CN111518714A - 一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌，属于微生物技术领域。此卷曲乳杆菌CCFM1110和/或其代谢产物能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎，具体体现在：此卷曲乳杆菌CCFM1110在体外能够抑制白色念珠菌，此卷曲乳杆菌CCFM1110的无细胞上清液在体外能够抑制白色念珠菌，此卷曲乳杆菌CCFM1110的无细胞上清液在体外能够抑制白色念珠菌生物膜的形成，此卷曲乳杆菌CCFM1110可显著降低念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌浓度，此卷曲乳杆菌CCFM1110可显著减少念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌菌丝数量，此卷曲乳杆菌CCFM1110可显著缓解念珠菌阴道炎小鼠阴道炎症。

Description

一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌
技术领域
本发明涉及一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌，属于微生物技术领域。
背景技术
念珠菌阴道炎(candida vaginitis)是一种育龄期妇女常见的阴道粘膜的真菌感染性疾病，习称霉菌阴道炎，发病率仅次于滴虫阴道炎。据统计，全球范围内约75％的女性一生中至少有1次念珠菌阴道炎的急性发作，其中，40％～50％的女性会复发1次或以上，5％～8％的女性则会发展为复发性外阴阴道念珠菌病(recurrent vulvovaginalcandidiasis,RVVC)，1年内发作4次或以上。
念珠菌阴道炎患者最常见的症状是白带多，外阴及阴道灼热瘙痒，外阴性排尿困难，外阴地图样红斑。典型的白带呈凝乳状或为豆渣状，阴道黏膜高度红肿，可见白色鹅口疮样斑块附着，易剥离，其下为受损黏膜的糜烂基底，或形成浅溃疡，严重者可遗留淤斑。妊娠期念珠菌阴道炎患者的瘙痒症状尤为严重，甚至坐卧不宁，痛苦异常，也可有尿频、尿痛及性交痛等症状。可见，念珠菌阴道炎严重影响女性的工作和生活质量，带给女性生理和心理上的痛苦。
白色念珠菌是念珠菌阴道炎的主要致病菌，大约有80～90％的念珠菌阴道炎患者是由白色念珠菌感染引起的。目前，临床上治疗念珠菌阴道炎的方法主要是抗生素疗法，通过口服氟康唑等抗生素药物或阴道内给药抑制念珠菌阴道炎患者体内的白色念珠菌等念珠菌阴道炎致病菌。但是，抗生素疗法会导致抗生素抗性菌株的出现，这使得抗生素治疗念珠菌阴道炎的疗效越来越差。
因此，仍需继续寻找一种药物或治疗方式，既能够用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎(candida vaginitis)，也不会使得白色念珠菌等念珠菌阴道炎致病菌产生抗性。
发明内容
[技术问题]
本发明要解决的技术问题是提供一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)。
[技术方案]
为解决上述问题，本发明提供了一株卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110，所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的分类学命名为Lactobacillus crispatus，已于2019年12月04日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，GDMCC No.60918，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110来源于安徽地区的鸡粪便样本，该菌株经测序分析，其保守基因GroEL序列如SEQ ID NO.1所示，将测序得到的序列在NCBI中进行核酸序列比对，结果显示其与卷曲乳杆菌的核酸序列相似度为99.54％，因此，将该菌株命名为卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110。
所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110在MRS培养基上的菌落较小，呈白色，圆形，菌落中间饱满，周围弥散。
所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110为革兰氏阳性菌，兼性厌氧，喜温，适宜生长温度为15～40℃，适宜pH为6.5。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品，所述产品含有上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110和/或上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物。
在本发明的一种实施方式中，所述产品中，上述卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)CCFM1110的活菌数为不低于1×108CFU/mL或1×108CFU/g。
在本发明的一种实施方式中，所述产品为药品或卫生用品。
在本发明的一种实施方式中，所述药品为外用药品。
在本发明的一种实施方式中，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110、上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物以及药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方式中，所述载体为药学上可接受的填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或糊精中的一种或多种；所述润湿剂为乙醇或甘油中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为淀粉糊、糖浆、饴糖、炼蜜或液状葡萄糖中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述药品的剂型包括软胶囊、栓剂、凝胶剂、外用溶液剂、洗剂或搽剂。
在本发明的一种实施方式中，所述卫生用品包括消毒纸巾、卫生护垫或卫生棉条。
本发明还提供了一种制备用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品的方法，所述方法为使用上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110和/或上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物。
在本发明的一种实施方式中，所述产品中，上述卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)CCFM1110的活菌数不低于1×108CFU/mL或1×108CFU/g。
在本发明的一种实施方式中，所述产品为药品或卫生用品。
在本发明的一种实施方式中，所述药品为外用药品。
在本发明的一种实施方式中，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110、上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物以及药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方式中，所述载体为药学上可接受的填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或糊精中的一种或多种；所述润湿剂为乙醇或甘油中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为淀粉糊、糖浆、饴糖、炼蜜或液状葡萄糖中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述药品的剂型包括软胶囊、栓剂、凝胶剂、外用溶液剂、洗剂或搽剂。
在本发明的一种实施方式中，所述卫生用品包括消毒纸巾、卫生护垫或卫生棉条。
本发明还提供了上述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)或上述用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品在抑制念珠菌方面不以疾病的诊断和治疗为目的的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述念珠菌为白色念珠菌。
[有益效果]
1、本发明筛选得到了一株卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110，此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110和/或此卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)CCFM1110的代谢产物能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎，具体体现在：(1)此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110在体外能够抑制白色念珠菌；(2)此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的无细胞上清液在体外能够抑制白色念珠菌；(3)此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的无细胞上清液在体外能够抑制白色念珠菌生物膜的形成；(4)此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110可显著降低念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌浓度；(5)此卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)CCFM1110可显著减少念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌菌丝数量；(6)此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110可显著缓解念珠菌阴道炎小鼠阴道炎症，因此，此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110和/或此卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的代谢产物在制备预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品(如药品或卫生用品等)中，具有巨大的应用前景。
2、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)是益生菌的一种，益生菌疗法不会使得白色念珠菌等念珠菌阴道炎致病菌产生抗性，因此，本发明筛选得到的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110可长期用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品(如药品或卫生用品等)中。
3、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)是益生菌的一种，目前已被纳入卫生部下发的《可用于食品的菌种名单》，不会给人体带来任何潜在的安全隐患，因此，本发明筛选得到的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品(如药品或卫生用品等)中时，安全性较高。
生物材料保藏
一株卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110，分类学命名为Lactobacillus crispatus，已于2019年12月04日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，GDMCC No.60918，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
附图说明
图1：不同卷曲乳杆菌对白色念珠菌活菌数的影响。
图2：不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌活菌数的影响。
图3：不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌生物膜形成的影响。
图4-7：各组小鼠阴道内的白色念珠菌浓度。
图8：各组小鼠阴道内的白色念珠菌菌丝数量。
图9：各组小鼠阴道的组织切片。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进行进一步的阐述。
下述实施例中涉及的BALB/c小鼠购自北京维通利华公司；下述实施例中涉及的白色念珠菌购自百欧博伟生物技术公司，产品编号为：ATCC10231；下述实施例中涉及的RPMI-1640液体培养基购自Gibco公司；下述实施例中涉及的BIGGY培养基购自青岛海博生物技术有限公司。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS液体培养基：酵母粉5.0g/L、牛肉膏10.0g/L、蛋白胨10.0g/L、葡萄糖20.0g/L、无水乙酸钠2.0g/L、柠檬酸氢二胺2.0g/L、磷酸氢二钾2.6g/L、一水合硫酸锰0.25g/L、七水合硫酸镁0.5g/L以及吐温-801mL/L，pH 6.2～6.4。
MRS固体培养基：酵母粉5.0g/L、牛肉膏10.0g/L、蛋白胨10.0g/L、葡萄糖20.0g/L、无水乙酸钠2.0g/L、柠檬酸氢二胺2.0g/L、磷酸氢二钾2.6g/L、一水合硫酸锰0.25g/L、七水合硫酸镁0.5g/L、吐温-801mL/L以及琼脂20.0g/L，pH 6.2～6.4。
YPD液体培养基：酵母粉10.0g/L、葡萄糖20.0g/L以及蛋白胨20.0g/L。
YPD固体培养基：酵母粉10.0g/L、葡萄糖20.0g/L、蛋白胨20.0g/L以及琼脂20.0g/L。
下述实施例中涉及的菌液以及无细胞上清液的制备方法如下：
卷曲乳杆菌菌液：将卷曲乳杆菌菌体以占MRS液体培养基总体积2％的的接种量接种至MRS液体培养基中，于37℃培养24h后用MRS液体培养基调节菌浓度为1×108CFU/mL，得到卷曲乳杆菌菌液。
卷曲乳杆菌无细胞上清液：将卷曲乳杆菌菌体以占MRS液体培养基总体积2％的的接种量接种至MRS液体培养基中，于37℃培养48h，得到培养液；将培养液6000g离心3min后以0.22μm的无菌滤膜过滤，得到卷曲乳杆菌无细胞上清液。
白色念珠菌菌液：将白色念珠菌菌体以占YPD液体培养基总体积2％的的接种量接种至YPD液体培养基，于37℃培养24h后用YPD液体培养基或RPMI-1640液体培养基调节菌浓度为1×106CFU/mL，得到白色念珠菌菌液。
实施例1：卷曲乳杆菌的筛选及菌种鉴定
1、筛选
分别以来源于安徽、四川、江苏地区的鸡粪便、人粪便和女性阴道拭子为样本，将样本经预处理后，在30％甘油中保存于-80℃冰箱，取出解冻后，混匀样本吸取0.5mL样本加到4.5mL，用0.9％生理盐水进行梯度稀释，选择合适的梯度稀释液涂布在MRS固体培养基上，于37℃培养48h，挑取卷曲乳杆菌的典型菌落至MRS固体培养基上划线纯化，挑取单菌落转接至MRS液体培养基增菌，30％甘油保藏，得到菌株CCFM1110、QAHBZ6L1、FSCDJY67L3、QJSWX169M3、QJSWX200M1；其中，卷曲乳杆菌的典型菌落较小，呈白色，圆形，菌落中间饱满，周围弥散。
2、鉴定
提取CCFM1110、QAHBZ6L1、FSCDJY67L3、QJSWX169M3、QJSWX200M1的基因组，将CCFM1110、QAHBZ6L1、FSCDJY67L3、QJSWX169M3、QJSWX200M1的保守基因GroEL进行扩增和测序(由英维捷基公司进行，CCFM1110扩增得到的保守基因GroEL的核苷酸序列如SEQ IDNO.1所示)，将该序列在NCBI中进行核酸序列比对，结果显示菌株为卷曲乳杆菌，分别命名为卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110、卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)QAHBZ6L1、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)FSCDJY67L3、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)QJSWX169M3、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)QJSWX200M1。
实施例2：卷曲乳杆菌的培养
挑取实施例1获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110单菌落在含有0.05g/L半胱氨酸的MRS固体培养基上划线，于37℃培养48h后，观察其菌落，发现其菌落较小，呈白色，圆形，菌落中间饱满，周围弥散，为卷曲乳杆菌的典型菌落。
将培养得到的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110的菌落进行革兰氏染色(革兰氏染色方法参考教科书《工业微生物育种学》作者：诸葛健著)，发现其为革兰氏阳性菌，符合卷曲乳杆菌的典型特征。
挑取实施例1获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110单菌落接入MRS液体培养基中，在有氧和无氧条件下分别于37℃培养24h后，通过紫外分光光度计检测培养液中的OD600值，发现其在有氧和无氧条件下均能生长，为兼性厌氧菌，符合卷曲乳杆菌的典型特征。
挑取实施例1获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110单菌落接入MRS液体培养基中，分别于10～45℃的条件下厌氧培养24h后，通过紫外分光光度计检测培养液中的OD600值，发现其适宜生长温度为15～40℃且喜温。
挑取实施例1获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110单菌落接入pH分别为3～10的MRS液体培养基中，于37℃厌氧培养24h后，通过紫外分光光度计检测培养液中的OD600值，发现其最适pH为6.5。
挑取实施例1获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110单菌落接入MRS液体培养基中，于37℃厌氧培养24h后，转入新鲜的MRS液体培养基中，同样条件培养24h，6000g离心3min后弃去上清，0.9％生理盐水洗涤剩余沉淀后6000g再次离心3min，得到菌体，用30％甘油重悬，冻存在-80℃待用。
实施例3：不同卷曲乳杆菌对白色念珠菌活菌数的影响
实验分为6组，分别为卷曲乳杆菌CCFM1110组、卷曲乳杆菌QAHBZ6L1组、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3组、卷曲乳杆菌QJSWX169M3组、卷曲乳杆菌QJSWX200M1组以及空白对照组(Control组)；
其中，各卷曲乳杆菌组为：取100μL卷曲乳杆菌菌液和100μL白色念珠菌菌液接种于装有5mLMRS液体培养基的试管中，震荡均匀，将试管在37℃培养箱培养24h，得到培养液；空白对照组为：取100μL MRS液体培养基和100μL白色念珠菌菌液接种于装有5mL MRS液体培养基的试管中，震荡均匀，将试管在37℃培养箱培养24h，得到培养液。
将各组培养液用灭菌的PBS缓冲液梯度稀释后用移液器吸取100μL涂布于YPD固体培养基，于37℃培养箱倒置培养48h后进行平板计数，获得各组培养液中白色念珠菌的菌落数(计数结果见图1)。
由图1可知，空白对照组培养液中的白色念珠菌菌浓度为8.6×106CFU/mL，QAHBZ6L1组、FSCDJY67L3组、QJSWX169M3组培养液中的白色念珠菌菌浓度均为～106CFU/mL，QJSWX200M1组培养液中的白色念珠菌菌浓度为8.7×105CFU/mL，CCFM1110组培养液中的白色念珠菌菌浓度为3.8×105CFU/mL。
可见，与卷曲乳杆菌QAHBZ6L1、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3、卷曲乳杆菌QJSWX169M3、卷曲乳杆菌QJSWX200M1相比，卷曲乳杆菌CCFM1110对白色念珠菌的抑制效果最强。
实施例4：不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌活菌数的影响
实验分为6组，分别为卷曲乳杆菌CCFM1110组、卷曲乳杆菌QAHBZ6L1组、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3组、卷曲乳杆菌QJSWX169M3组、卷曲乳杆菌QJSWX200M1组以及空白对照组(Control组)；
其中，各卷曲乳杆菌组为：取100μL卷曲乳杆菌无细胞上清液(CFS)和100μL白色念珠菌菌液接种于96孔板中，将96孔板在37℃培养箱培养24h，得到培养液；空白对照组为：取100μL MRS液体培养基和100μL白色念珠菌菌液接种于96孔板中，将96孔板在37℃培养箱培养24h，得到培养液；每组6个平行。
使用酶标仪在OD630nm下测量96孔板的每个孔的吸光度值并计算不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌的抑菌率(计算结果见图2)；其中，抑菌率的计算公式如下：
抑菌率＝[(ODcontrol-ODCFS)/ODcontrol]×100％；
公式中，ODcontrol表示空白对照组的OD630值，ODCFS表示各卷曲乳杆菌组的OD630值。
由图2可知，与卷曲乳杆菌QAHBZ6L1、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3、卷曲乳杆菌QJSWX169M3、卷曲乳杆菌QJSWX200M1相比，卷曲乳杆菌CCFM1110对白色念珠菌的抑制率最高，高达61.89％。
实施例5：不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌生物膜形成的影响
实验分为6组，分别为卷曲乳杆菌CCFM1110组、卷曲乳杆菌QAHBZ6L1组、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3组、卷曲乳杆菌QJSWX169M3组、卷曲乳杆菌QJSWX200M1组以及空白对照组(Control组)；
取100μL白色念珠菌菌液接种于96孔板中，将96孔板在37℃、75r/min的条件下培养1.5h；1.5h后，吸净96孔板的每个孔中的培养液，并用200μLPBS缓冲液将96孔板清洗3遍；清洗完毕后，各卷曲乳杆菌组为：取100μL卷曲乳杆菌无细胞上清液和100μLRPMI-1640液体培养基加入96孔板中，将96孔板在37℃的条件下培养48h；空白对照组为：取200μL MRS液体培养基加入96孔板中，将96孔板在37℃的条件下培养48h；48h后，用PBS缓冲液将96孔板清洗3遍，将90μLXTT(浓度为0.75mg/mL)和10μLPMS(浓度为0.32mg/mL)加入到96孔板中，避光培养2h；2h后，使用酶标仪在OD492nm下测量96孔板的每个孔的吸光度值，并计算不同卷曲乳杆菌无细胞上清液对白色念珠菌生物膜形成的抑制率(计算结果见图3)；其中，抑制率的计算公式如下：
抑制率＝[(ODcontrol-ODCFS)/ODcontrol]×100％；
公式中，ODcontrol表示空白对照组的OD492值，ODCFS表示各卷曲乳杆菌组的OD492值。
由图2可知，与卷曲乳杆菌QAHBZ6L1、卷曲乳杆菌FSCDJY67L3、卷曲乳杆菌QJSWX169M3、卷曲乳杆菌QJSWX200M1相比，卷曲乳杆菌CCFM1110对白色念珠菌生物膜形成的抑制率最高，高达55.01％。
实施例5：卷曲乳杆菌对念珠菌阴道炎小鼠阴道内白色念珠菌载菌浓度的影响
取32只雌性、8周龄、体重20～25g的BALB/c小鼠，随机分成4组，每组8只，4组分别为空白对照组(Control)、模型组(Model)以及卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组，其中，卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组分为卷曲乳杆菌CCFM1110 Intravaginal组(阴道注射组)和卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组(口服组)。
实验分为造模和治疗两部分，实验开始前3天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均皮下注射100μL戊酸雌二醇，诱导小鼠发情，实验开始后，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠仍需平均每周皮下注射1次100μL戊酸雌二醇。
造模第1天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的白色念珠菌菌液，接种后，将小鼠倒立3min，以防止菌液流出，第一次接种完毕后，每2天接种1次，共接种3次，直至造模结束。
治疗第1天，模型组小鼠阴道内注射20μL生理盐水，卷曲乳杆菌CCFM1110Intravaginal组小鼠阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组小鼠灌胃200μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，每天治疗1次，共治疗14天，空白对照组小鼠不作处理。
分别在治疗的第0天、4天、7天、14天用50μL无菌PBS缓冲液灌洗各组小鼠阴道3次，收集灌洗液置于洁净无菌管中，将3次取得的灌洗液充分混匀，用0.9％的生理盐水进行梯度稀释后用移液器吸取100μL涂布于BIGGY琼脂培养基上，于37℃培养箱倒置培养48h后进行平板计数，获得各组小鼠阴道内的白色念珠菌浓度(计数结果见图4-7)。
由图4-7可知，造模结束后，空白对照组小鼠阴道内不含白色念珠菌，其余组别小鼠阴道内白色念珠菌菌浓度约为～105CFU/mL；治疗结束后，卷曲乳杆菌CCFM1110Intravaginal组有6只小鼠阴道内的白色念珠菌浓度降为～103CFU/mL，卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组有7只小鼠阴道内的白色念珠菌载菌浓度降为～104CFU/mL，模型组小鼠阴道内的白色念珠菌浓度则一直维持在～105CFU/mL左右。。
可见，口服或阴道内接种卷曲乳杆菌CCFM1110可显著降低念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌浓度。
实施例6：卷曲乳杆菌对念珠菌阴道炎小鼠阴道内白色念珠菌菌丝数量的影响
取32只雌性、8周龄、体重20～25g的BALB/c小鼠，随机分成4组，每组8只，4组分别为空白对照组(Control)、模型组(Model)以及卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组，其中，卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组分为卷曲乳杆菌CCFM1110 Intravaginal组(阴道注射组)和卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组(口服组)。
实验分为造模和治疗两部分，实验开始前3天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均皮下注射100μL戊酸雌二醇，诱导小鼠发情，实验开始后，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠仍需平均每周皮下注射1次100μL戊酸雌二醇。
造模第1天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的白色念珠菌菌液，接种后，将小鼠倒立3min，以防止菌液流出，第一次接种完毕后，每2天接种1次，共接种3次，直至造模结束。
治疗第1天，模型组小鼠阴道内注射20μL生理盐水，卷曲乳杆菌CCFM1110Intravaginal组小鼠阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组小鼠灌胃200μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，每天治疗1次，共治疗14天，空白对照组小鼠不作处理。
分别在治疗第0天、14天用50μL无菌PBS缓冲液灌洗各组小鼠阴道3次，收集灌洗液置于洁净无菌管中，将3次取得的灌洗液充分混匀，用移液管取10μL混匀后的灌洗液转移到载玻片上，并用移液管尖端轻轻涂抹，涂抹结束后用酒精灯火焰干燥载玻片上的灌洗液，使用Diff-Quick染色剂(将载玻片先浸入染色液I中5～10秒，然后浸渍在染色液II中10～20秒，最后水洗后立即趁湿在显微镜下观察)显现阴道排出细胞(观察结果见图8)。
由图8可知，造模结束后，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠阴道灌洗液中均含有大量脱落的阴道上皮细胞和白色念珠菌菌丝；治疗结束后，卷曲乳杆菌CCFM1110Intravaginal组小鼠的阴道灌洗液中已无菌丝，卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组小鼠的阴道灌洗液中仍有少量菌丝，模型组小鼠的阴道灌洗液中仍有大量菌丝。
可见，口服或阴道内接种卷曲乳杆菌CCFM1110可显著减少念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌菌丝数量。
实施例7：卷曲乳杆菌对念珠菌阴道炎小鼠阴道组织炎症的影响
取32只雌性、8周龄、体重20～25g的BALB/c小鼠，随机分成4组，每组8只，4组分别为空白对照组(Control)、模型组(Model)以及卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组，其中，卷曲乳杆菌CCFM1110治疗组分为卷曲乳杆菌CCFM1110 Intravaginal组(阴道注射组)和卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组(口服组)。
实验分为造模和治疗两部分，实验开始前3天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均皮下注射100μL戊酸雌二醇，诱导小鼠发情，实验开始后，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠仍需平均每周皮下注射1次100μL戊酸雌二醇。
造模第1天，除空白对照组小鼠外，其余组小鼠均阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的白色念珠菌菌液，接种后，将小鼠倒立3min，以防止菌液流出，第一次接种完毕后，每2天接种1次，共接种3次，直至造模结束。
治疗第1天，模型组小鼠阴道内注射20μL生理盐水，卷曲乳杆菌CCFM1110Intravaginal组小鼠阴道内接种20μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组小鼠灌胃200μL菌浓度为1×108CFU/mL的卷曲乳杆菌CCFM1110，每天治疗1次，共治疗14天，空白对照组小鼠不作处理。
在治疗结束后，取血并处死各组小鼠，立即取出各组小鼠阴道组织于4％多聚甲醛固定，固定后进行组织病理学切片，切片后对小鼠阴道组织进行苏木精-伊红染色，观察组织充血、水肿、出血、浸润情况(观察结果见图9)。
由图9可知，空白对照组小鼠的阴道组织结构完整；模型组小鼠的阴道粘膜上皮严重受损，且黏膜层有大量炎性细胞浸润；卷曲乳杆菌CCFM1110 Intravaginal组小鼠粘膜组织完整，且炎性细胞数量很少，与空白对照组小鼠症状相似；卷曲乳杆菌CCFM1110 Oral组小鼠的阴道组织粘膜层受损程度较轻，炎性细胞数量也相对较少。
可见，口服或阴道内接种卷曲乳杆菌CCFM1110可显著缓解念珠菌阴道炎小鼠阴道组织炎症。
实施例8：卷曲乳杆菌的应用
挑取实施例2获得的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CCFM1110菌体以占MRS液体培养基总体积2％的的接种量接种至MRS液体培养基中，于37℃培养24h，得到培养液；将培养液在4℃、4000r/min的条件下离心20min，收集菌体；将菌体用PBS缓冲液冲洗两次后，先在菌体中加入脱脂奶粉和乳糖，混合10min，然后在菌体中加入氯化钙和海藻酸钠，以150r/min的速度搅拌10min，再将搅拌获得的混合物静止固化30min，最后将静止固化后的混合物清洗过滤，得到的滤液；将滤液冷冻干燥20h，得到含有卷曲乳杆菌CCFM1110的粉剂，把这种粉剂装入目前市场上销售的药用微胶囊，得到含有卷曲乳杆菌CCFM1110的微胶囊。
将此微胶囊用于按照实施例5-7的方法造模的念珠菌阴道炎小鼠阴道内，使用方法为：用无菌的PBS缓冲液稀释此微胶囊中的粉剂，使稀释液中卷曲乳杆菌CCFM1110的活菌浓度为～108CFU/mL，用移液器将20μL稀释液接种于小鼠阴道内。
使用14天后，将念珠菌阴道炎小鼠进行阴道灌洗液真菌载量计数、灌洗液Diff-Quick染色和阴道组织切片观察，发现，此微胶囊可显著降低念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌浓度、可显著减少念珠菌阴道炎小鼠阴道内的白色念珠菌菌丝数量且可显著缓解念珠菌阴道炎小鼠阴道炎症。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
序列表
<110> 江南大学
<120> 一株能够预防和/或治疗念珠菌阴道炎的卷曲乳杆菌
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 434
<212> DNA
<213> Lactobacillus crispatus
<400> 1
cgtcatcagc atgatcaata atgacttacc ttgttgaaca atttcttgaa gaagtggcaa 60
gatatcttga atgtttgaga tcttcttgtc agtgatcaaa atgtaaggat tatcaagatc 120
tgcttccatc ttatcgttgt cagttaccat gtattgtgat aagtaaccac gatcaaattg 180
cataccttca actactgaaa gttcagtgtt gataccacgt gaatcttcaa tagtgataac 240
gccatcgtga ccaacctttt ccatagcgtc agcgattaag ttaccaactt cctttgaaga 300
tgatgaaact gcagctacgt tagcaatttg gtctcttgat tcaaccttgt ggctaatctt 360
gtgcaattca ttaacagcag cttcagtagc tttttcaata ccacgacgaa tgccaaccgg 420
gttagcacca gcaa 434

Claims (10)

1.一株卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)，其特征在于，所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCCNo.60918，保藏日期为2019年12月04日。
2.一种用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品，其特征在于，所述产品含有权利要求1所述的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)和/或权利要求1所述的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物。
3.如权利要求2所述的产品，其特征在于，所述产品为药品或卫生用品。
4.如权利要求3所述的产品，其特征在于，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物以及药学上可接受的载体。
5.如权利要求3或4所述的产品，其特征在于，所述卫生用品包括消毒纸巾、卫生护垫或卫生棉条。
6.一种制备用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品的方法，其特征在于，所述方法为使用权利要求1所述的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)和/或权利要求1所述的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述产品为药品或卫生用品。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物以及药学上可接受的载体；或者，所述药品的成分包含权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、权利要求1所述卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的代谢产物以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述卫生用品包括消毒纸巾、卫生护垫或卫生棉条。
10.权利要求1所述的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)或权利要求2-5任一所述的一种用于预防和/或治疗念珠菌阴道炎的产品在抑制念珠菌方面不以疾病的诊断和治疗为目的的应用。
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