CN111514266A - 一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物及其制备方法与应用，它包括紫杉醇和中药组合物；中药组合物由：生黄芪60～120份，炒党参30～60份，炒白术10～20份，当归10～20份，白芍10～20份，三棱30～60份，莪术30～60份，木香10～20份，陈皮10～20份，炙甘草5～10份制成。本发明根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行中药组方筛选，中药组合物与紫杉醇按一定剂量给药后，能显著增加紫杉醇治疗胃癌肺转移的疗效。且能显著减轻紫杉醇引起的骨髓抑制和显著减轻紫杉醇引起的免疫功能损伤；取得了非常好的协同增效功效和降低紫杉醇不良反应等预料不到的技术效果。

Description

一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物及 其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤转移的药物组合物，具体涉及一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新的全球癌症年报，2018年新增胃癌病例超100万。调查显示，胃癌患者死亡的最主要原因是胃癌的复发及远处转移，接受外科切除手术的患者50％在1年内复发转移，2年内复发转移则占70％以上，而80％胃癌死亡患者解剖后均发现存在局部或远处转移。研究认为，只针对胃癌原发灶的治疗效果不佳，如何减少胃癌复发转移已成为提高治疗胃癌疗效的关键。
目前，术后化疗仍是预防胃癌复发转移最主要的治疗手段。临床上为获得较高的缓解率，化疗药物常被用至机体的最大耐受剂量(Maximun Tolerated Dose，MTD)以最大程度杀伤肿瘤，但在治愈肿瘤或显著延长病人(尤其是晚期或已有转移的病人)生存期方面，疗效并不理想。目前MTD是紫杉醇临床治疗胃癌的主要方式，但其通常伴有较严重不良反应。其中骨髓抑制及免疫低下是最严重的不良反应之一。动物实验证实，紫杉醇MTD作用后的小鼠体重下降、骨髓受损、免疫器官萎缩(脾指数、胸腺指数下降)、肿瘤相关巨噬细胞抗癌能力下降(M1-TAM减少，M2-TAM增多)。
因此，如何进一步提高紫衫醇对胃癌复发转移的疗效，并减轻紫杉醇化疗引起的骨髓抑制、免疫力低下，是临床急需解决的问题。
发明内容
发明目的：本发明的目的是解决现有技术的不足，采用高频率或持续给予比MTD小得多的剂量的给药方式，这种采用小剂量，高频率给予化疗药物，不伴较长的间歇期，比传统的MTD化疗更有效。同时，本发明根据胃癌“脾气虚损，瘀毒内结”的基本病机及其易转移的特点，通过大量实验筛选组方，创立了中药组合物(黄芪60g，党参30g，炒白术10g，当归10g，白芍10g，三棱15g，莪术15g，木香10g，陈皮10g，炙甘草5g)与紫杉醇节律化疗给药方式治疗进展期胃癌转移。实验结果表明，本发明组合物不但能有效抑制肿瘤复发，并且还能抑制其转移，特别是可减轻紫杉醇化疗引起的骨髓抑制和免疫力抑制的不良反应，取得了很好的预料不到的技术效果。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，它包括紫杉醇和中药组合物；所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪60～120份，炒党参30～60份，炒白术10～20份，当归10～20份，白芍10～20份，三棱30～60份，莪术30～60份，木香10～20份，陈皮10～20份，炙甘草5～10份。
作为优选方案，以上所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪60份，炒党参30份，炒白术10份，当归10份，白芍10份，三棱30份，莪术30份，木香10份，陈皮10份，炙甘草5份。
作为优选方案，以上所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，中药组合物的提取方法为：按重量份数取中药组合物，加水浸泡30～60分钟，然后煎煮提取1～3次，过滤，取滤液，浓缩，加乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，得到浓缩液。备用。
作为优选方案，以上所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，中药组合物的提取方法为：
按重量份数取中药组合物，加入6～12倍量的水浸泡30分钟，然后煎煮提取2次，每次30分钟，合并两次滤液，双层纱布过滤，取滤液浓缩至1.7g/ml浓度；然后加乙醇至含醇量达75％，静置沉淀，过滤，取上清液，回收乙醇，得到浓缩液，4℃冰箱保存，备用。
本发明所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，紫杉醇和中药组合物的用量比为1:100～1000。作为更加优选，紫杉醇和中药组合物的用量比为1:500～700。
中医学认为，胃癌发生，多因损伤脾胃，运化无权，气血乏源，气虚则血瘀，胃络失养，久之瘀毒积聚而成癌瘤。同时，胃癌手术、化疗后，进一步损伤脾胃，正气越亏，瘀血癌毒愈盛，在正气衰败、免疫紊乱的基础上，体内残存的流散之邪、痰瘀郁毒再度萌生，引起胃癌复发转移，正所谓“积之成也，正气不足而后邪气以踞之”。因此，“脾气虚损”是胃癌复发转移的根本原因，在此基础上“瘀毒内结”形成胃癌，据此我们确立“健脾益气，消癥散结”作为治疗胃癌术后复发转移的根本法则，创制了“健脾养正方”。该方组成为：生黄芪60g，炒党参30g，炒白术10g，当归10g，白芍10g，三棱30g，莪术30g，木香10g，陈皮10g，炙甘草5g。
本发明提供的中药组合物，组方辨证规律如下：黄芪味甘性温，补气升阳，益气扶正，是为君药，此处用生黄芪而非炙黄芪，以防温燥太过。党参补中益气，健脾和胃，补血生津为臣。配伍白术、甘草益气健脾；白芍、当归养血活血；木香、陈皮理气运脾；三棱、莪术化瘀消癥。诸药合用，一则健脾补气生血而扶正治本、一则化瘀消癥解毒而治其标。有益效果：本发明根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行中药组方筛选，提供的中药组合物配比科学合理。中药组合物与紫杉醇按一定剂量给药后，能显著增加紫杉醇治疗胃癌肺转移的疗效。特别还能显著减轻紫杉醇引起的骨髓抑制和显著减轻紫杉醇引起的免疫功能损伤。增加紫杉醇用药后的小鼠体重、抑制免疫器官萎缩(脾指数、胸腺指数)、增加胃癌微环境中抗癌表型肿瘤相关巨噬细胞(M1-TAM)、减少抑癌表型巨噬细胞(M2-TAM)的浸润。取得了非常好的协同增效功效和降低紫杉醇不良反应的预料不到的技术效果。
附图说明
图1为各组对胃癌肺转移的作用PET-CT图。
图2为各组对胃癌肺转移的作用的肺组织解剖图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
1、一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，它包括紫杉醇和中药组合物；所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪60g，炒党参30g，炒白术10g，当归10g，白芍10g，三棱30g，莪术30g，木香10g，陈皮10g，炙甘草5g。
2、中药组合物的提取方法为：
按重量份数取生黄芪60g，炒党参30g，炒白术10g，当归10g，白芍10g，三棱30g，莪术30g，木香10g，陈皮10g和炙甘草5g，用2050ml双蒸水浸泡30分钟，大火煮至沸腾，小火煮30分钟后倒出药液。再加2050ml双蒸水继续煎煮30分钟后，倒出滤液。将两次滤液合并，双层纱布过滤，浓缩至1.7g/ml浓度。加乙醇至含醇量达75％提取，上清液过滤，回收滤液中的乙醇，得到浓缩液。4℃冰箱保存浓缩液，备用。
实施例2
1、一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，它包括紫杉醇和中药组合物；所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪120g，炒党参60g，炒白术20g，当归20g，白芍20g，三棱60g，莪术60g，木香20g，陈皮20g，炙甘草10g。
2、中药组合物的提取方法为：
按重量份数取生黄芪120g，炒党参60g，炒白术20g，当归20g，白芍20g，三棱60g，莪术60g，木香20g，陈皮20g，炙甘草10g，用4010ml双蒸水浸泡30分钟，大火煮至沸腾，小火煮30分钟后倒出药液。再加4010ml双蒸水继续煎煮30分钟后，倒出滤液。将两次滤液合并，双层纱布过滤，浓缩至1.7g/ml浓度。加乙醇至含醇量达75％提取，上清液过滤，回收滤液中的乙醇，得到浓缩液。4℃冰箱保存浓缩液，备用。
实施例3药理实验
1、胃癌肺转移模型的构建及给药方法
取胃癌MFC细胞尾静脉注射615小鼠(3×107个细胞/mL，0.2mL/只)的方法构建胃癌肺转移模型小鼠。造模成功后，随机将小鼠分为以下各组(每组10只小鼠)：常规剂量的紫杉醇化疗组(PTX，30mg/kg，腹腔注射，次/5日)，紫杉醇节律化疗组(MC-PTX，5mg/kg，腹腔注射，qd)，实施例1中药组合物组(JPYZ，34.2g/kg，灌胃，qd)，实施例1中药组合物组联合紫杉醇节律化疗组(MC-PTX+JPYZ，腹腔注射+口服，qd)，连续给药14天。
2、中药组合物与紫杉醇节律化疗新方案增加紫杉醇对胃癌肺转移的抑制作用
连续给药14天结束后，PET-CT拍摄观察肺转移组织FDG摄取情况，实验发现MC-PTX+JPYZ组、PTX及MC-PTX组均可明显抑制胃癌肺转移，且通过对比发现MC-PTX+JPYZ组效果明显优于PTX及MC-PTX组，具有统计学意义(如图1)。PET-CT结束后处死小鼠，剥离肺组织称重后反映肺转移情况并计算肺转移抑制率，结果表明，MC-PTX+JPYZ组抑制胃癌肺转移的效果最佳(如图2、表1)。表明本发明将紫杉醇和中药组合物配伍后，可明显提高胃癌肺转移作用。
Figure BDA0002489402130000041
*：与模型组相比，P<0.05；△：与PTX相比，P<0.05；#：与MC-PTX相比，P<0.05
3、中药组合物与紫杉醇节律化疗新方案减轻紫杉醇骨髓抑制实验
取小鼠胸骨固定于4％中性甲醛24h，脱钙后组织脱水，再进行石蜡包埋切片，75℃烤片30分钟，二甲苯脱蜡，梯度酒精浸泡。苏木精溶液浸泡5分钟，分化返蓝后，伊红染色3分钟，水洗后梯度酒精脱水，中性树胶封片，显微镜下观察并拍照。通过骨髓细胞占髓腔比例观察各组骨髓抑制的情况。结果如表2所示。MC-PTX+JPYZ组能够明显减轻紫杉醇化疗引起的骨髓抑制。相比单纯的紫杉醇组具有明显的统计学意义。
表2各组小鼠骨髓抑制的改变
Figure BDA0002489402130000051
*：与模型组相比，P<0.05；△：与PTX相比，P<0.05；#：与MC-PTX相比，P<0.05
4、中药组合物与紫杉醇节律化疗新方案减轻紫杉醇诱发的免疫功能下降
末次给药后，称量各组小鼠体重，与模型组相比，PTX组、MC-PTX组小鼠体重明显减轻。与PTX组、MC-PTX组相比，MC-PTX+JPYZ组小鼠体重增加，表明中药组合物与紫杉醇节律化疗新方案能减轻紫杉醇化疗对小鼠的损伤。根据公式计算脾指数、胸腺指数。结果表明MC-PTX+JPYZ组可减轻紫杉醇化疗诱发的脾、胸腺萎缩。实验结果如表3。
表3中药组合物联合MC-PTX对小鼠体重、胸腺/脾指数的影响
Figure BDA0002489402130000052
：与模型组相比，P<0.05；△：与PTX相比，P<0.05；#：与MC-PTX相比，P<0.05
肺转移瘤体经流式细胞检测肿瘤相关巨噬细胞的促癌(M2型)和抗癌表型(M1型)。将肿瘤组织分离成单细胞悬液，每管加入相应细胞外抗体(F4/80、CD86)，避光孵育30分钟。加入3ml PBS混匀，300g×5分钟离心，去上清。加入Cell Fixation&Permeabilization Kit中的固定液A，100μl/管，室温避光15分钟。300g×3分钟离心洗1次，弃上清，加入100μl PBS重悬。加入破膜液B100μl/管及胞内抗体(CD206)。吹打混匀后，室温避光15分钟。300g×3分钟离心洗2次，弃上清，加入500μl PBS重悬。1h内流式细胞仪检测。具体设门及抗体选择如下：在FSC、SSC中选中单核淋巴细胞群。在该群细胞中，F4/80+、CD206+为M2型巨噬细胞，F4/80+、CD86+为M1型巨噬细胞。实验结果如表4所示，与PTX组相比，MC-PTX+JPYZ组可显著增加M1型肿瘤相关巨噬细胞，并且降低M2型肿瘤相关巨噬细胞的比例。与MC-PTX组相比，MC-PTX+JPYZ组可显著增加M1型肿瘤相关巨噬细胞。表明健脾养正方与紫杉醇配伍后可明显的提高机体抗肿瘤免疫水平。
表4各组对肿瘤相关巨噬细胞的影响
Figure BDA0002489402130000061
*：与模型组相比，P<0.05；△：与PTX相比，P<0.05；#：与MC-PTX相比，P<0.05
以上实验结果表明，本发明采用中药组合物和紫杉醇按特定剂量方式给药后，能显著增加紫杉醇治疗胃癌肺转移的疗效，并且还能显著减轻紫杉醇引起的骨髓抑制和减轻紫杉醇引起的免疫功能损伤。增加紫杉醇用药后的小鼠体重、抑制免疫器官萎缩(脾指数、胸腺指数)、增加胃癌微环境中抗癌表型肿瘤相关巨噬细胞(M1-TAM)、减少抑癌表型巨噬细胞(M2-TAM)的浸润。取得了非常好的协同增效功效和降低紫杉醇不良反应的预料不到的技术效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，它包括紫杉醇和中药组合物；所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪60～120份，炒党参30～60份，炒白术10～20份，当归10～20份，白芍10～20份，三棱30～60份，莪术30～60份，木香10～20份，陈皮10～20份，炙甘草5～10份。
2.根据权利要求1所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，所述的中药组合物由下列重量份数的原料组成：生黄芪60份，炒党参30份，炒白术10份，当归10份，白芍10份，三棱30份，莪术30份，木香10份，陈皮10份，炙甘草5份。
3.根据权利要求2所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，中药组合物的提取方法为：按重量份数取中药组合物，加水浸泡30～60分钟，然后煎煮提取1～3次，过滤，取滤液，浓缩，加乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，得到浓缩液。备用。
4.根据权利要求3所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，中药组合物的提取方法为：
按重量份数取中药组合物，加入6～12倍量的水浸泡30分钟，然后煎煮提取2次，每次30分钟，合并两次滤液，双层纱布过滤，取滤液浓缩至1.7g/ml浓度；然后加乙醇至含醇量达75％，静置沉淀，过滤，取上清液，回收乙醇，得到浓缩液，4℃冰箱保存，备用。
5.根据权利要求1～4任一项所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，紫杉醇和中药组合物的用量比为1:100～1000。
6.根据权利要求5所述的提高紫杉醇节律化疗治疗胃癌转移疗效的药物组合物，其特征在于，紫杉醇和中药组合物的用量比为1:500～700。
7.权利要求1～4任一项所述的药物组合物在制备治疗胃癌转移药物中的应用。
8.权利要求1～4任一项所述的药物组合物在制备治疗胃癌肺、肝、肠转移药物中的应用。
9.权利要求1～4任一项所述的药物组合物在制备治疗紫杉醇引起的骨髓抑制的药物中的应用。
10.权利要求1～4任一项所述的药物组合物在制备治疗紫杉醇引起的免疫功能损伤的药物中的应用。
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