CN111544567A - 一种阿托西班注射液药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿托西班注射液药物组合物及其制备方法。本发明公开了一种阿托西班药物组合物，所述的组合物包括阿托西班、低分子肝素、N‑乙酰半胱氨酸、甘露醇、亚硫酸氢钠组成，本发明提供了一种新的阿托西班注射液组合物，该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用，具有很好的稳定性，预防早产效果较好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿托西班注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿托西班(Atosiban)是目前治疗早产药物中的一种突破产品，它是一种特定的催产素受体拮抗剂，用于推迟不足月分娩。阿托西班在药品中以醋酸盐的形式存在，通用名为醋酸阿托西班，能快速地抑制宫缩，延长妊娠，而对母亲，胎儿的影响较小，因此醋酸阿托西班在临床上有很好的应用前景，具有较高的开发价值。
公开号为CN102145162A的专利公开了一种治疗早产药物的注射剂，该制剂由醋酸阿托西班、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧化剂、局部止痛剂和溶剂组成，其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响，该制备工艺主要包括称量、溶解、活性炭吸附热源、过滤、终端过滤、分装与压塞轧盖，该制剂用于抑制子宫收缩，从而达到抗早产的疗效，该发明的醋酸阿托西班的稳定性较好，但是其生物利用度低，并且价格昂贵。
早产是围生儿死亡率和发病率的一个最重要原因。解决早产的最好的方式就是减少宫缩，使用宫缩抑制剂，这样对母体和胎儿来说是最安全的，能延长妊娠以降低早产，使胎儿成熟，从而减少围生儿死亡率和发病率。目前的一线药物主要是β-激动剂，该宫缩抑制剂虽然能延长妊娠期，但含有常见的副作用，胎儿和母体的发病率和退出率较高。全球每年有1500万婴儿早产，感染和感染引起的炎性反应是早产的主要危险因素，因此早产往往会并发一系列的炎症及相关并发症，尤其是晚期早产。尽管临床采用宫缩抑制剂、抗生素、补充孕激素等治疗手段,感染性早产的治疗效果仍不理想。
低分子肝素是是一种小分子肝素片段，通过酶解或化学解聚的过程产生，通过抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Ⅹa活性实现抗凝作用，它具有抗炎、抗凝、抗栓作用，能有效保护血管内皮细胞，调节细胞增殖，降低血液黏稠度及改善胎盘微循环，促进胎儿生长，不通过胎盘，对胎儿无毒性和致畸性，出血少、生物利用度高、毒副作用小，但是低分子肝素在酸性条件下不稳定。
N-乙酰半胱氨酸是一种良好的祛痰剂，还是一种抗氧化剂，具有清除自由基、抗血管生成及提高机体免疫力的作用。蒋学风等报道N-乙酰半胱氨酸对脂多糖诱发小鼠早产具有防治作用，但其在水溶液中极易自动氧化，使得氧化性杂质明显增加，使得其稳定性和体内活性下降，并产生过敏性皮炎，给临床应用带来不少困难。
发明内容
本发明旨在提供一种阿托西班药物组合物，具有质量稳定的特点，该组合物可有效保护感染性早产，疗效确切。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种阿托西班药物组合物，所述的组合物包括以下重量份数组成：
阿托西班1份；
低分子肝素0.01-0.08份；
N-乙酰半胱氨酸0.01-0.08份；
甘露醇0.6-0.9份；
亚硫酸氢钠0.05-2份。
优选的，所述阿托西班药物组合物包括以下重量份数组成:
阿托西班1份；
低分子肝素0.03-0.06份；
N-乙酰半胱氨酸0.03-0.06份；
甘露醇0.7-0.8份；
亚硫酸氢钠0.05-1份。
优选的，所述阿托西班药物组合物包括以下重量份数组成:
阿托西班1份；
低分子肝素0.05份；
N-乙酰半胱氨酸0.05份；
甘露醇0.75份；
亚硫酸氢钠0.02份。
优选的，所述的组合物制剂类型为注射液。
优选的，每1ml注射液含有7.5mg阿托西班，甘露醇5mg，低分子肝素0.1mg。
其中低分子肝素具有抗炎、抗凝、抗血栓作用，能有效保护血管内皮细胞，调节细胞增殖，降低血液黏稠度及改善胎盘微循，促进胎儿生长，延长孕周，对孕妇安全有效；N-乙酰半胱氨酸除了作为抗氧化剂、清除自由基外，并起到抑菌免疫保护的作用；此外，经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸还可以与阿托西班协同预防早产，并使得低分子肝素和N-乙酰半胱氨酸对PH具有较好的稳定性；甘露醇作为等渗调节剂。
本发明的另外一个目的是提供所述阿托西班注射液组合物制备方法，所述的组合物制备方法包括以下步骤：
(1)取一定体积的注射用水置于已灭菌的配液罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解；
(2)向步骤(1)上述溶液中加入处方量的阿托西班，搅拌使其完全溶解；
(3)将低分子肝素溶于水中，搅拌使其完全溶解，加入高碘酸钠，调节PH 至6后，在4℃下放置24h后加入亚硫酸氢钠至变色，加入N-乙酰半胱氨酸搅拌均匀得到混合液，让后将混合液用葡聚糖凝胶分离，收集活性洗脱液，真空冷冻干燥后获得冻干粉；
(4)将步骤(3)获得的冻干粉加入到步骤(2)阿托西班溶液中搅拌均匀；
(5)用1mol/L的盐酸溶液调节步骤(4)溶液的pH值为4.5，然后补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
(6)向步骤(5)得溶液加入亚硫酸氢钠，搅拌均匀；
(7)将上述溶液经脱碳除菌过滤，并进行0.22um过滤器除菌过滤到已灭菌的配液罐中灌装，扎盖，灯检，即得。
优选的，步骤(1)-(4)中的温度控制在20-25℃。
优选的，步骤(1)中注射用水的体积为配液总体积的60％-70％。
优选的，步骤(3)中低分子肝素溶液和N-乙酰半胱氨酸的溶液体积比为 1:1。
本发明中，经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸对pH有较好的稳定性，保持较好的体内活性，具备抗原性低、半衰期长等特点，同时N-乙酰半胱氨酸还保持了低分子肝素的抗血栓、抗炎、促进微循环等特性，与阿托西班协同防治感染性早产。
本发明通过试验例1将本发明制得的阿托西班注射液放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果显示注射液酸度值变化和单个杂质变化较小，表明本发明的阿托西班注射液组合物稳定性较好。
本发明还通过试验例2对新西兰兔子进行溶血性和刺激性试验，结果显示，经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物，在注射48h后，新西兰兔子给药部位无明显刺激反应；同时，溶血试验结果显示，生理盐水和经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物中管底沉积红细胞均能完全分散，表明本发明制备的阿托西班注射液无红细胞凝集反应，注射液用药安全，无刺激性。
本发明还通过试验例3对感染性早产小鼠进行效果评价，结果显示，注射经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物的注射液后，相比模型组，小鼠分娩时间显著延长；同时相比模型组，小鼠子宫肌条张力显著降低，其中在低分子肝素和N-乙酰半胱氨酸在重量份数为1:1时，子宫肌条张力表现最佳，表明N-乙酰半胱氨酸和低分子肝素在重量份数为1:1时，能够与阿托西班达到协同增效保护早产小鼠的效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：(1)本发明提供了一种新的阿托西班药物组合物，该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用。
(2)本发明提供的阿托西班药物组合物中含有低分子肝素修饰的N-乙酰半胱氨酸，其中低分子肝素和N-乙酰半胱氨酸在重量份数为1:1时，经修饰后的N-乙酰半胱氨酸能够与阿托西班达到协同增效保护感染性早产小鼠的效果。
(3)通过本发明提供制备阿托西班注组合物制备方法，所形成的N-乙酰半胱氨酸对pH有较好的稳定性，使得形成的阿托西班注射液性能稳定，长时间存储具有较好的稳定性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1-7阿托西班注射剂的制备
实施例1-7提供了阿托西班注射剂的配方和制备方法，所述配方重量比份数如下表：
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | |
| 阿托西班 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 低分子肝素 | 0.08 | 0.08 | 0.05 | 0.06 | 0.03 | 0.045 |
| N-乙酰半胱氨酸 | 0.01 | 0.01 | 0.05 | 0.03 | 0.06 | 0.045 |
| 甘露醇 | 0.9 | 0.6 | 0.75 | 0.8 | 0.7 | 0.75 |
| 亚硫酸氢钠 | 2 | 0.05 | 1.25 | 1 | 0.05 | 0.75 |
所述的组合物制备方法包括以下步骤：
(1)取一定体积的注射用水置于已灭菌的配液罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)向步骤(1)上述溶液中加入处方量的阿托西班，搅拌使其完全溶解；(3)将低分子肝素溶于水中，搅拌使其完全溶解，加入高碘酸钠，调节PH至6后，在4℃下放置24h后加入亚硫酸氢钠至变色，加入N-乙酰半胱氨酸搅拌均匀得到混合液，然后将混合液用葡聚糖凝胶分离，收集活性洗脱液，真空冷冻干燥后获得冻干粉；(4)将步骤(3)获得的冻干粉加入到步骤(2)阿托西班溶液中搅拌均匀；(5)用1mol/L的盐酸溶液调节步骤(4)溶液的pH值为4.5，然后补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；(6)向步骤(5)得溶液加入亚硫酸氢钠，搅拌均匀；(7)将上述溶液经脱碳除菌过滤，并进行0.22um过滤器除菌过滤到已灭菌的配液罐中。
对比例1
本对比例与实施例3相比，缺失低分子肝素，其他组分和含量均与实施例3 保持一致；所述制备方法除步骤3不同，其余同实施例3，不同的是步骤(3)中将高碘酸钠溶于水中，搅拌使其完全溶解，加入，调节PH至6后，加入N-乙酰半胱氨酸搅拌均匀得到混合液，用葡聚糖凝胶分离，收集活性洗脱液，真空冷冻干燥后获得冻干粉。
对比例2
本对比例与实施例3相比，缺失N-乙酰半胱氨酸，其他组分和含量均与实施例3保持一致。所述制备方法除步骤3不同，其余同实施例3，不同的是步骤 (3)将低分子肝素溶于水中，搅拌使其完全溶解，加入高碘酸钠，调节PH至4.5 后，在4℃下放置24h后加入亚硫酸氢钠至变色，用葡聚糖凝胶分离，收集活性洗脱液，真空冷冻干燥后获得冻干粉。
对比例3
本对比例与实施例3相比，缺失N-乙酰半胱氨酸和低分子肝素，其他组分和含量均与实施例3保持一致，所述制备方法除无步骤3，其余步骤同实施例3。
对比例4
本对比例与实施例3相比，除了N-乙酰半胱氨酸和低分子肝素重量份数不同，其他组分和含量均与实施例3保持一致，不同的是包括重量份数的N-乙酰半胱氨酸0.02份和低分子肝素0.08份，所述制备方法同实施例3。
对比例5
本对比例与实施例3相比，除了N-乙酰半胱氨酸和低分子肝素重量份数不同，其他组分和含量均与实施例3保持一致，不同的是包括重量份数的N-乙酰半胱氨酸0.08份和低分子肝素0.02份，所述制备方法同实施例3。
试验例1、加速试验
分别将实施例3及对比例1-5的样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1。
表1药品变化
从表1可以看出实施例3与对比例1-5相比，加速6个月后，本发明的酸度值变化和单个杂质小于对比例1-5的注射液，表明本发明的阿托西班药物组合物稳定性较好。
本发明人对其他实施例的注射液也进行了上述的试验，结果与上述试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。
试验例2肌肉刺激性、溶血性实验
1、肌肉注射刺激反应试验
方法：取新西兰兔6只，体重2.0-2.5kg，分别于新西兰兔左侧股四头肌处注射实施例7的注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水，给药48h后取6只新西兰兔，放血处死，解剖股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应。
新西兰兔肌注射经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班注射液 48h后，给药部位无明显刺激反应，而注射对比例1-5所制得的阿托西班注射液，不同程度地出现注射部位红肿或充血，表明本研究制备的经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物注射液无刺激性。
2、溶血性试验
制备2％新西兰兔红细胞悬液，取10ml干净玻璃试管7支，编号，1至5 号管为供试品，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管(完全溶血对照)，按表2所示，依次加入2％红细胞悬液，0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置(37±0.5℃)的恒温水域中进行温育，观察并记录各管的溶血情况，观察0.5h、 1h、2h、3h、6h的结果。
分散性评分标准以阿托西班注射液管底沉积的红细胞分散程度评分，以 1-10评分。
表2溶血试验设计表
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 0 |
| 蒸馏水(ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
| 实施例1-5样品(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0 | 0 |
| 对比例1-5样品(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0 | 0 |
溶血试验结果如表3，蒸馏水对照管在0.5h完全溶血，生理盐水和实施例 1-6的阿托西班注射液在6小时内均无溶血现象，轻轻振摇，生理盐水和各浓度阿托西班药物组合物注射液的管底沉积红细胞均能完全分散，表明实施例1-6 经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物无红细胞凝集反应，并且实施例3的样品分散性能好，而对比例1-5的阿托西班注射液管底沉积的红细胞不能完全分散，表明有红细胞凝集反应，从以上的结果分析可知，本发明经低分子肝素修饰后的N-乙酰半胱氨酸和阿托西班药物组合物用药安全，无刺激性。
表3溶血性结果
| 组别 | 5h后溶血现象 | 6h后溶血现象 | 分散性 |
| 生理盐水 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | - |
| 蒸馏水 | 完全溶血 | 完全溶血现象 | - |
| 实施例1 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 9 |
| 实施例2 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 9 |
| 实施例3 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 10 |
| 实施例4 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 8 |
| 实施例5 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 8 |
| 实施例6 | 无溶血现象 | 无溶血现象 | 8 |
| 对比例1 | 部分溶血 | 完全溶血 | 6 |
| 对比例2 | 部分溶血 | 完全溶血 | 6 |
| 对比例3 | 部分溶血 | 完全溶血 | 4 |
| 对比例4 | 部分溶血 | 完全溶血 | 7 |
| 对比例5 | 部分溶血 | 完全溶血 | 7 |
试验例3对感染性早产小鼠的保护作用
动物分组与模型建立：
空白对照组：取Balb/c自然怀孕小鼠10只，腹腔注射等量的生理盐水，于其自然分娩一只胎仔后剖宫取子宫平滑肌组织。
模型组：取Balb/c自然怀孕小鼠10只于妊娠第16天腹腔注射脂多糖(LPS) (50μg/kg)，于早产小鼠自然分娩一只胎仔后立即剖宫取子宫平滑肌组织。
实施例3和对比例1-5组：取Balb/c自然怀孕小鼠60只孕鼠16天腹腔注射LPS后30min内分别腹腔注射本发明实施例3和对比例1-5制得的注射液， 100mg/kg后，于其自然分娩一只胎仔后剖宫取子宫平滑肌组织，并记录活胎数。
方法：取纵行纤维方向子宫组织约1cm，于生理盐水中冲洗肌条后，将肌条固定于RM6240多道生理信号采集系统标本钩上，置于盛有8ml的台氏溶液槽内，另一端与张力转换器相连，记录子宫收缩情况。
小鼠早产时间和子宫肌条张力测定如表4，结果显示，相比模型组，实施例 3组小鼠分娩时间显著延长，而对比例1-5组小鼠分娩时间相比模型组也稍微延长，但效果均不如实施例3好；模型组的活产率仅只有5.7％，绝大部分属于死胎，和模型组相比，对比例1-5组差异均有显著性，而实施例3组活产率提高至 100％；同时相比模型组，实施例3组小鼠的子宫肌条张力显著降低，对比例1-5 组中的小鼠子宫肌条张力也相对降低，但效果均不如实施例3的注射液好，表明N-乙酰半胱氨酸和低分子肝素在重量份数为1:1时，能够与阿托西班注射液协同降低子宫肌条张力，达到有效预防感染性早产，保护胎儿存活效果。
表4小鼠子宫肌条张力
本发明人对其他实施例的注射液也进行了上述的试验，结果与上述试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.一种阿托西班药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数组成：
阿托西班1份；
低分子肝素0.01-0.08份；
N-乙酰半胱氨酸0.01-0.08份；
甘露醇0.6-0.9份；
亚硫酸氢钠0.05-2份。
2.根据权利要求1所述阿托西班药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数组成:
阿托西班1份；
低分子肝素0.03-0.06份；
N-乙酰半胱氨酸0.03-0.06份；
甘露醇0.7-0.8份；
亚硫酸氢钠0.05-1份。
3.根据权利要求1所述阿托西班药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数组成:
阿托西班1份；
低分子肝素0.05份；
N-乙酰半胱氨酸0.05份；
甘露醇0.75份；
亚硫酸氢钠0.02份。
4.根据权利要求1-3所述阿托西班药物组合物，其特征在于，所述的组合物制剂类型为注射液。
5.根据权利要求4所述阿托西班药物组合物，其特征在于，每1ml注射液含有7.5mg阿托西班，甘露醇5mg，低分子肝素0.1mg，N-乙酰半胱氨酸0.1mg。
6.根据权利要求1-5任一项所述阿托西班药物组合物的制备方法，特征在于，包括以下步骤：
(1)取一定体积的注射用水置于已灭菌的配液罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解；
(2)向步骤(1)上述溶液中加入处方量的阿托西班，搅拌使其完全溶解；
(3)将低分子肝素溶于水中，搅拌使其完全溶解，加入高碘酸钠，调节PH至4.5-5后，在4℃下放置24h后加入亚硫酸氢钠至变色，加入N-乙酰半胱氨酸搅拌均匀得到混合液，然后将混合液用葡聚糖凝胶分离，收集活性洗脱液，真空冷冻干燥后获得冻干粉；
(4)将步骤(3)获得的冻干粉加入到步骤(2)阿托西班溶液中搅拌均匀；
(5)用1mol/L的盐酸溶液调节步骤(4)溶液的pH值为4.5，然后补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
(6)将上述溶液经脱碳除菌过滤，并进行0.22um过滤器除菌过滤到已灭菌的配液罐中灌装，扎盖，灯检，即得。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(1)-(4)中的温度控制在20-25℃。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中注射用水的体积为配液总体积的60％-70％。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中低分子肝素溶液和N-乙酰半胱氨酸的溶液体积比为1:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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