CN111568910B - 西红花苷ii在制备通过作用于毛囊组织防治脱发的药物中的用途 - Google Patents
西红花苷ii在制备通过作用于毛囊组织防治脱发的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了西红花苷II在制备通过作用于毛囊组织防治脱发的药物中的用途。本发明还提供了西红花苷II在制备提高毛囊组织活性的药物中的用途,将所述药物直接涂抹或喷洒到头皮上促使休止期的毛囊进入再生周期,促进毛发生长。本发明还提供了西红花苷II在制备提高体外培养的毛囊组织活性的药物中的用途,将西红花苷II制成组织培养液作用于体外培养毛囊组织,改善毛囊组织的微环境,促使休止期和退化期状态的毛囊组织转变为生长期毛囊组织,进而提高培养的毛囊组织的活性,显著提高移植毛囊的存活率。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及西红花苷II的一种新用途,具体涉及西红花苷II在制备通过作用于毛囊组织防治脱发的药物中的用途。
背景技术
毛和发是长在全身皮肤表面的角化的丝状结构,是表皮衍生的附属器官。毛和发是哺乳动物所特有的,人类的毛已经相当退化,但毛囊有丰富的神经末梢,是灵敏的触觉感受器。同时,人类毛发影响人的外表,具有重要的社会意义。
研究表明,毛囊在胚胎发育过程中形成,出生后经历增长(Anagen),退行(Catagen)和休止(Telogen)的反复循环周期。在生长期,毛母细胞(Matrix)迅速增殖,分化成毛干及毛囊内根鞘,退行期毛囊的隆凸(Bulge)部位以下结构凋亡消失,毛乳头(Dermalpapilla,DP)向上移位,当毛发进入休止期后毛乳头到达隆凸部位,直到下一个生长期后毛乳头随着新生成的毛囊胚芽(Germ)向下移动。毛囊发育和周期性再生是错综复杂的分子调控过程,通过控制复杂的分子网络,以及不同的信号通路,以达到促进毛囊生长因子和抑制毛囊生长因子的严格平衡,并传递信息到毛囊和周围组织中,从而决定毛囊发育启动或休止及毛囊细胞有丝分裂速率的调整。其中,Wnt/β-catenin信号通路对毛囊的生长和发育都有非常重要的作用。胚胎发育时持续过表达Wnt通路的抑制剂DKK1,毛囊完全不能生成,出生后过表达DKK1抑制毛囊的生长。相反,持续表达稳定形式的β-catenin,小鼠毛囊生成的数量增多。Wnt3a是Wnt家族成员之一,Wnt3a参与肺、牙、毛囊等器官的早期形成,调节造血干细胞的自我更新。体外培养发现,Wnt3a能够促进表皮干细胞和间充质干细胞的增殖,抑制其分化。毛囊中的真皮乳头细胞能够诱导表皮干细胞的分化,体外培养研究发现,Wnt3a能够维持真皮乳头细胞的这种诱导作用。
正常脱落的头发都是处于退行期及休止期的毛发,由于进入退行期与新进入生长期的毛发不断处于动态平衡,故能维持正常数量的头发。病理性脱发是指头发异常或过度的脱落,其原因很多。病理性异常头发脱落,如男性的秃顶或女生的发际线后移,是在某些因素的作用下毛囊长期处于休止期而无法进入生长周期。近年来,随着社会竞争加剧,生存压力增大,高脂饮食,睡眠减少,都会使脱发的发病率呈逐渐上升以及越来越年轻化的趋势。
目前,我国市场上常见的生发剂以民间偏方、食疗保健品、中药煎煮后的洗剂、各种生发洗发水等为主,主要通过改善微循环达到促进生发的作用,但是疗效差强人意。临床上治疗病理性脱发的药物很少(例如,非那雄胺),且这些药物也是只针对很少比例的患者有作用。毛囊组织移植虽然可以从根本上解决脱发的问题,但也存在价格极其昂贵和毛囊组织存活率不高的问题。因而,目前对于能够有效防治脱发以及提高毛囊移植手术过程中的毛囊存活率且安全的药物仍存在极大需求。
西红花是鸢尾科多年生草本植物番红花(Crocus sativus L.)的干燥柱头,具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神的功效。常用于经闭症瘕、产后瘀阻、温毒发斑、忧郁痞闷、惊悸发狂。西红花可用于生发的中药汤剂中,但是有关其促进毛发生长作用的有效活性成分的研究报道很少。西红花苷又名藏红花素、藏红花苷或番红花苷,是西红花的主要成分。西红花苷是由其苷元西红花酸和龙胆二糖或葡萄糖形成的一系列酯类化合物,主要由西红花苷I、西红花苷II、西红花苷III、西红花苷IV和西红花苷V等组成。现代药理学研究表明,西红花苷对多种中枢神经系统疾病,如神经退行性疾病、精神失常、癫痫、惊厥和失眠等,以及多种心血管系统疾病,如高血压、高血脂和动脉粥样硬化等具有较好疗效,同时还具有抗癌、抗炎、抗氧化、保肝利胆以及抗糖尿病等作用,因而西红花苷的药用价值倍受关注。西红花苷II是西红花苷中的指标性活性成分。已证明西红花苷II具有钙拮抗、降糖降脂作用、抗动脉粥样硬化、护肝、抗肿瘤、治疗冠心病作用。但是,未见西红花苷II单体防治脱发以及提高毛囊组织存活方面的报道。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足,实现采用现代药物研究方法对天然产物进行开发利用,结合大量药效学实验筛选,提供了特定种类西红花苷II在制备防治脱发以及提高毛囊组织存活药物中的应用。
为达到本发明的目的,本发明采用了如下技术方案:
在第一个方面中,本发明提供了西红花苷II在制备通过作用于毛囊组织防治脱发的药物中的用途。
在一个实施方式中,所述脱发为雄激素性脱发、神经性脱发、内分泌脱发、营养性脱发、物理性脱发、化学性脱发、感染性脱发、先天性脱发和季节性脱发中的一种或多种。
在第二个方面中,本发明提供了西红花苷II在制备提高毛囊组织活性的药物中的用途。
在一个实施方式中,所述药物促使休止期的毛囊进入再生周期,促进毛发生长。
在另一个实施方式中,所述药物包含西红花苷II和药学上可接受的载体。
在又一个实施方式中,所述药物为外用药物。
在进一步的实施方式中,所述外用药物的剂型为剂型为凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、泡沫剂、洗发水、护发素或喷雾型液体制剂。
上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
在第三个方面中,本发明提供了西红花苷II在制备提高体外培养的毛囊组织活性的药物中的用途。
在一个实施方式中,所述药物改善毛囊组织的微环境,促使休止期和退化期状态的毛囊组织转变为生长期毛囊组织,进而提高培养的毛囊组织的活性,显著提高移植毛囊的存活率。
在另一个实施方式中,所述药物包含在临床上常用的毛囊组织培养液中。
在一个进一步的实施方式中,所述药物通过Wnt/β-catenin信号通路促进毛囊生长。
此外,所述药物还包含西红花苷I、西红花苷III、西红花苷IV和西红花苷V中的一种或多种。
西红花苷II以及西红花苷I、西红花苷III、西红花苷IV和西红花苷V可以采用天然药物化学领域的常规提取和纯化方法从含有这些活性成分的西红花、栀子、牛蒡、含羞草等植物中提取分离得到,也可购自市售产品。
在上文所述的医药用途中,对于本发明的西红花苷II的给药方式、给药时间、给药次数和给药频率等等,需要根据病情的具体诊断结果而定,这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
将对小鼠的治疗方案应用于人体上,所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算,这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。本领域计数人员能够理解,实际给药剂量可能低于换算得到的剂量范围。针对某一对象的治疗有效量和具体治疗方案可受诸多因素的影响,包括给药对象的年龄、体重、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程、医生的判断等。
为了更好地理解本发明的实质,在下文具体实施方式部分用药效学实验及其结果来进一步说明本发明的西红花苷II在制药领域中的新用途。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明结合我国在天然产物研究方面的优势,筛选出由特定种类西红花苷单体西红花苷II在防治脱发以及高毛囊组织存活方面的新用途。通过实验证明,西红花苷II对体外培养的小鼠毛囊毛发生长起促进作用,同时可促进毛囊球部细胞增殖,其作用效果显著优于西红花煎剂。此外,还发现含西红花苷II的组织培养液能够上调人毛囊组织的Wnt蛋白,激活Wnt蛋白下游通路,使休止期、退化期的毛囊组织变为生长期的毛囊组织。
附图说明
图1:西红化苷II作用于人头皮毛囊组织14天后,通过Western印记检测的Wnt3a和β-catenin蛋白表达情况图像。
图2:西红化苷II作用于人头皮毛囊组织14天后,通过Western印记检测并通过ImageJ软件分析的,与对照组相比,西红化苷II组Wnt3a蛋白表达情况。
图3:西红化苷II作用于人头皮毛囊组织14天后,通过Western印记检测并通过ImageJ软件分析的,与对照组相比,西红化苷II组β-catenin蛋白表达情况。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
实施例1:西红花苷II对体外培养的小鼠毛囊毛发生长和毛囊球部细胞增殖的影响
1.西红花煎剂的制备
取西红花40g(购于北京同仁堂药业),蒸馏水400mL浸泡1h,用陶瓷煎药锅煎煮40min,倒出药液,药渣中加入200mL蒸馏水再煎20min,合并两次煎的药业,小火浓缩至200mL,使药液中西红花生药浓度为0.20g/mL,抽滤后调节pH值为7.4左右,高压蒸汽灭菌,4℃保存备用。
2.主要实验材料
C57BL/6J小鼠(由中国医学科学院动物所提供),西红花苷II纯度99%(Sigma公司),Williams培养液、分离酶和I型胶原酶(华美公司)、MTT(Sigma公司)。
3.小鼠触须毛囊体外实验
3.1小鼠触须毛囊器官培养
将4-6周龄C57BL/6J小鼠颈椎脱臼处死,剪去双侧胡须,用75%酒精消毒触须3次,无菌条件下剪下触须垫,置于D-Hanks液中洗涤3次,然后置于Williams培养液中,在解剖显微镜下,用显微剪、镊子分离出生长期毛囊,并剪去毛囊上1/3部分。毛囊培养在96孔板中进行,每孔放一个毛囊,每孔加入Williams培养液无血清培养基0.2mL,该培养基中含有转铁蛋白10mg/L,青霉素100U/mL、链霉素100μg/mL等成分,放入37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养。
3.2实验分组
实验分为空白组、西红花煎液组和西红花苷II组,每组12-14个毛囊,空白组不加药物。西红花煎液组加入西红花煎剂,使其终浓度为2×10-5g/mL。西红花苷II组加入西红花苷II单体,使其终浓度为2×10-6g/mL(浓度是西红花煎剂的十分之一)。
3.3毛发生长情况观察
培养第1天至第7天,在倒置光学显微镜下,通过目镜测微器每天测量毛囊底部到毛发顶部的长度,第7天测量结果减去第1天测量结果即为毛发生长长度,比较各组的毛发生长长度。
4.小鼠毛囊球部细胞体外实验
4.1小鼠毛囊球部细胞体外培养
将出生4d的C57BL/6J乳鼠,在无菌条件下取其背部整层皮肤,采用两步酶(含0.5%分离酶和0.2%I型胶原酶)消化法,分离取得纯度较高的毛囊球部细胞,接种于用于上述空白组、西红花煎液组合西红花苷II组的Williams培养液的96孔板中,每组设定6孔,每孔体积0.2mL,接种细胞浓度5×104个/mL。放入37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养。
4.2 MTT比色法检测西红花苷II对小鼠毛囊球部细胞生长活力的影响
分别于培养后24h和96h进行MTT比色测定,每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL,37℃下继续培养4h,弃去孔内培养液。每孔加入0.2mLDMSO,振荡10min,使结晶充分溶解。波长570nm,在酶标仪上测定各孔吸光度值,比较各组吸光度值。
5.统计学方法
结果采用SPSS13.0统计软件进行分析,数据以平均值±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析,两组间比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。
6.实验结果
6.1毛发生长长度
培养第7天,各组毛囊毛发平均生长长度如表1中所示。西红花苷II组的平均毛囊毛发生长长度显著大于空白组(P<0.05)。西红花煎液组与空白组之间的毛囊毛发生长长度无统计学差异。
6.2细胞生长活力
MTT比色法测定毛囊球部细胞的生长活力亦参见表1。培养24h后,空白组、西红花煎液组和西红花苷II组之间的平均吸光度值无统计学显著性差异(数据未列出),可见各组间细胞增殖程度相似。在培养后96h时,西红花苷II组的平均吸光度值显著高于空白组(P<0.05)。西红花煎液组与空白组之间的细胞生长活力相似。
表1:西红花苷II对小鼠触须毛囊生长和小鼠毛囊球部细胞生长活力的影响
注释:*p<0.05,与空白组比较。
7.实验结论
西红花苷II对体外培养的小鼠毛囊毛发生长起促进作用,同时可促进毛囊球部细胞增殖,其作用效果显著优于西红花煎剂。
西红花煎剂与空白组相比,对小鼠毛囊毛发生长和小鼠毛囊球部细胞生长活力几乎不具有影响。
实施例2:西红花苷II对人头皮毛囊组织体外培养物Wnt/β-catenin信号通路的影响
1.主要试剂和药品
西红花苷II纯度99%(Sigma公司);兔抗人Wnt3a单克隆抗体、兔抗人β-catenin单克隆抗体、β-actin(Sigma公司),RPMl1640培养基(Sigma公司)。
2.主要实验步骤
(1)取毛发移植术后废弃的人头皮毛囊(患者已签署知情同意书),离体标本获取后立即置入盛有生理盐水的无菌离心管中,并在显微镜下分离毛囊,把分离后毛囊组织移至新的PBS培养皿中,用新鲜PBS洗三次。用2mL移液器在显微镜下小心吸弃PBS清洗液。
(2)西红花苷II以不含血清的RPMll640培养液溶解、稀释至0.6mM的培养液,将毛囊组织接种于六孔板,其中3孔加入含西红花苷的培养液(终浓度为0.6mM)作为西红花苷II组,不加药的3孔作为对照组,放在37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养。
(3)14天后取对照组和西红花苷II组进行Western印记检测,用RIPA裂解液提取蛋自,BCA蛋白试剂盒测定蛋白浓度。在96℃下蛋白变性8min,在每个孔中加8μL样品,Tris-SDS聚丙烯酰胺凝胶垂直平板电泳转印到PDVF膜上,用6%脱脂奶粉在室温环境中封闭1.5h,加入Wnt3a抗体(1:2000)、β-catenin抗体(1:2000)、β-actin(1:2000),4℃过夜,洗去一抗,加入1:1000羊抗兔二抗;洗去二抗,用ECL发光剂成像系统成像,ImageJ软件分析平均光密度值(OD)。
3.实验结果和结论
如图1-3所示,与对照组相比,西红花苷II能够上调体外培养的人毛囊组织的Wnt蛋白,激活Wnt蛋白下游通路。
由此可知,西红花苷II可能通过作用于Wnt/β-catenin信号通路使休止期、退化期的毛囊组织变为生长期的毛囊组织。
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (3)
1.西红花苷II在制备提高体外培养的毛囊组织活性的药物中的用途,其特征在于,所述药物改善毛囊组织的微环境,促使休止期和退化期状态的毛囊组织转变为生长期毛囊组织,进而提高培养的毛囊组织的活性,显著提高移植毛囊的存活率。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物包含在临床上常用的毛囊组织培养液中。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述药物通过Wnt/β-catenin信号通路促进毛囊生长。
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