CN111533730B - 一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用，利用廉价的咔唑单醛衍生物和含有磺酸根的4‑甲基吡啶盐反应，制备出具有D–π–A共轭结构的化合物吡啶盐衍生物Car‑py，其可精准地定位于生物细胞的细胞膜，化合物Car‑py与细胞作用后，无需清洗即可用于显影测试，操作简单，通过荧光显微成像可实时地可视化观测生物细胞的微观结构和动态变化。

Description

一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于分子探针技术领域，具体涉及一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
细胞膜是由嵌入蛋白质的磷脂双分子层构成的，由于其具有选择通透性，在调节物质交换、维持细胞内稳态等方面发挥重要作用。同时，细胞膜参与多种细胞过程和生物功能，包括细胞信号传导、细胞粘附、内吞作用、胞吐作用等。细胞膜异常是细胞状态和多种疾病的重要生物标志物，例如，细胞膜破裂或部分吞噬是药物诱导细胞凋亡的重要证据。所以，对细胞膜微观结构的观测在细胞生物学、药理学、毒理学等领域具有重要的应用价值。
但传统的细胞膜观察技术(如显微镜)色彩模式单一、分辨率低，不利于获取细胞膜的详细信息。近年来，荧光显微成像技术作为一种新兴的分析手段，具有较高的时空分辨率，能够实时地可视化观测生物样品的微观结构和动态变化。因此，设计、合成荧光探针为细胞膜的观测提供了更为锐利的工具。
目前，虽然一些细胞膜荧光染料如DiO、DiI、CellMask等已经商业化，但这些探针的生产成本高，在实际应用过程中存在着斯托克位移小、孵化时间长、清洗过程繁琐等缺陷，新型经济高效的细胞膜荧光探针仍急需开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用，利用廉价的咔唑单醛衍生物和含有磺酸根的4-甲基吡啶盐反应，制备出具有D–π–A共轭结构的化合物吡啶盐衍生物Car-py，其可精准地靶向定位于生物细胞的细胞膜，通过荧光显微成像即可实时地可视化观测生物细胞的微观结构和动态变化。
本发明采取的技术方案为：
一种免洗型细胞膜靶向荧光探针，所述免洗型细胞膜靶向荧光探针为吡啶盐衍生物，其结构式为：
Figure BDA0002471935220000021
本发明还提供了所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将化合物M1和化合物M2溶解在有机溶剂中，以有机碱为催化剂，经回流反应，反应结束后冷却至室温，然后进行抽滤、洗涤、干燥，即可制备得到所述免洗型细胞膜靶向荧光探针；
所述化合物M1的结构式为：
Figure BDA0002471935220000022
所述化合物M2的结构式为：
Figure BDA0002471935220000023
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
所述有机碱为哌啶。
所述化合物M1和化合物M2的物质的量之比为1:1。
所述化合物M1相对于有机溶剂的浓度为0.1～0.3M。
所述回流反应的时间为12～16h。
更进一步地，所述制备方法具体包括以下步骤：将4mmol M1和4mmol M2溶解在20mL乙腈中，滴加0.2mL哌啶，回流14小时，待反应液冷却到室温时，减压抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤两次，真空干燥24小时，得黄色固体，即为所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针。
本发明还提供了所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针在细胞成像中的应用，其能够在细胞着色后不需要清洗的情况下精准靶向细胞膜。
本发明还提供了利用所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针进行细胞成像的方法，包括以下步骤：将生物细胞与所述免洗型细胞膜靶向荧光探针共同培养20分钟，利用激光共聚焦显微镜进行显影。
进一步地，所述培养的条件为：在含有95％空气和5％CO2气体的培养箱中于37℃下作用20分钟。
本发明提供的免洗型细胞膜靶向荧光探针，其分子中的苯并咔唑部分具有亲酯性，吡啶磺酸盐部分具有亲水性，有利于进入细胞膜且不易在较短时间内通过磷脂双分子层疏水区域；此外，分子中吡啶氮上带有正电荷，可以和细胞膜上的负电荷产生静电引力作用而结合，其能够在细胞着色后不需要清洗的情况下精准靶向细胞膜，作为免洗型细胞膜探针其对细胞膜微观结构的观测具有重要的实用价值。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)化合物Car-py的合成原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，收率较高。
2)化合物Car-py具有两亲性，有利于进入细胞膜且不易在较短时间内通过磷脂双分子层疏水区域；此外，分子中吡啶氮上带有正电荷，可以和细胞膜上的负电荷产生静电引力作用而结合。
3)相较于商业化的细胞膜探针，化合物Car-py具有较大的斯托克斯位移，其激发波长为405nm，最大荧光强度对应的发射波长为552nm，斯托克斯位移为147nm，有助于区分激发波长和发射波长，可降低背景干扰；
4)化合物Car-py与细胞作用后，无需清洗即可用于显影测试，操作简单，有利于获取更准确的细胞成像结果。
附图说明
图1为化合物Car-py的单晶结构图；
图2为化合物Car-py与人体宫颈癌细胞作用后清洗(左)与未经清洗(右)的成像结果；
图3为化合物Car-py与具有不同靶向功能的商业染料的共定位人体宫颈癌细胞的结果：其中，图A1-A4为化合物Car-py与人体宫颈癌细胞作用后的显影图；图B1-B4分别对应Hoechst 33342(细胞核商染)、Mitotracker(线粒体商染)、DiI(细胞膜商染)、ER tracker(内质网商染)商业染料作用于Car-py作用后的人体宫颈癌细胞的显影结果；图C1-C4分别对应图A1-A4与图B1-B4的叠加结果；图D1-D4分别对应共定位结果的皮尔森系数值；
图4是化合物Car-py与氨基酸、蛋白质、DNA、RNA、脂质体相互作用的荧光光谱图(A)；化合物Car-py与不同浓度的脂质体相互作用后的荧光光谱图(B)；
图5为化合物Car-py与氨基酸、蛋白质、DNA、RNA、脂质体相互作用后的荧光柱状图，其中：1.空白、2.L-苯丙氨酸、3.L-丙氨酸、4.L-精氨酸、5.L-亮氨酸、6.L-络氨酸、7.L-色氨酸、8.L-丝氨酸、9.L-苏氨酸、10.L-缬氨酸、11.L-组氨酸、12.L-半胱氨酸、13.L-高半胱氨酸、14.谷胱甘肽、15.BSA、16.DNA、17.RNA、18.Liposome；
图6是化合物Car-py的核磁氢谱图；
图7是化合物Car-py的核磁碳谱图；
图8是化合物Car-py的红外谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明中的各物质分别来源如下：
人体宫颈癌细胞：中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库；
氨基酸：L-苯丙氨酸(货号：P110424)、L-丙氨酸(货号：A108263)、L-精氨酸(货号：A108220)、L-亮氨酸(货号：L104898)、L-络氨酸(货号：T103976)、L-色氨酸(货号：T103480)、L-丝氨酸(货号：S103483)、L-苏氨酸(货号：T108221)、L-缬氨酸(货号：V103487)、L-组氨酸(货号：H108260)、L-半胱氨酸(货号：C108237)、L-高半胱氨酸(货号：L134501)、谷胱甘肽(货号：G105426)，均购自阿拉丁试剂有限公司；
蛋白质：牛血清白蛋白(BSA)，购自阿拉丁试剂有限公司，货号：A116563
DNA：小牛胸腺DNA，购自Solarbio，货号：D8020
RNA：来源于面包酵母，购自Sigma，货号：R6750；
模拟细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体：1,2-二油酰-锡-甘油基-3-磷酸胆碱，购自Sigma，货号：P6354。
本发明中的各荧光探针的激发波长和发射波段如下：
化合物Car-py：激发波长405nm，发射波段510-560nm；
Hochest 33342：激发波长405nm，发射波段420-450nm；
Mitotracker：激发波长579nm，发射波段585-610nm；
DiI：激发波长549nm，发射波段560-580nm；
ER tracker：激发波长488nm，发射波段500-525nm。
实施例1
一种免洗型细胞膜靶向荧光探针，所述免洗型细胞膜靶向荧光探针为吡啶盐衍生物，其结构式为：
Figure BDA0002471935220000061
所述免洗型细胞膜靶向荧光探针的制备方法及反应式如下：
Figure BDA0002471935220000062
将M1(1.08g,4mmol)和M2(0.86g,4mmol)溶解在20mL乙腈中，滴加0.2mL哌啶，回流14小时。待反应液冷却到室温时，有黄色固体粉末析出，减压抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤两次，真空干燥24小时，得黄色固体Car-py 1.49g，产率80％。
化合物M1和M2的合成方法参考文献(J Org Chem.,2013,78,3222-3234；Spectrochim Acta Part A Mol Biomol Spectrosc.,2017,175,92-99)。
IR(KBr,cm-1)selected bands:3223.9,3179.3,3052.1,2914.6,1640.8,1622.3,1596.1,1519.7,1467.6,1449.3,1363.1,1333.5,1314.2,1266.1,1226.9,1182.3,1137.5,1033.6,845.3,778.7,752.6,725.7,598.0,520.6，如图8所示。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:9.00(d,J＝6.6Hz,2H),8.28(m,4H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(m,5H),7.33(m,3H),4.67(t,J＝6.9Hz,2H),2.46(d,J＝7.0Hz,2H),2.26(m,2H)，如图6所示。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ153.0,144.5,139.7,129.8,126.9,126.3,125.4,123.9,122.9,120.4,120.0,118.4,110.8,109.8,59.0,47.0,27.2，如图7所示。
ESI-MS:491.1387([M+Na]+)。
实施例2
免洗型细胞膜靶向荧光探针在细胞成像中的应用
1.细胞膜的识别
将人体宫颈癌细胞(HeLa cell)种在小皿(NEST货号：801002)上，每孔接种105个细胞，待细胞密度长至60％即可使用。将化合物Car-py配成10-2mol/L的母液，溶剂为二甲基亚砜，用培养基稀释到10μM，每孔加入2mL到已经培养好的人体宫颈癌细胞(HeLa cell)中，在含有95％空气和5％CO2气体的培养箱中于37℃下作用20分钟，用PBS缓冲溶液洗2遍，然后在Leica TCS SP8激光共聚焦显微镜设备上观察结果，设置激发波长为405nm；如图2左所示及图3A1-A4所示，从图中可以看出化合物Car-py能够精准靶向定位于细胞膜。
对上述培养20分钟后的细胞不进行PBS缓冲溶液清洗操作，即不使用PBS缓冲溶液清洗2遍，在Leica TCS SP8激光共聚焦显微镜设备上直接观察结果，设置激发波长为405nm；如图2右所示，从图2中可以看出，化合物Car-py与细胞作用后，无需清洗即可用于显影测试，有利于获取更准确的细胞成像结果。
为了证明本发明中的免洗型细胞膜靶向荧光探针能精准靶向细胞膜，将四组人体宫颈癌细胞(HeLa cell)分别与10μM化合物Car-py按照上述的方法在含有95％空气和5％CO2气体的培养箱中于37℃下作用20分钟，用PBS缓冲溶液洗2遍，然后在405nm的激发波长下进行激光共聚焦显影，显影结果如图3中A1-A4所示；
然后分别与Hochest 33342、Mitotracker、DiI、ER tracker这些商业染料分别共培养20分钟，用PBS缓冲溶液洗2遍，分别在405nm、579nm、549nm、488nm的激发波长之下进行激光共聚焦显影，显影结果如图3中B1-B4所示；图C1-C4分别对应图A1-A4与图B1-B4的叠加结果；图D1-D4分别对应共定位结果的皮尔森系数值。由图3可证明化合物Car-py能够精准靶向细胞膜。
2.识别机理研究
将化合物Car-py用二甲基亚砜配成10-3mol/L的母液。用移液枪吸取50μL化合物Car-py，然后加入100μL各种分析物，其中氨基酸的浓度为200μmol，蛋白质(BSA)、DNA、RNA和脂质体(liposome)的浓度均为100μg/mL；用PBS缓冲溶液(pH＝7.4)定容至5mL，室温放置1h，随后进行荧光测试，测试条件：激发波长405nm，电压500V，狭缝宽度均为5.0nm。
结果如图4A、图5所示，图5中I、I0分别为化合物Car-py与各种分析物作用后的荧光强度的最大值、化合物Car-py的荧光强度最大值；从图中可以看出只有在脂质体存在的情况下，该化合物的荧光才会出现显著增强。且随着脂质体浓度的增大，化合物Car-py与脂质体作用后的荧光强度逐渐增强至饱和，如图4B所示；由图4和5可以证明化合物Car-py靶向细胞膜是通过与磷脂双分子层相互作用来实现的。
上述参照实施例对一种免洗型细胞膜靶向荧光探针及其制备方法和应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种免洗型细胞膜靶向荧光探针，其特征在于，所述免洗型细胞膜靶向荧光探针为吡啶盐衍生物，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将化合物M1和化合物M2溶解在有机溶剂中，以有机碱为催化剂，经回流反应，反应结束后冷却至室温，然后进行抽滤、洗涤、干燥，即可制备得到所述免洗型细胞膜靶向荧光探针；
所述化合物M1的结构式为：
Figure 73651DEST_PATH_IMAGE002
；
所述化合物M2的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为哌啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M1和化合物M2的物质的量之比为1:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M1相对于有机溶剂的浓度为0.1~0.3M。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为12~16h。
8.根据权利要求2-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：将 4 mmolM1和4 mmol M2溶解在20 mL乙腈中，滴加0.2 mL哌啶，回流14小时，待反应液冷却到室温时，减压抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤两次，真空干燥24小时，得黄色固体。
9.如权利要求1所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针在制备细胞成像荧光探针中的应用。
10.如权利要求9所述的免洗型细胞膜靶向荧光探针在制备细胞成像荧光探针中的应用，其特征在于，包括以下步骤：将生物细胞与所述免洗型细胞膜靶向荧光探针共同培养20分钟，利用激光共聚焦显微镜进行显影。
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