CN111557905A - 普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种普拉曲沙组合物。具体而言，本发明涉及一种稳定的普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途。该注射剂包含普拉曲沙、pH调节剂、等渗剂和注射用水，任选地，还包含稳定剂，且所述普拉曲沙注射剂pH值为6.5‑7.3。本发明制备的普拉曲沙注射剂具有工艺简单、成本低、安全可靠、稳定性好、临床使用方便，适合工业化生产等优点。

Description

普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途。
背景技术
普拉曲沙(pralatrexate)，化学名为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤，是一种抗肿瘤的叶酸类似物，也是首个用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的二氢叶酸还原酶抑制剂。结构式如下：
Figure BDA0002498556070000011
在美国，PTCL被确定为罕见性疾病，每年约有9500名患者，而其在亚洲国家有更高的发病率。在临床上，普拉曲沙对患者复发性或者难以治愈的外周T细胞淋巴瘤患者的治疗有着非常重要的意义。
普拉曲沙为新型靶向叶酸制剂，能优先在癌细胞集聚，单用可治疗复发性和顽固性PTCL，它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰DNA的合成，促使肿瘤细胞死亡，达到治疗作用。目前国外临床专家已开始将普拉曲沙用于PTCL的治疗，但国内应用仍属于临床试验阶段。普拉曲沙对光照及温度极其敏感，容易在光照或高温条件下发生降解，因此其生产、储存过程中对光照及温度要求严格，为制剂的生产、运输和使用过程带来诸多不便。
所以，获得一种质量稳定的普拉曲沙制剂成品是制剂领域技术人员需要迫切解决的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种普拉曲沙注射剂及其制备方法和用途，该注射剂具有工艺简单、成本低、安全可靠、稳定性好、临床使用方便，适合工业化生产等优点。
发明内容
本发明旨在提供一种普拉曲沙注射剂，该普拉曲沙注射剂具有配方简单、制备工艺易于操作、成本低、安全可靠、有关物质含量低和利于长期保存，临床使用方便等优点。本发明还提供了一种普拉曲沙注射剂的制备方法。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：
一种普拉曲沙注射剂，所述普拉曲沙注射剂包含普拉曲沙、pH调节剂、等渗剂和注射用水，任选地，还包含稳定剂，且所述普拉曲沙注射剂pH值为6.5-7.3。
进一步地，所述稳定剂选自盐酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、醋酸中的一种或多种。
进一步地，所述稳定剂选自乳酸。
乳酸用于制剂中于皮肤有软化和调节作用，其对皮肤有一定的保护作用，皮肤刺激小，且发明人在实验过程中发现加入乳酸对于注射剂的稳定性(尤其是在40℃和光照条件下的稳定性)产生了意料不到的效果，在不使用具有潜在毒性的共溶剂、表面活性剂和防腐剂的情况下，注射剂中最大未知单杂的含量大大减少。
本发明中使用的是药用级的L-乳酸，纯度是85-90％。L-乳酸可以被人体吸收，相比不能被人体吸收的D-乳酸以及目前普遍使用的DL-乳酸更加安全。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂中乳酸按重量配比组成计算，为0.02-0.5份。
进一步地，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。
进一步地，所述pH调节剂选自氢氧化钠。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂pH值为6.5-7.3时，不仅可以达到维持普拉曲沙注射剂稳定的目的，同时注射时不会让患者感觉到刺激和疼痛。
进一步地，所述等渗剂选自氯化钠、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。
进一步地，所述等渗剂选自山梨醇、甘露醇和木糖醇时，还具有防止结晶析出和预防微生物滋生的优点，可以降低患者疼痛感，增加患者顺应性。
进一步地，所述等渗剂选自山梨醇。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂按下述重量配比组成，其中，普拉曲沙1份，稳定剂0.02-0.5份，pH调节剂适量调节pH至6.5-7.3，等渗剂0.2-3份，余量为注射用水。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂按下述重量配比组成，其中，普拉曲沙1份，稳定剂0.05-0.3份，pH调节剂适量调节pH至6.8，等渗剂0.4-2.5份，余量为注射用水。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂按下述重量配比组成，其中，普拉曲沙1份，乳酸0.1-0.3份，氢氧化钠适量调节pH至6.8，山梨醇2-2.5份，余量为注射用水。
进一步地，所述普拉曲沙注射剂的普拉曲沙的含量为20mg/mL。
一种制备普拉曲沙注射剂的方法，包括以下步骤：
(1)将等渗剂溶解于部分注射用水中，搅拌均匀后加入普拉曲沙混匀，然后加入稳定剂和pH调节剂，搅拌至完全溶解，加注射用水定容；
(2)使用0.22μm过滤器过滤至药液澄明，灌装，封口，得产品。
一种制备普拉曲沙注射剂的方法，包括以下步骤：
(1)将等渗剂溶解于全量70％-80％的注射用水中，搅拌均匀至完全溶解后加入普拉曲沙混匀，搅拌至完全溶解，然后加入稳定剂，最后添加pH调节剂调节pH使其在6.5-7.3，加注射用水定容；
(2)使用0.22μm过滤器过滤至药液澄明，灌装，封口，灯检，包装，得产品。
进一步地，所述注射剂从配制开始至包装前，需进行遮光处理。
进一步地，本发明制备普拉曲沙注射剂的工艺过程中控温度需小于40℃。
所述普拉曲沙注射剂用于制备抗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)药物中的用途。
本发明有如下优点：
(1)工艺简单，制备时不需要充入氮气保护，生产成本低，适合工业化放大生产；
(2)处方简单，辅料应用较少，安全性和稳定性好，适用人群广，糖尿病人亦可服用；
(3)本发明制备的普拉曲沙注射液有关物质含量低，并且有效提高产品在40℃和光照条件下的稳定性，有利于普拉曲沙长期保存，降低储存、运输过程中的风险；
(4)本发明临用前不需稀释，可直接用于静脉推注，临床使用方便，避免二次污染。
具体实施例
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实验例1
组分 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
普拉曲沙 2g 2g 2g 2g 2g
氯化钠 0.9g 0.9g 0.9g 0.9g 0.9g
稳定剂 盐酸0.4g 乳酸0.4g 醋酸0.4g 柠檬酸0.4g 磷酸0.4g
氢氧化钠 调pH6.8 调pH6.8 调pH6.8 调pH6.8 调pH6.8
注射用水 加至100mL 加至100mL 加至100mL 加至100mL 加至100mL
按照上表分别制备处方，在25℃±2℃/60％RH±5％RH条件下保存30天，结果如下：
Figure BDA0002498556070000041
依据结果可知，稳定剂选择乳酸时，有关物质含量更低。
实验例2
实施例1
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，山梨醇4g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.8，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入4g山梨醇，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入0.5g乳酸，氢氧化钠适量调节pH至6.8，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
实施例2
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，山梨醇4.5g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.8，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入4.5g山梨醇，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入0.5g乳酸、氢氧化钠适量调节pH至6.8，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
实施例3
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，甘露醇4.5g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.8，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入4.5g甘露醇，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入0.5g乳酸，氢氧化钠适量调节pH至6.8，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
实施例4
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，氯化钠0.9g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.8，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入0.9g氯化钠，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.8，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
实施例5
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，山梨醇4.5g，乳酸0.5g，碳酸氢钠适量调节pH至6.8，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入4.5g山梨醇，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入乳酸0.5g，碳酸氢钠适量调节pH至6.8，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
对比实施例1
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，氯化钠0.9g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.0，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入0.9g氯化钠，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至6.0，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
对比实施例2
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，氯化钠0.9g，乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至8.0，，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入0.9g氯化钠，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入乳酸0.5g，氢氧化钠适量调节pH至8.0，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
对比实施例3
一种普拉曲沙注射剂，该注射液组成为：普拉曲沙2g，氯化钠0.9g，氢氧化钠0.4g，盐酸适量调pH至8.0，注射用水加至100mL。
取目标体积70％-80％的无菌注射用水，边搅拌边加入0.9g氯化钠调等渗，向溶液中加入2g普拉曲沙原料药，并搅拌至完全溶解，加入0.4g氢氧化钠，然后添加适量盐酸调pH至8.0，继续搅拌。最后加无菌注射用水至达到目标体积。配制结束后，用0.22μm一次性无菌PVDF膜滤器过滤溶液使溶液澄清。澄清过滤后，将澄清药液继续过2组亲水性0.22μm PVDF膜滤器以除菌。将过滤后药液灌装入无菌西林瓶中，封口，得产品。
对比实验将上述5个实施例与3个对比例样品置于25℃±2℃/60％RH±5％RH条件下保存，分别于0天和30天进行检测。
表1对比实验结果
Figure BDA0002498556070000071
Figure BDA0002498556070000081
由表1可知，本发明制备的普拉曲沙注射剂质量稳定性好，在25℃±2℃/60％RH±5％RH条件下保存，制剂含量、性状、pH和有关物质均符合要求，且产品稳定性明显优于对比实施例1-3。对比例1-3制备的注射剂的稳定性较差，0天时有关物质含量相比本发明实施例更高，而且随着时间推移，注射剂含量会降解，有关物质增加明显。
实验例3
影响因素实验
光照实验：取实施例2样品数瓶，置于光照(4500Lx±500Lx条件)下进行强光照射实验，分别于0、5、10天取样，检测。
高温试验：取实施例2样品数瓶，分别置于40℃、60℃恒温箱中进行实验，分别于0，5，10天取样，检测。
低温实验：取实施例2样品数瓶，置于0-5℃条件下进行实验，分别于0，5，10天取样，检测。
表2实施例2影响因素实验结果
Figure BDA0002498556070000091
Figure BDA0002498556070000101
由实验结果可知，与0天相比，本发明制备实施例在光照条件下，有关物质略有增加，其他各项无明显变化；在40℃条件下药物pH值无明显变化、有关物质虽也略有上升，但变化并不显著；在高温60℃条件下pH值略有下降且有关物质有所增加，含量也随时间缓慢下降；在低温条件下稳定性较好，注射剂的性状、pH值、含量、可见异物和有关物质与0天相比均无明显变化。
根据上述影响因素实验结果，本发明注射剂可有效控制普拉曲沙的药物质量，尤其在光照和40℃的条件下的稳定性得到显著提升，且本发明注射剂长期适宜的保存条件为低温、避光保存。
同时考察了对比例3在光照和高温条件下的稳定性。
光照实验：取对比例3样品数瓶，置于光照(4500Lx±500Lx条件)下进行强光照射实验，分别于0、5、10天取样，检测。
高温试验：取对比例3样品数瓶，置于40℃恒温箱中进行实验，分别于0，5，10天取样，检测。
表3对比例3影响因素实验结果
Figure BDA0002498556070000111
对比例3随着光照时间延长，pH显著降低，含量降低，单杂和总杂的含量不断增加；在40℃条件下，与0天相比，对比例3于10天的结果显示其pH降低，有关物质中单杂和总杂都增长明显，对比例3的样品对光照和高温耐受性较差。
结论：通过影响因素试验结果对比，可以表明，本发明的处方稳定性显著提高，尤其是在40℃和光照条件下的稳定性显著提高，可有效控制有关物质的增加，有关物质相比对比例明显更低，可以满足药品生产、储存、运输过程中短期温度提高或曝光情况下对产品质量带来的风险。
实验例4
稳定性实验
长期实验：取实施例2样品数瓶放置于5℃±3℃条件下保存，分别于0、3、6个月取样进行测定。
加速实验：取实施例2样品数瓶放置于25℃±2℃/60％RH±5％RH条件下保存，分别于0、3、6个月取样进行测定。
表3稳定性实验结果
Figure BDA0002498556070000121
由实验结果可知，本发明实施例在长期条件下保存6个月和在加速条件下保存6个月，结果与0月比较，外观性状、含量、可见异物、pH值和有关物质基本无明显变化，说明本发明制备的普拉曲沙注射剂产品质量稳定，具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.一种普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述普拉曲沙注射剂包含普拉曲沙、pH调节剂、等渗剂和注射用水，任选地，还包含稳定剂，且所述普拉曲沙注射剂pH值为6.5-7.3。
2.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述稳定剂选自盐酸、乳酸、磷酸、柠檬酸和醋酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述等渗剂选自氯化钠、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述普拉曲沙注射剂按下述重量配比组成，其中，普拉曲沙1份，稳定剂0.02-0.5份，pH调节剂适量调节pH至6.5-7.3，等渗剂0.2-3份，余量为注射用水。
6.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述普拉曲沙注射剂按下述重量配比组成，其中，普拉曲沙1份，稳定剂0.05-0.3份，pH调节剂适量调节pH至6.8，等渗剂0.4-2.5份，余量为注射用水。
7.根据权利要求1所述的普拉曲沙注射剂，其特征在于，所述普拉曲沙的含量为20mg/mL。
8.一种制备如权利要求1所述的普拉曲沙注射剂的方法，包括以下步骤：
(1)将等渗剂溶解于部分注射用水中，搅拌均匀后加入普拉曲沙混匀，然后加入稳定剂和pH调节剂，搅拌至完全溶解，加注射用水定容；
(2)使用0.22μm过滤器过滤至药液澄明，灌装，封口，得产品；
优选地，包括以下步骤：
(1)将等渗剂溶解于全量70％-80％的注射用水中，搅拌均匀至完全溶解后加入普拉曲沙混匀，搅拌至完全溶解，然后加入稳定剂，最后添加pH调节剂调节pH使其在6.5-7.3，加注射用水定容；
(2)使用0.22μm过滤器过滤至药液澄明，灌装，封口，包装，得产品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述注射剂从配制开始至包装前，需进行遮光处理；制备普拉曲沙注射剂的工艺过程中控温度小于40℃。
10.一种如权利要求1-7任一项所述的普拉曲沙注射剂用于制备抗外周T细胞淋巴瘤药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FOLOTYN: "《FOLOTYN药品说明书》", 24 September 2009 *
方亮: "《全国高等医药院校药学类第四轮规划教材 药剂学 第3版》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 *

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