白和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用的特定蛋白的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；使用的特定化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与使用的特定蛋白结合使用或同时使用的药物；以及在医学领域众所周知的类似因素。

在一些形式中，为了获得目标治疗效果，本发明的肽抑制剂化合物可以给予的剂量水平，每天应该足以释放大约0.001mg/kg至大约100mg/kg、大约0.01mg/kg至大约50mg/kg、大约0.1mg/kg至大约40mg/kg、大约0.5mg/kg至大约30mg/kg、大约0.01mg/kg至大约10mg/kg、大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或大约1mg/kg至大约25mg/kg患者体重，每天一次或多次。所需剂量可每日三次、每日两次、每日一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在一些形式中，所需剂量可通过多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)来递送。

C.给药途径

可以通过任何途径给予本发明的药物组合物。在一些形式中，本发明的药物组合物通过多种途径给药，包括口服、静脉、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、脑室内、经皮、真皮内、直肠、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂形式)、粘膜、鼻、口、面颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂形式。特别考虑的途径是全身静脉注射、通过血液和/或淋巴供应的区域给药和/或直接给药到受影响的部位。通常，最合适的给药途径取决于多种因素，包括制剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)、患者的状况(例如，患者是否能够耐受口服给药)，等等。目前，口服和/或鼻喷雾剂和/或气雾剂途径最常用于递送治疗剂，将治疗剂直接递送到肺部和/或呼吸系统。然而，考虑到药物给药科学的可能进展，本发明包括通过任何适当途径递送药物组合物。

所公开的肽和药物组合物可给予动物，优选哺乳动物(例如，家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人类。

口服和肠胃外给药的液体剂型包括但不局限于：可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于肠外给药的一些形式中，将本发明的蛋白与增溶剂(例如，CREMOPHOR、醇、油、改性油、二醇、多聚山梨酯、环糊精、聚合物及其组合)混合。

注射制剂(例如，无菌的注射水或油悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。

为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射药物的吸收常常是合乎需要的。这可以通过使用瘦水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速度，也可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，将药物溶解或悬浮在油赋形剂中，可以延迟胃肠外给予的药物形式的吸收。在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙交酯)中，通过形成药物的微囊密封的基质来制备注射长效形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射制剂还可以通过将药物收集在脂质体或微乳剂(其与身体组织相容)中来制备。

还应理解，本发明的蛋白和药物组合物可用于组合疗法，即，所述化合物和药物组合物可与一种或多种其它期望的疗法或医疗程序同时施用、在其之前或之后施用。在组合方案中使用的特定治疗组合(疗法或程序)将考虑所需疗法和/或程序的兼容性以及所需达到的治疗效果。还应认识到，所采用的疗法可对同一病症达到预期效果(例如，化合物可与另一抗癌剂同时施用)，或可达到不同效果(例如，控制任何不良反应)。

在一些形式中，组合物可以与切除肿瘤的手术联合使用。因为肿瘤的完全切除同时对病人身体的其它部分损伤最小或没有损伤通常是癌症治疗的目标，所以，手术通常是为了物理性地切除部分或全部肿瘤。如果手术不能完全切除肿瘤，可以采用其它疗法(例如，化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、补充疗法或替代疗法)。

在一些形式中，组合物可以与放射疗法联合施用。放射疗法(又称放疗、X射线治疗或辐射疗法)是利用电离辐射来杀死癌细胞和缩小肿瘤。放射治疗可用于治疗几乎任何类型的实体瘤，包括脑癌、乳腺癌、宫颈癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌或软组织肉瘤。放射疗法可用于治疗白血病和淋巴瘤。可以通过外部放射治疗(EBRT)或内部近距离放射治疗来施用放射治疗。通常，放射治疗的影响是局部的，并且局限于治疗的区域。放射治疗通过破坏肿瘤细胞的遗传物质、阻止肿瘤细胞生长和分裂，损伤或破坏正在治疗的区域(例如，靶器官、组织和/或细胞)中的肿瘤细胞。通常，放射治疗试图损伤尽可能多的肿瘤细胞，同时限制对附近健康组织的伤害。因此，通常以多剂量形式施用，使健康组织在此期间得到恢复。

在一些形式中，组合物可以与免疫治疗联合施用。免疫治疗是利用免疫机制对抗肿瘤，可用于各种形式的癌症，例如，乳腺癌(例如，曲妥珠单抗/)、白血病(例如，吉妥珠单抗-奥佐米星//>)和非霍奇金淋巴瘤(例如，利妥昔单抗/)。在一些形式中，免疫治疗剂是针对癌细胞特有的蛋白的单克隆抗体。在一些形式中，免疫治疗剂是调节免疫系统响应的细胞因子。在一些形式中，免疫治疗剂可以是疫苗。

实施例

材料和方法

试剂和仪器

除非另作说明，否则，所有的化学试剂购买于Sigma-Aldrich。所有的Fmoc或Cbz保护的氨基酸、用于固相多肽合成的树脂和偶联试剂购买于GL Biochem。采用Merck的TLC硅胶60F254监测溶液中的反应。采用购买于Grace的硅胶进行快速柱层析。

在Bruker UltraShield 400或600MHz波谱仪上记录¹H和¹³C NMR，并以未氘代的残留溶剂作为内标进行校正。化学位移以ppm报道，偶合常数J以Hz报道。用具有Agilent1260Infinity HPLC系统的LC-MS分析肽，该系统与Thermo Finnigan LCQ DecaXP MS检测器连接。肽在具有Waters 2535四元梯度模块、Waters 515HPLC泵、Waters SFO系统流体管理器和Waters2767样品管理器的制备HPLC系统上纯化。用ENF-260C/FE手挂紫外灯(Spectroline)进行光交联。使用GE Healthcare Life Sciences的Typhoon 9410可变模式成像仪(激发532nm，发射580nm)进行凝胶内荧光扫描。考马斯蓝染色图像由ThermoScientific的MyECL成象仪采集。所有图像均由ImageJ软件(National Institutes ofHealth)处理，并适当调整对比度。用MicroCal iTC200滴定量热计(MicroCal)进行ITC实验。IC₅₀值和离解常数用Origin7.0软件包(OriginLab)拟合。

蛋白表达和纯化

His-AF9(1-138)、His-SUMO-ENL(1-138)、His-SUMO-YEATS2(201-332)、His-Gas41(15-159)和所有蛋白的质粒均用下述方法表达和纯化：Y.Li,et al.,AF9 YEATS domainlinks histone acetylation to DOT1L-mediated H3K79methylation,Cell,2014,159(3),558-571；Y.Li,et al.,Molecular Coupling of Histone Crotonylation andActive Transcription by AF9 YEATS Domain,Molecular Cell,2016,62(2),181-193；and YEATS2 is a selective histone crotonylation reader,Cell Research(2016)26:629-632。蛋白在大肠杆菌(E.coli)Rosetta细胞中表达。为了诱导表达，当O.D 600为0.6时，将IPTG添加到最终浓度为0.4mM，然后在16℃下使培养物生长16小时。采集细胞，然后在溶解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，500mM NaCl，1mM TCEP，20mM咪唑和新添加的1mM PMSF和Roche EDTA游离蛋白酶抑制剂)中重新悬浮。超声和离心后，上清液被加载到用溶解缓冲剂预平衡的Ni柱上。用5个柱体积的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，500mM NaCl，20mM咪唑)洗涤柱，然后用洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，500mM NaCl，250mM咪唑)洗脱靶蛋白。将蛋白进一步加载到Highload 26/60Superdex-200凝胶过滤柱(GE HealthcareLife Sciences)上，并用洗脱缓冲液(500mM NaCl，50mM HEPES，1mM TCEP，pH7.5)洗脱。浓缩之后，将靶蛋白冷冻，而后在-80℃下保存，随后使用。

Fmoc-Lys(2-呋喃羰基)-OH的合成

将2-呋喃甲酸(1.5当量)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，1.4当量)溶于无水四氢呋喃(THF)中。将二环己基碳二亚胺(DCC，1.4当量)/无水THF加入到上述溶液中，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并向滤液中加入Fmoc-Lys-OH·HCl(1当量)以及N,N-二异丙基乙胺(DIEA，3当量)。将得到的反应混合物在室温下再搅拌4-6小时。使用1M HCl，将该混合物的pH值调节至7。真空除去溶剂。用二氯甲烷和1M HCl提取残余物。用盐水洗涤有机层，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，用硅胶柱色谱纯化粗品，得到白色固体(产率74％)。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.37(t,1H,J＝5.41),7.89(d,2H,J＝7.48),7.79(s,1H),7.72(d,2H,J＝7.44),7.65(d,1H,J＝7.90),7.41(t,2H,J＝7.39),7.32(t,2H,J＝7.42),7.06(d,1H,J＝3.29),6.60(d,1H,J＝1.43),4.29-4.20(m,3H),3.95-3.89(m,1H),3.20(q,2H,J＝6.29),1.73-1.58(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.38-1.32(m,2H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,100MHz)δ174.07,157.75,156.23,148.14,144.80,143.84,140.77,127.70,127.12,125.35,120.17,113.11,111.82,65.65,53.85,46.70,38.26,30.49,28.84,23.18。HRMS(ESI)计算值：[M+Na]⁺，m/z:485.1683，实测值：485.1681。

肽合成和纯化

肽是在Rink-Amide MBHA树脂上采用基于Fmoc的标准固相肽合成方法合成的。在所有氨基酸偶联后，用含有95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷、1.5％水和1％苯甲硫醚的裂解混合物将树脂培养2小时，完成肽的保护基和从树脂上断裂下来。用带有XBridge PrepOBDTM C18柱(30mm×250mm，10μm，Waters)的制备HPLC纯化肽。使用的移动相是水/0.1％三氟乙酸(缓冲液A)和90％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)(缓冲液B)。用LC-MS确定肽的纯度(>95％)和鉴别。用光交联竞争试验来测定抑制剂的抑制活性。

光交联

将具有指示浓度的不同抑制剂的探针4.1或4.2(2μM)与YEATS结构域蛋白(5或20ng/μL)在结合缓冲液(50mM HEPES、150mM NaCl、2mM MgCl₂、0.1％ Tween-20、20％甘油、pH7.5，有或无50ng/μL BSA)中、在4℃下培养10分钟。然后，在冰上，在96孔板中，在365nm下，用UV灯照射样品20分钟。

Cu(I)催化的叠氮-炔环加成反应/“点击”化学

向制备的光交联样品中加入100μM Rho-N₃(DMSO中的10mM储备液)，接着加入1mMTCEP(水中新制备的50mM储备液)、100μMTBTA(DMSO中的10mM储备液)，最后加入1mM CuSO₄(水中新制备的50mM储备液)，开始反应。将该反应在室温下培养1小时。加入5体积的冰冷的丙酮，淬灭该反应，并在-20℃下放置过夜，沉淀出蛋白。

凝胶内荧光扫描

蛋白沉淀之后，在4℃，将样品在6000×g下离心5分钟。弃置上清液，将颗粒用冰冷却的甲醇洗涤两次，并空气干燥10分钟。将蛋白再悬浮在含有50mM DTT的1×LDS加样缓冲液(Invitrogen)中，并在80℃下加热8分钟。然后，用SDS-PAGE拆分样品。在Typhoon 9410可变模式成像仪(激发532nm，发射滤光片580nm)上扫描凝胶，观察标记蛋白。

实施例1.靶向π-π-π堆积用于YEATS抑制

识别赖氨酸乙酰基(Kac，如下所示)的溴结构域(BrD)是广泛探索的抑制剂开发的表观遗传学读物之一。虽然序列不同，但各种BrD可容纳具有相似结构的疏水口袋的乙酰赖氨酸。乙酰基主要通过在结合口袋中与保守的天冬酰胺形成氢键来锚定。一类主要的BrD抑制剂是乙酰赖氨酸模拟物，它在与BrD结合时保留了标志性的氢键。BrD的抑制作用已被证明是治疗癌症、病毒感染、炎症以及神经系统疾病的有效途径。

除了BrD之外，YEATS结构域被认为是Kac的一个新读物。人类基因组编码4个包含YEATS结构域的蛋白，分别是AF9、ENL、YEATS2和Gas41。与带有末端封闭结合腔的BrD不同，YEATS结构域将乙酰赖氨酸与末端开放的芳香“三明治”笼协调，所述笼由两个保守的芳香残基形成。值得注意的是，末端开放笼的管道状特征也使YEATS结构域能够识别组蛋白赖氨酸巴豆酰基(Kcr，如下所示)标记，其酰基链比Kac长两个碳。

此外，巴豆酰基的共轭‘O＝C-C＝C’部分与两个保守的芳香残基形成独特的π-π-π堆积，这显著增强了结合亲和力，表明在分子水平上YEATS结构域倾向于Kcr，胜过Kac。由于含BrD的蛋白和含YEATS结构域的蛋白存在于不同的核复合物中，且BrD与Kcr相互作用的亲和力低或无亲和力，与BrD-Kac识别相比，对组蛋白Kac和Kcr标记的YEATS依赖性识别可能导致不同的生物学功能。最近，发现AF9 YEATS结构域通过阅读组蛋白Kac和Kcr标记来介导活性转录。据报道，ENL与乙酰化组蛋白H3的YEATS依赖性结合是侵袭性白血病癌基因表达的关键。尽管有这些发现，但我们对YEATS-Kac/Kcr在表观遗传调控中相互作用的功能性结果知之甚少。YEATS结构域抑制剂的开发应该为填补这一知识空白提供有用的工具，并且提供靶向YEATS结构域的潜在治疗剂。

在YEATS-Kcr复合物中，共轭的巴豆酰基插入芳香的“三明治”笼中，与两个保守的芳香残基形成π-π-π堆积(AF9的F59和Y78，图23)。尽管YEATS结构域使用同一个口袋来识别Kac和Kcr，但与Kcr的结合亲合性通常比与Kac的结合亲合性高2-5倍，这表明扩展的π系统有利于识别。因此，我们推断，通过用含有非天然共轭π系统的官能团来替代天然的巴豆酰基，靶向π-π-π堆积应该是抑制剂设计的直接策略(图23)。对于抑制剂研发，我们首先关注组蛋白H3K9序列和AF9 YEATS结构域，因为AF9-H3K9cr对在所有报道的YEATS-Kcr相互作用中表现出最高的结合亲合性。为了寻找阻断YEATS-Kcr相互作用的π-系统，最初选择16个基团，并将其并入K9位置(从组蛋白H3 K4-G13衍生的序列)，替代原来的巴豆酰基侧链(抑制剂XL-01至XL-16，表1)。同时，还获得了一种缺少共轭π系统的环戊烷羰基化合物(XL-17，表1)，作为阴性对照。

表1

实施例2.抑制剂的产生

为了研究“H3R8-D103”相互作用的重要性，精氨酸残基被修饰成其它三种氨基酸，包括赖氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺(图46)。对于对Lys的突变，保留了正电荷，而对于瓜氨酸和谷氨酰胺，正电荷被阻断或转化为负电荷。通过比较该肽对照物的信号强度，竞争物R8-K，R8-Cit，和R8-Q在0.3μM，可以预估该抑制剂的活性。样品R8-K、R8-Cit和R8-Q的强荧光信号强度表明，AF9的相对一小部分与竞争物结合。与之前的抑制剂(肽对照物)相比，这三个竞争物与AF9 YEATS结构域的相互作用较弱。

紧接着，对H3A7进行了修饰研究。对于丙氨酸，α-碳与甲基键合。进行丙氨酸突变为甘氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸(GABA)(图47)。对亮氨酸(A7-L)和色氨酸(A7-W)的修饰显示出可比的结果。选择这两个竞争物用于进一步研究。

对于竞争物Q5-N，侧链酰胺被羧基替代。当谷氨酰胺变为谷氨酸时，抑制剂的活性降低。

在生理pH值下，苏氨酸的侧链是极性的，并且不带电荷。将该残基修饰为其它中性残基，例如，Val、Ala、Leu、Ser和HoF，导致结合丧失。

对其它修饰的效果也进行了测试。将苏氨酸和丙氨酸残基同时修饰成Ava、Ahx、GABA和AMC，导致抑制活性显著下降。对于竞争物对照物-COOH，C-端酰胺被羧基替代。去质子化之后，这个-COOH可以形成羧酸根阴离子，产生负电荷。然而，这种抑制剂没有显示出明显的改善。

同时对竞争物的N端进行了修饰。H3肽的K4残基夹在AF9的H107和H111残基之间。组氨酸携带芳香咪唑侧链。先前我们发现，将Lys4替代为芳香的Cbz基团，竞争物的结合亲和力增加。在这一发现的启发下，将其它芳香基团结合进竞争物的N端，使得抑制剂与AF9YEATS结构域之间的π-π堆积相互作用增强。带有扩展芳香系统的竞争物Cbz-4，显示出与AF9相当的结合亲和力。引人注目的是，将天然Gln修饰为beta-Gln，导致了显著的结合损失。

总之，对所有肽基抑制剂的初步筛选表明，竞争物A7-L、A7-W、T6-S、T6-A和Cbz-4表现出类似的抑制活性。

实施例3.基于光交联竞争的活性评价

在该研究中，使用基于光交联的方法，评估抑制活性(图28)。这个方法需要使用光亲和探针。探针(探针1，见下文)是从巴豆酰化的肽(蛋白的配体)衍生而来的，带有光交联剂和末端炔烃作为双正交。

培养YEATS结构域，并通过Kcr依赖性识别与探针结合。在紫外线照射下，光交联剂被激活，并迅速与蛋白交联，将非共价蛋白质探针相互作用转化为共价连接。探针标记的蛋白随后通过Cu(I)催化的叠氮炔环加成(CuAAC，或“点击”化学)与叠氮功能化荧光染料(例如，罗丹明-N3、Rho-N3)结合。SDS-PAGE之后，用凝胶荧光扫描法可观察到蛋白。如果YEATS结构域与光亲和探针在抑制剂的存在下进行光交联，抑制剂占据YEATS结构域的Kcr结合口袋，从而抑制蛋白-探针的相互作用，则YEATS结构域在被探针标记的样品中的百分比将降低。检测到的凝胶内荧光强度也会降低。通过改变样品中加入的抑制剂的浓度并量化所产生的荧光强度，可以得到抑制剂对蛋白-探针相互作用的竞争曲线，可以用来估计IC₅₀值。由于光交联的共价性质，弱蛋白-蛋白相互作用可以被捕获，并最终可观测。试验中使用的蛋白浓度可以低至每微升数纳克，而荧光信号仍然可以被强有力地检测和量化。

在探针1中，原始的T11残基被基于重氮甲烷的光反应性氨基酸光亮氨酸所取代。在报道的AF9 YEATS-H3K9cr复合物的晶体结构中，T11是不可见的(尽管使用了序列为A1-A15的H3K9cr肽进行结晶)，表明该残基在蛋白-肽相互作用中的作用很小。因此，在这个位置引入光亮氨酸不太可能干扰蛋白-探针的相互作用。同时，该位置与靶蛋白的Kcr结合位点足够接近，保证了交联效率和特异性。

使用每种抑制剂作为竞争物，测试抑制活性(图2-17、24和25)。令我们惊讶的是，17种抑制剂中有6种对AF9 YEATS结构域的亲合性高于H3K9cr肽(IC₅₀＝6.0μM，图24和26)。如此高的阳性率证明了我们以π-π-π堆积为靶向的抑制剂设计策略的可行性。携带2-呋喃羰基侧链(XL-07(另一个名称∶4.7)，表1)和5-噁唑羰基侧链(XL-13(另一个名称∶4.13)，表1)的两种抑制剂，产生了最强的抑制活性，IC₅0值分别为1.3和0.74μM(图26、7和13)。正如预期的那样，没有共轭π-系统的阴性对照化合物XL-17，在所有试验的抑制剂当中，显示出最低活性(IC₅₀＝34.5μM，图17和26)。

测定竞争物Cbz-4、A7-L、A7-W、T6-A和T6-S的IC₅₀值，分别为0.226μM、0.338μM、0.315μM、0.715μM和0.778μM。与肽对照(0.189μM)相比，无一竞争物表现出抑制活性的改善。在所选择的竞争物中，竞争物Cbz-4(N-末端为2-萘乙酰基)与AF9 YEATS结构域的结合亲合性最强。

所测抑制剂的荧光强度如图1-22、24-26和29-45所示。抑制剂的IC₅₀值列于表2中。天然配体H3K9cr肽的IC₅₀值估计为6.0μM(图22)。与H3K9cr肽(化合物85)相比，全部82种抑制剂中有22种显示出较小的IC₅₀值。这些包括化合物5，带有异烟酰侧链(IC₅₀＝2.1μM(图5))，化合物6，带有2-嘧啶羰基侧链(IC₅₀＝3.7μM(图6))，化合物7，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝1.3μM(图7))，化合物8，带有3-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝1.7μM(图8))，化合物13，带有5-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝0.74μM(图13))，化合物14，带有4-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝3.0μM(图14))，化合物24，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝4.5μM)，化合物25，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.46μM)，化合物26，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.26μM)，化合物27，带有5-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝0.24μM)，化合物39，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝2.5μM)，化合物40，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝1.7μM)，化合物47，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.34μM)，化合物49，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.32μM)，化合物53，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.72μM)，化合物55，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.78μM)，化合物74，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝0.23μM)，化合物78，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝2.2μM)，化合物79，带有2-呋喃羰基侧链(IC₅₀＝1.8μM)，化合物80，带有5-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝5.1μM)，化合物81，带有5-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝2.3μM)，以及化合物82，带有5-噁唑羰基侧链(IC₅₀＝2.8μM)。如预期的那样，在所有被测试的抑制剂中，没有π-系统的阴性对照化合物86表现出最低的活性(IC₅₀＝34.5μM(图17))。

肽抑制剂序列的进一步修饰，导致了在赖氨酸残基上带有呋喃羰基(化合物26(7j)，Kd 330nM)和5-噁唑羰基(化合物27(13a)，Kd 131nM)侧链的两个有效的Cbz-QTARK-CONH₂(SEQ ID NO:4)五肽抑制剂(分别为图20和图21)。

表2

/>

实施例4.用等温滴定量热法(ITC)评价活性

为了进一步验证光交联竞争分析结果的可靠性，我们采用等温滴定量热法(ITC)测定抑制剂对AF9 YEATS结构域的直接结合亲和力。获得的离解常数表明，用2-呋喃羰基(XL-07，Kd＝3.3μM)和5-噁唑羰基(XL-13，K_d＝1.0μM)替代天然巴豆酰基(K_d＝14.8μM)，分别产生4.5倍和14.8倍的结合增强(图27A-C和表3)。ITC的测量结果与IC₅₀的数据一致，表明了基于光交联的竞争试验结果的可靠性。

表3

化合物Cyclic 3也用AF9和ENL YEATS结构域进行了检验。含化合物Cyclic 3的AF9和ENL YEATS结构域的热力学参数汇总如表4所示。

表4

实施例5.用质谱分析竞争物

竞争物对照物的LC-MS分析显示质量/电荷比(m/z)为830.43(M+H⁺)，计算值：m/z为830.41(M+H⁺)。竞争物R8-K的LC-MS分析显示m/z 824.47(M+Na⁺)，计算值：m/z 824.39(M+Na⁺)；m/z 802.40(M+H⁺)，计算值：m/z 802.40(M+H⁺)；m/z 401.67(M+2H⁺)，计算值：m/z401.70(M+2H⁺)。竞争物R8-cit的LC-MS分析显示m/z 831.30(M+H⁺)，计算值：m/z 831.39。竞争物R8-Q的LC-MS分析显示m/z 802.24(M+H⁺)，计算值：m/z 802.37(M+H⁺)。竞争物A7-G的LC-MS分析显示m/z 816.47(M+H⁺)，计算值：m/z 816.39(M+H⁺)，m/z 408.67(M+2H⁺)，计算值：m/z 408.70(M+2H⁺)。

竞争物A7-L的LC-MS分析显示m/z 872.50(M+H⁺)，计算值：m/z 872.45(M+H⁺)；m/z436.80(M+2H⁺)，计算值：m/z 437.23(M+2H⁺)。竞争物A7-F的LC-MS分析显示m/z 906.50(M+H⁺)，计算值：m/z 906.44(M+H⁺)；m/z 453.77(M+2H⁺)，计算值：m/z 453.72(M+2H⁺)。竞争物A7-W的LC-MS分析显示m/z 945.63(M+H⁺)，计算值：m/z 945.45(M+H⁺)。竞争物A7-βAla的LC-MS分析显示m/z 830.50(M+H⁺)，计算值：m/z 830.41(M+H⁺)。竞争物A7-GABA的LC-MS分析显示m/z 844.51(M+H⁺)，计算值：m/z 844.44(M+H⁺)。竞争物T6-V的LC-MS分析显示m/z 828.48(M+H⁺)，计算值：m/z 828.43(M+H⁺)；m/z 414.80(M+2H⁺)，计算值：m/z 414.74(M+2H⁺)。

竞争物T6-A的LC-MS分析显示m/z 800.47(M+H⁺)，计算值：m/z 800.40(M+H⁺)；m/z400.67(M+2H⁺)，计算值：m/z 400.70(M+2H⁺)。竞争物T6-L的LC-MS分析显示m/z 842.49(M+H⁺)，计算值：m/z 842.44(M+H⁺)；m/z 421.79(M+2H⁺)，计算值：m/z 421.90(M+2H⁺)。竞争物T6-S的LC-MS分析显示m/z 816.47(M+H⁺)，计算值：m/z 816.39(M+H⁺)；m/z 408.67(M+2H⁺)，计算值：m/z 408.70(M+2H⁺)。竞争物Q5-E的LC-MS分析显示m/z 831.47(M+H⁺)，计算值：m/z831.90(M+H⁺)；m/z 416.13(M+2H⁺)，计算值：m/z 416.45(M+2H⁺)。竞争物Cbz-1的LC-MS分析显示m/z 800.47(M+H⁺)，计算值：m/z 800.40(M+H⁺)。竞争物Cbz-2的LC-MS分析显示m/z814.49(M+H⁺)，计算值：m/z 814.41(M+H⁺)。竞争物Cbz-3的LC-MS分析显示m/z 828.47(M+H⁺)，计算值：m/z 828.43(M+H⁺)；m/z 414.67(M+2H⁺)，计算值：m/z 414.72(M+2H⁺)。

竞争物Cbz-4的LC-MS分析显示m/z 864.53(M+H⁺)，计算值：m/z 864.43(M+H⁺)。竞争物对照物-COOH的LC-MS分析显示m/z 831.41(M+H⁺)，计算值：m/z 831.39(M+H⁺)。竞争物TA-GABA的LC-MS分析显示m/z743.41(M+H⁺)，计算值：m/z 743.38(M+H⁺)。竞争物TA-AMC的LC-MS分析显示m/z 797.48(M+H⁺)，计算值：m/z 797.42(M+H⁺)。竞争物TA-Ava的LC-MS分析显示m/z 757.41(M+H⁺)，计算值：m/z 757.39(M+H⁺)。竞争物TA-Ahx的LC-MS分析显示m/z771.44(M+H⁺)，计算值：m/z 771.41(M+H⁺)。竞争物Q5-A的LC-MS分析显示m/z 773.43(M+H⁺)，计算值：m/z 773.39(M+H⁺)。竞争物Q5-N的LC-MS分析显示m/z 816.42(M+H⁺)，计算值：m/z 816.39(M+H⁺)。

竞争物Q5-E(OCH₂Ph)的LC-MS分析显示m/z 921.48(M+H⁺)，计算值：m/z 921.44(M+H⁺)。竞争物Q5-D(OCH₂Ph)的LC-MS分析显示m/z 907.46(M+H⁺)，计算值：m/z 907.42(M+H⁺)。竞争物Q5-βQ的LC-MS分析显示m/z 830.45(M+H⁺)，计算值：m/z 830.41(M+H⁺)。竞争物CbzQ-1的LC-MS分析显示m/z 800.41(M+H⁺)，计算值：m/z 800.40(M+H⁺)。竞争物CbzQ-2的LC-MS分析显示m/z 814.44(M+H⁺)，计算值：m/z 814.41(M+H⁺)。竞争物CbzQ-3的LC-MS分析显示m/z864.45(M+H⁺)，计算值：m/z 864.43(M+H⁺)。竞争物TA-1的LC-MS分析显示m/z 797.49(M+H⁺)，计算值：m/z 797.42(M+H⁺)。竞争物TA-2的LC-MS分析显示m/z 783.45(M+H⁺)，计算值：m/z 783.90(M+H⁺)。竞争物T6-HoF的LC-MS分析显示m/z 890.52(M+H⁺)，计算值：m/z 890.44(M+H⁺)。竞争物Q5-E(NHPh)的LC-MS分析显示m/z 906.51(M+H⁺)，计算值：m/z 906.44(M+H⁺)。竞争物Q5-D(NHPh)的LC-MS分析显示m/z 892.51(M+H⁺)，计算值：m/z 892.42(M+H⁺)。

实施例6.微调抑制剂活性

我们接下来寻找抑制AF9 YEATS的最佳序列。在AF9 YEATS-H3K9cr复合物中，R8残基与AF9的D103形成电荷稳定的氢键，还提供了除π-π-π堆积之外的识别中的另一个关键接触点。为了检验侧翼残基对YEATS抑制的贡献，我们提取了抑制剂XL-07的RK特征基序，然后将其它残基逐一添加回去，产生了另外9个抑制剂(XL-07a至XL-07i，见下面的结构和表5)，它们的序列长度与原始K4-G13十聚物不同。

表5

/>

初步筛选表明，RK基序的C端的残基对抑制剂与AF9 YEATS结构域的结合不是必要的。相反，这些残基的存在对抑制活性产生了负面影响。RK基序的N端残基的积累逐渐恢复活性。直到残基的加入达到序列具有QTARK的五聚体，抑制剂XL-07h才表现出与XL-07类似的活性(IC₅₀＝4.5μM，图18和29)。最N端的K残基的附着(上面的结构XL-07i)显著增加了结合亲和力(IC₅₀＝0.46μM，图19和29)。如AF9 YEATS-H3K9cr复合物结构所示，H3Q5残基通过固定肽的构型(通过R8的分子内氢键)而有助于相互作用。此外，H3K4残基的亚甲基链与AF9YEATS的L8环中的残基形成强烈的疏水作用。这可以解释为什么QTARK序列是维持有效AF9YEATS抑制的最低要求；而添加另一个K残基大大提高了活性。通过用疏水性羧苄基(Cbz)基团(上面的结构XL-07j)取代N端K，并引入5-噁唑羰基侧链(上面的结构XL-13a)，进一步的结构优化更加增强了抑制活性(IC₅₀值分别为0.26μM和0.24μM，图20和21)。

实施例7.调节其它YEATS结构域的抑制剂选择性

我们接下来要知道抑制剂是否可以靶向其它YEATS结构域。对ENL YEATS结构域的竞争分析表明，两种最有效的化合物XL-07j和XL-13a分别以1.3μM和0.71μM的IC₅₀值抑制ENL(图30-32)。鉴于AF9与ENL高度相似，可以预见AF9活性抑制剂也能与ENL密切作用。然而，有趣的是，与AF9相比，XL-07j和XL-13a在ENL上的活性分别下降了5倍和2.9倍。由于AF9和ENL YEATS结构域中的芳香“三明治”笼几乎彼此相同，因此，抑制剂的活性变化很可能来自于其它侧翼残基的相互作用差异。这一观察启发我们去探索不同的序列可以逆转抑制剂对于两个YEATS结构域的选择性的可能性。据报道，ENL YEATS结构域对H3K27上酰化反应的亲和力略高于H3K9；因此，我们将重点放在H3K27序列上，寻找ENL选择性抑制剂。将5-噁唑羰基侧链引入K27位置，通过改变RK基序的侧翼残基并大致筛选它们对上述ENL的活性，获得14种抑制剂(XL-13b至XL-13o，见下文结构和表6)。

表6

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类似地，RK基序C端的残基对抑制ENL是不需要的，且N端残基的加入和去除对抑制活性的影响很小。基于光交联的竞争显示，三聚体(上述结构XL-13m)和四聚体(上述结构XL-13n)分别以0.56μM和0.28μM的IC₅₀值抑制ENL YEATS结构域(图30、33和34)；而它们在AF9上的活性弱4.5倍和6.1倍(对于XL-13m，IC₅0＝2.5μM；对于XL-13n，IC₅0＝1.7μM；图36和37)。结果表明，侧翼残基(尤其是N端残基)对RK基序的辅助作用，对于AF9 YEATS的抑制作用更为重要，而对ENL的抑制作用较弱。这种差异有助于我们在这两个YEATS结构域之间实现选择性，在它们的结构上提供了高度的保守性。

我们进一步测定了抑制剂XL-07j、XL-13a、XL-13m和XL-13n在YEATS2和Gas14的YEATS结构域上的活性，结果是活性较弱(表7和图38-45)。在Kac/Kcr消除器(Sirt3)、Kac读数器(CBP、BAZ2B和BRD4的BrD)和赖氨酸甲基化标记的读数器(SPIN1和ING2)上未观察到明显的抑制作用。

表7.不同YEATS结构域上YEATS抑制剂的IC₅₀值

实施例8.化合物XL-13m在MOLM13细胞中的分析

接下来，我们应用细胞热位移试验(CETSA)来检测XL-13m是否具有细胞通透性，是否可以在活细胞中靶向ENL。用XL-13m处理MOLM-13(FLAG-ENL)12小时，然后在不同温度下加热，使蛋白质变性和沉淀。与抑制剂相互作用的ENL具有较好的热稳定性，并由此在较高的温度下析出。采用冻融循环来提取可溶性蛋白，并进行western印迹分析。使用抗FLAG-tag和ENL的抗体，我们检测了在较高温度(55℃、57℃、59℃)下、在XL-13m处理的MOLM-13细胞中可溶性ENL蛋白的丰度。我们还用另一种白血病细胞株MV4-11培养该抑制剂，获得了相同的结果，证明XL-13m可以进入细胞，并靶向内源性ENL。

用或不用50μM化合物XL-13m培养MOLM13(FLAG-ENL)细胞。每隔2-3天，用台盼蓝排斥法计数活细胞，并重新铺板。如图48所示，化合物XL-13m影响细胞增殖。

用或不用50μM化合物XL-13m，将MOLM13(FLAG-ENL)细胞培养24小时，再用50μM处理24小时。用XL-13m处理细胞，增加了JQ1诱导的c-Myc表达降低的敏感性(图49A)。通过qPCR测定c-Myc的表达。

用或不用50μM化合物XL-13m培养MOLM13(FLAG-ENL)细胞72小时。用qPCR定量输入样品的百分率，用不存在ENL富集的Hoxa基因间区输入百分率，归一化富集倍数。如图49B所示，ChIP-qPCR显示，用XL-13m处理后，指示基因上ENL的富集减少。

用或不用50μM化合物，将MOLM13(FLAG-ENL)细胞培养16小时，然后收集用于细胞热位移分析(CETSA)，如先前报道的那样。用抗FLAG抗体检测ENL蛋白，γ-肌动蛋白印迹作为阴性对照。热位移分析表明了在活细胞中化合物XL-13l、XL-13m和XL-13n对ENL蛋白的靶向。

结论

设计合成了36种AF9 YEATS结构域抑制剂。采用光交联和“点击化学”相结合的稳健策略，对竞争物的抑制活性进行了定量测量。对所有抑制剂进行初步筛选，以消除与AF9YEATS结构域结合亲和力较弱的竞争物。最终确定具有类似活性的抑制剂的半数最大抑制浓度(IC₅₀)。然而，没有一种抑制剂显示出改善的抑制活性。在N-末端有扩展的芳香系统的竞争物Cbz-4，在其它设计的竞争物中表现出了最大的活性。测定了竞争物Cbz-4的IC₅₀值为0.226μM，略高于竞争物对照物(0.189μM)。

应理解，所公开的方法和组合物不限于所描述的特定方法、方案和试剂，因为这些方法、方案和试剂可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述具体实施方案，并不打算限制仅由所附权利要求限定的本发明的范围。

本领域技术人员能够认识到，或仅仅使用常规实验，来确定与本文所述方法和组合物的特定实施例等效的许多等效内容。这些等效内容包含在以下权利要求中。

Claims

1.包含基础低聚物和侧链的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物由式(II)定义∶

其中，每个J¹和J²独立地是任何α-氨基酸；所述α-氨基酸连接在一起形成的二价连接单元的序列选自KQTARKSTGG,QTARK,KQTARK,ARK,AARK,QTLRK,QTWRK,QAARK和QSARK；

其中，R¹是共轭/离域基团，其选自且

其中，m和n各自独立地是0至10的整数，其中，m或n中的至少一个不是0。

2.化合物，其选自:

3.包含基础低聚物和侧链的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物由式(V)定义∶

其中，R¹是共轭/离域基团，其选自

其中，R⁶和R⁷是H；R⁸和R⁹是氨基酸的侧链，所述氨基酸独立地选自丙氨酸和苏氨酸；R¹⁰是羧基苄基Cbz；

其中，每个G¹是未取代的C_1-10烷基或C₅或C₆杂芳基；

G²和G³是未取代的C_1-10烷基；且

其中i₂是0至4的整数；和

其中i ₁,j₁,j₂,k₁,k₂各自独立地为1至2的整数。

4.权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中，所述化合物可以抑制π-π-π堆积相互作用。

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中，所述化合物选择性地靶向YEATS蛋白结构域。

7.包含有效量的权利要求1-6中任一项的化合物的药物组合物。

8.权利要求7的组合物，其进一步包含一或多种可药用载体或赋形剂。

9.权利要求7或8的组合物，其中，所述化合物选择性地抑制π-π-π堆积相互作用。

10.权利要求7-9中任一项的组合物，其中，所述化合物选择性地靶向YEATS蛋白结构域。

11.权利要求7-10中任一项的组合物，其中，所述化合物有效治疗癌症。

12.权利要求7-11中任一项的组合物，其中，所述癌症是急性白血病。

13.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

14.权利要求13的用途，其中，所述患者患有急性白血病。