CN111512316A - 用于生物样本评定处理的应用程序开发环境 - Google Patents

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Abstract

一种用于开发用于经处理生物样本的自动化评定和分析的应用程序(App)的系统和方法。获得此类样本，将其与营养培养基相结合并进行孵育。对经孵育样本进行成像且根据预定准则对图像信息进行分类。接着根据从数据库中的经分类历史图像信息得出的应用程序评估经分类图像信息。将经分类历史图像信息与经分类图像信息进行比较以经由为处理而定制的应用程序提供关于生物样本的进一步处理的指导，根据分配给图像信息的分类提供所定制的样本处理指导。

Description

用于生物样本评定处理的应用程序开发环境
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月5日提交的美国临时专利申请第62/568,579号的申请日的权益，所述美国临时专利申请的公开内容特此以引用的方式并入本文中。
背景技术
培养板的数字成像越来越受关注，例如用于微生物生长检测、菌落计数和/或识别。用于对板进行成像以用于检测微生物的系统和技术描述于PCT公开案第WO2015/114121号、第WO 2016/172527号和第WO 2016/172532号中，所述PCT公开案的全文以引用的方式并入本文中。使用此类技术(在本文中也被称为Kiestra系统)，不再需要实验室工作人员通过直接目视检查读取板。转变实验室工作流程和决策以分析培养板的数字图像也可改进效率。
尽管关于成像技术已经取得了重大发展，但仍然试图扩展此类成像技术以支持自动化工作流程和/或自动化诊断过程。在这点上，需要开发可使培养板图像的解译(例如，生长识别、物种识别、敏感性测试、抗生素敏感性分析等)自动化并确定基于自动化解译执行随后步骤的技术。然而，在标本类型和有机体分类群的多样性的情况下，用于诊断指示的自动化图像处理逻辑(例如，软件)的开发可能很耗时。
发明内容
本文中公开了一种用于评估生物标本是否存在病原体、那些病原体的身份和进行其它相关分析和评估的系统。系统的目标为分析的速度、分析的准确性和过程自动化。此类系统通常获得安置于营养培养基上且经孵育以辨别微生物生长证据的标本的数字图像，此生长提供生物样本中存在病原体的指示。此类系统在本文中描述为Kiestra系统且包含例如相机和照明系统等用以获得经孵育标本的一个或更多个图像的设备、用于标本容器(例如含有经接种涂铺培养基的皮氏培养皿)的条形码读取器等。
此类系统与一个或更多个以客户为中心的成像应用程序(成像相关App或App)通信并受所述成像应用程序控制。此类成像应用程序可为软件，其利用从一系列历史标本图像得出的数据来分析新标本图像，以便自动化识别和/或诊断疾病状态。所述应用程序可为快速标本表征和结果报告提供临床工具。所述应用程序将临床标本(来自临床站点)链接到有关标本的非患者识别事实(例如，非患者识别标本来源信息，如人口统计)、处理条件(例如，孵育时间和温度)、处理材料或环境(例如，营养培养基)和/或标本的非患者识别测试结果(无病原体生长、病原体生长或病原体的其它阳性识别、经识别的病原体的列举)。所述事实和条件在本文中统称为分析信息。以此方式分类此分析信息确保仅将最相关的历史处理信息用于开发应用程序。因此，每个开发出的应用程序都是出于狭义的目标而创建且仅在标本分类器对应于应用程序分类器时使用。如果数据并未链接到将识别患者的信息(即，患者去标识)，则为有利的。在一个实施方式中，系统自动地将标本信息和响应于某些条件的信息去标识。去标识包含提供链接到非患者识别分类信息的元数据(例如，获取标本的地理区域、标本类型等)，实际上，允许数据用于无法使患者信息保持保密的系统和方法。所述系统可包含提供图像的时间序列处理、经分类/训练和测试的诊断/评估算法和/或专家系统的应用程序。所述应用程序可包含一模块，其中所述模块可理解为出于特定目标使用例如图像元数据(元数据充当本文中所描述的分类)和规则的一个或更多个过程或算法。在一些情况下，多个模块可实施为一个包。在一些实施方式中，数据可存储于可用于开发应用程序、训练应用程序、认证应用程序、测试应用程序等的数据库中。
所述系统可提供可结合最佳实践、解决相关标本类型和自动化选取的图像分析过程。
为了显著缩短有价值的成像应用程序的上市时间，可采用多重或模块化系统。此多重系统可包含例如以下模块：
a)界定与特定培养基相联系的最佳实践解决方案，所述培养基用于培养目标微生物和目标微生物的分类群，以平衡效用和开发时间线。例如，将测试结果和与特定培养基或分类群相关联的图像结合起来，并用于开发应用程序，以评估用相同培养基和分类群分类的新标本。所述应用程序将需要足够信息来开发可靠应用程序，但不需要太多的信息而使应用程序的开发延迟。
b)调整算法开发节奏(即，步调或速度)，最大限度地重用现有算法。
c)建立临床协作网站，不断从多种标本类型、有机体分类群和最佳实践培养基生成图像和相关元数据。即，获得标本信息以建构可用于训练或进一步训练所开发应用程序的信息的数据库。完全经分类的历史标本信息的此数据库在本文中被称作数据湖。
d)生成具有可应用于算法训练和验证/临床提交的所界定准则的图像数据库。数据库可包含代表临床标本图像的信息/数据，以及对真实性的相关手动/标准分析(量化、识别、结果解译)和分类(选择患者人口统计、成像时间和条件、培养基类型等)。数据库基础结构提供隔离数据，可在适当时单独访问所述隔离数据，以进行算法开发、形式证明与验证(V&V)或临床提交。此数据生成允许针对特定标本或培养基类型按需对应用程序进行优先级排序和开发。
e)对非选择性培养基采用反映菌落复杂性的桶分类策略(即，纯菌落、优势菌落或复杂菌落)；且对于识别菌落和姐妹菌落，数据例如按培养基类型划分(例如，显色培养基(即，CHROMagar))以用于所界定的分类群(或那些具有特定培养基类型上的特定属性(即，BAP上的溶血作用)的所界定的分类群)或关于用于获得图像和测试结果的条件和试剂的其它信息。
f)将某些应用程序仅限于某些成像系统/设备(例如，当使用25mp相机时，提供某些系统能力，但其它成像设备将提供其它系统能力)。同样，将应用程序限定为在某些狭义规定的情形中使用(例如，样本类型、培养基类型、分类群类型、相机类型)并且仅使用数据来开发与规定情形相对应的应用程序为应用程序用于评估的标本提供了更有用和更准确的应用程序。
本文中所描述的应用程序可以进一步开发和完善，因为标本、培养基和有机体都经过了验证并获得了监管部门的批准。例如，象限量化应用程序最初可实施用于咽喉拭子和伤口，后来由于处理更多标本可用于肛周或其它标本类型。应用程序的此进行中的训练/开发提供有效性提高的新成像应用程序的稳固节奏。例如，在评估更多图像时，应用程序“学习”如何在涂铺培养物的图像中区分菌落与背景。在本文中先前提及之Kiestra系统中描述处理图像信息以区分与菌落图像相关联的像素和与背景图像相关联的像素。
本文中还描述提供高值软件解决方案，同时缩短上市时间并使资源利用率最大化的开发系统。所述系统的重要组件可能涉及启动一个协作计划，所述计划涉及运行成像系统(例如，Kiestra系统)的选定临床站点收集临床标本成像信息，这些信息出于开发(算法培训)和验证(提交准备)目的通过与元数据相关联进行分类。数据的此收集可以提供自动化算法优化，从而提高性能和缩短开发时间。验证使用数据库中隔离的图像集合。这些数据也可在实施额外特征时再用。然而，仅在数据分类对应于应用程序分类/目标时使用所述信息。这种方法创造了极高的效率、在应用程序范围内的灵活性(即，版本控制)和非常有价值的资源。
对于非选择性培养基，创建分类桶来表征群体的复杂性，以识别培养物为无生长、纯型、优势型或复杂/混合型，而不是试图识别所有培养基类型上所有分类群的所有姐妹菌落。姐妹菌落识别在技术上极其具有挑战性且极其耗时，尤其在非CHROMagar培养基上。混合培养物通常需要专家知识来解译，并且甚至在自动化的图像分析水平下，也可能需要检视以确认和发布。通过使用纯、优势和复杂/混合类别，可表征大多数标本且具有纯或优势菌落群体的那些标本可在较高程度的可信度下自动地处理。这些菌落接着可由应用程序选择以供通过选取系统自动选取。这种方法在很大程度上需要通过特定病原体/与特定病原体对照对每种标本类型(例如，痰、伤口、拭子等)的规格进行单独的表征和界定，高效地利用成像算法并能对大多数标本类型进行表征的更通用的分类策略。
下文概述示例成像应用程序。此类应用程序可包含
MRSA筛查成像应用程序；
尿液2.0成像应用程序；
快速检测成像应用程序；以及
象限量化成像应用程序。
例如，响应于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus Aureus，MRSA)筛查分析，后续动作可包含：(即，对于阴性MRSA筛查结果)：i)使用不在耐药金黄色葡萄球菌的情况下使用的某一组抗生素进行经验性治疗；ii)不隔离或特别管理患者；iii)进行某个下一步医疗步骤，如手术；iv)某些额外的诊断测试的排序；v)选择可能有效的某一组抗生素来确定抗生素敏感性测试的指导。根据本文中所描述的方法开发的应用程序可基于对与通过应用程序评估的标本共享某些预定准则的先前标本的历史分析指导用户进行上述动作中的一些或全部。
来自快速检测成像应用程序的动作可包含：i)比标准实践方法早很多小时向治疗医师传送指示感染的生长阈值水平的检测；ii)启动诊断，其快速确定生长病原体的识别(例如，经由MALDI-tof)；iii)大体上比标准实践更早地将病原体识别传送给医师；iv)大体上比当前实践更早地启动诊断以确定抗菌剂敏感性并传送抗生素敏感性曲线。通过使用先前的图像和图像分析结果通知当前图像的分析来实现这些目标。先前的图像必须经分类以开发足够有经验且可靠以用于评估当前图像的应用程序。应注意，如果由应用程序执行的图像分析产生微生物生长的阳性检测，则在一个实施方式中，应用程序可与将接收评估中的标本并识别待选取以供进一步分析的标本上的一个或更多个菌落的分析器通信。应用程序可指示下游处理或控制下游处理。此下游处理包含：i)制备一个或更多个所选取菌落在预定缓冲液或溶液中的悬浮液；ii)将所述悬浮的细胞悬浮液调节到预定细胞浓度；iii)将所述细胞悬浮液点样到基底上(例如，MALDI板)；iv)用一种或更多种试剂(包含例如MALDI基质溶液、萃取剂)覆盖所述斑点；v)将所述细胞悬浮液的一份或更多份等分试样分配到抗菌剂敏感性板的各孔中，以确定在各种浓度下对一系列抗生素的敏感性曲线；以及vi)分配到悬浮液中，以通过PCR、测序或其它分子诊断测试进行分析。在替代实施方式中，应用程序指示但并不控制后续样本处理/分析。
为了将根据本文中所描述的方法开发的应用程序用于控制过程和评估标本，必须使用相关数据和分析来开发应用程序。可用于获得相关数据和分析的方法和装备包含收集图像和参考数据的临床站点，所述图像和参考数据用于建构数据集以供未来成像应用程序训练和验证。参见图1。此通常涉及识别、启动和管理协作和数据的资源。软件工具从临床站点收集数据和元数据。实验室中可能需要提供技术资源，以生成分类并将分类分配为元数据，例如来自图像处理，通常在典型的临床检查中无法获取。
数码相机(其为具有良好的百万像素分辨率，例如5MP、25MP等的常规相机)可由于充分性能实施用于早期生长/无生长和假定识别(ID)。例如，对于通过采集接种板的数字图像的成像模块或设备检测到的大于或等于5mm直径的菌落，此数据可与生长/无生长检测相结合以指示足够大小的菌落何时出现生长以供进一步处理。成像设备自身可为执行数字图像的分析的应用程序，例如本文中其它地方所提及的Kiestra系统中所描述。根据那些系统和方法，将菌落与背景和所述图像分析区分开，确定接种板上菌落的密度并将其传送到将响应于图像分析确定进一步动作的应用程序。此信息接着可由应用程序用以确定自动地从图像选取何种菌落(而无需操作者读取板或识别菌落以供选取)。针对特定板环境开发和使用应用程序。例如，纯板(一种菌落类型)和优势板(多于一种菌落类型但一种菌落类型占优势)可代表由纯度板模块以及确定进一步检查的相关联规则所指示的每种菌落类型。确定为复杂型的板由不同应用程序(或引发不同规则的应用程序)处理。预定数目的每种菌落类型可指定用于可涉及自动选取系统/机器人的ID/AST模块上的自动识别(ID)和抗生素敏感性测试(AST)检查。
为了降低产品开发成本并缩短上市时间，可采用最佳实践支持。特定培养基(下文)可用于获得平台(例如，BD Kiestra系统)上的最佳恢复和性能。
系统可涉及在实验室中进行的涂铺培养基读数的处理。涂铺培养基如本文中其它地方所描述制备。培养基类型和样本分类群为通知链接到标本信息的元数据的标本分类器的实例。所选应用程序可为假定ID提供仅选取板上的纯或优势菌落类型的建议。具有多个临床意义的分离株的标本是罕见的，而且常常是复杂的。经识别为复杂的标本可分到混合类别，以供手动检视和采取行动。
一组算法可被设计成更通用的而非特定针对于经配置用于与特定类型的标本或标本中所含有的疑似目标物种一起使用的应用程序。这些算法工具在本文中不进行详细地描述但可由所属领域的技术人员开发和使用。所述算法经验证为用于应用程序中被设计成评估和处理一系列标本类型的过程。当此类工具不限于特定标本类型时，其可用于检视大量的板或用作其它应用程序的架构基块。
所述系统产生一组工具，其提供将来可在获得更多标本处理数据(例如成像数据)并将所述数据与相关联分类一起添加到数据库时补充的总体能力。这些工具将评估板并提供与标本类型无关的特定结果。这些结果以及标本和患者人口统计的编译将由应用程序处理以提供标本数量的指示。这简化了执行并引起较快速上市时间，同时为用户提供一定程度的灵活性。实现所述应用程序的图像分析算法的更通用工具箱(以及分类元数据和被称为模块的规则)的开发可快速成熟或优化(例如对于特定标本)，通过部署例如神经网络、人工神经网络等人工智能算法或使用数据库中的分类标本数据对主题标本进行确定的深度学习算法来实现。作为指数策略的一部分，可采用人工智能，其“自动地”确定何种属性的图像以及使用何种算法来最佳提供所要模块能力。个别模块可具有足够的值来启动为应用程序，或多个模块可打包到应用程序中。在一些版本中，可区分一组模块以基于所获得的标本信息和其分类进行后续标本分析：(a)生长/无生长；(b)半量化；(c)假定ID；(d)纯、优势、复杂；(e)抗生素敏感性(纸片扩散法(Kirby-Bauer)测试)；(f)姐妹菌落定位器。
示例应用程序(App)可包含关键ID、快速检测、CHROMagar ID 2.0、象限量化和假定ID。这些可概述如下：
关键ID为识别存在任何数目的菌落的特定板上的特定物种的工具。关键ID应用程序特有的任何数目的菌落将以纯或混合培养物指定。实例为：
1.MRSA II上的MRSA筛查；
2.血琼脂板(BAP)上的A组β链球菌；以及
3.BAP上的肺炎链球菌。
快速检测应用程序提供快速检测处理。在任何读取点处的生长可用作任何板上尽可能早地检测到的生长的旗标。用户选择将充当旗标的读取点，认识到可能较不可靠但更快速地递送结果的前一读取点与可能更可靠但耗费更多时间检测的后一读取点之间的折衷。所采取的动作将取决于所选读取点和所调用的规则。早期检测最早可在4小时内发生，但预期孵育期为6小时、8小时或更长。所属领域的技术人员易于确定特定标本的孵育时间。本文中所描述的系统和方法不限于任何特定孵育时间。快速检测应用程序有利于关键标本的快速阳性。
例如，在BAP板上8小时检测到生长。一规则将得到这些结果，且如果标本类型是脑脊髓液(CSF)，如果应用程序确定标本在板上已生长，因为CSF通常是无菌的，则实验室将立即收到警报。此确定需要应用程序响应于确定CSF标本对于病原体为阳性而发出某种警告。对于其它标本类型，即，痰液，早期检测几乎没有价值，因为几乎所有培养物都有正常的菌群。在这些情况下，不会为如此分类的标本编写规则，应用程序也不会基于快速检测采取任何行动。因此，板的类型和检测的类型可触发不同自动化过程。
另一实施方式为量化尿液或其它标本类型的CHROMagar ID应用程序。此应用程序获得分类的图像信息，其将使得应用程序能够在CHROMagar定向上假定识别纯或优势菌落类型。混合板也将经识别但应用程序可响应于复杂板的确定引发不同规则。使用规则引擎，标本的经处理图像可分类为若干类别。某些类别准许自动报告结果。那些类别在本文中其它地方详细地描述。
象限量化和假定ID应用程序为这样的一种工具：其将评估所有阳性以将每个阳性分类为以下中的一个：(1)无生长、(2)纯、(3)优势或(4)复杂以及评估板上的总数量。纯或优势分离株将假定地经识别且菌落经识别以供选取。在此情况下，将对所有培养物进行分析并将其归于若干类别，其中一些类别自动经报告而其它类别经发送以供检视。具有大量病原体的板可发送到其它系统(例如，选取或测试)以供在无客户/临床医师干预的情况下进行选取。图3中的表为所提及板上假定经识别的目标有机体列表。图4中的表为通常为特定标本接种的板列表(最佳实践)。
环境(例如，图1)可提供软件开发工作流程。此开发尝试将聚焦于完成工作流程和在图4中的目标培养基上实施图3中的有机体群组的检测。图2中的流程图概述支持数字图像评估的分析工作流程的一个或更多个应用程序的算法和软件开发的一般策略。经接种和孵育的培养板的所有图像由图2中所概述和下文所描述的模块评估。每个模块评估特定结果或结果的离散群组且很大程度上与标本类型无关。然而，与标本相关联的元数据(其用于分类标本)也可指导进一步处理(例如，孵育指令、成像指令等)。此类元数据可从标本容器(即，板或皮氏培养皿)上的条形码读取。当结果可用时，通过专家系统进行处理评估这些结果且建议或采取适当的行动。例如，当应用程序指示标本应由AST评估时，专家系统将为AST小组提供指导规则。所述指导通常考虑监管或指导立场(即由FDA或CLSI制定)以及对AST测试平台的经验证能力的限制(即限制)。专家系统具备一组基本规则。应用程序本身也可基于应用程序了解的主题标本的主题图像的信息引发规则，即使应用程序本身并非专家系统。这些规则可经编辑或由用户特定针对于其机构开发额外规则。
一旦在标本级别对板进行评估并将结果组合在一起，另一组规则将驱动自动报告、用户、实验室信息系统(LIS)或实验室信息管理系统(LIMS)警告，并向工作列表或选取系统(例如对于ID/AST测试)发送大量分离株。
通过以培养基上的有机体为目标而与标本类型无关，可更高效且快速地开发整个系统。例如，大肠杆菌可被视为同一属和种，无论大肠杆菌的标本来源如何。按标本类型对一些应用程序进行监管审批可能很困难，因为一些标本(即CSF和其它无菌部位)的阳性率很低，因此没有足够的历史样本处理/图像数据来开发在临床上可靠的应用程序。然而，经过一段时间且受益于从各种来源获得的图像和来自那些图像的测试结果(即临床试验、监管提交)，甚至可以开发用于稀有标本的应用程序。
一个实施方式为一种用于处理生物样本的方法，其包含以下步骤：获得生物样本；将所述生物样本与营养培养基相结合；孵育所述生物样本；获得经孵育生物样本的数字图像；根据选自包含标本来源信息、临床样本准则、处理材料和处理条件的群组的分析准则对数字图像进行分类；获得来自营养培养基上共享分配给数字图像的分析准则中的至少一个的经孵育生物样本的历史数字图像的数据；以及使用历史数字图像数据将指令输出给用户以供进一步处理生物样本。
标本来源信息包含关于生物样本来源和生物样本类型的地理信息。处理材料包含营养培养基的类型。通过标本类型、有机体分类群或培养基类型中的至少一个对所述历史数字图像数据进行分类。所述方法进一步包含分析所述数字图像数据并根据所分析数据确定所述数字图像是否反映微生物生长。响应于确定数字图像并未展示微生物生长，所述方法输出无微生物生长的指示。响应于确定存在微生物生长的指示，所述方法执行确定所述标本是否为无菌标本并识别图像中为微生物生长的指示的基础的微生物菌落的一个或更多个坐标的步骤。响应于确定所述标本为无菌的，所述方法包含指示所述标本为高值阳性并发送指令以进一步处理所述标本的另一步骤。进一步处理的实例包含识别(ID)测试、抗生素敏感性测试或这两项。将图像中被分类为菌落的目标的坐标传送到模块，所述模块将那些坐标转递到将从生物样本选取菌落的选取设备。模块可为如本文中所描述的应用程序或应用程序的组合。将生物样本转移到选取设备并从生物样本选取菌落，其中转移和选取步骤受模块控制或所述模块已发布指令来执行此类步骤。响应于确定所述标本并非无菌的，将历史图像数据与所述图像数据进行比较以识别经孵育生物样本的数字图像中微生物的特定预定物种。比较步骤由模块执行，并且如果所述模块确定微生物的特定预定物种存在于所述图像数据中，则所述模块报告特定预定物种的识别。当产生此确定时，所述模块标记所述标本以供进一步检视。
所述模块将历史图像数据与经孵育生物样本的数字图像进行比较并确定微生物生长的量，其中比较和确定步骤执行于与获得经孵育生物样本的数字图像的成像设备通信的模块中。根据所述方法，模块或应用程序通过将经孵育生物样本的数字图像传送到将生长水平确定为三个概率的向量的模块而确定微生物生长是纯菌落、优势菌落还是复杂菌落。响应于确定所述菌落为纯菌落，所述模块报告所述板为纯型。如果纯板上的生长超过预定阈值生长，则生物样本被识别为高值阳性且模块将信息传送给系统的用户。已从成像设备接收到菌落坐标的模块将所述坐标传送到将从生物样本选取所述菌落的选取设备。所述方法还可包含将生物样本转移到选取设备并从生物样本选取所述菌落，其中转移和选取步骤受模块控制或由模块请求或需要。如果所述模块确定生长并未超过预定阈值，则所述模块基于提供给所述模块的菌落的图像与由模块访问的历史图像数据的比较而提供菌落的假定识别。响应于所述确定，所述模块执行将假定ID报告给用户的另一步骤。
如果所述模块确定生长并未超过预定阈值，则所述模块执行向用户报告复杂样本并不符合或超过阳性生长阈值的另一步骤。响应于确定所述菌落为优势菌落，所述模块基于提供给所述模块的菌落的图像与由模块访问的历史图像数据的比较而提供菌落的假定识别。所述模块执行将假定ID报告给用户的另一步骤。
如果所述模块确定生长超过预定阈值生长，则所述模块将所述样本识别为高值阳性。所述方法还包含提醒用户所述高值阳性样本。所述方法还可包含识别所述高值阳性样本的坐标。所述方法还可包含将菌落的所述坐标传送到模块，所述模块将所述坐标传送到将从所述生物样本选取所述菌落的选取设备。所述方法还可包含控制或发布指令以将生物样本转移到选取设备并从生物样本选取所述菌落的模块，其中转移和选取步骤受模块控制。所述方法还可包含提醒用户需要进一步检视。如果所述模块确定生长并未超过预定阈值，则所述模块执行将假定ID报告给用户的另一步骤。响应于确定所述菌落为复杂菌落，所述方法进一步包含：根据所述模块报告所述板为复杂型。所述方法还可包含通过所述模块确定生长是否超过预定阈值生长。如果所述模块确定生长超过预定阈值生长，则所述方法进一步包含：提醒用户需要进一步检视。
附图说明
图1为说明生物图像处理应用程序开发的示例系统环境的框图。
图2为根据本公开的一方面的开发环境中的示例应用程序和其过程的实施方案的示例流程图。
图3为说明目标有机体以及假定识别和相关联培养基的实例的表。
图4为说明示例目标培养基以及相关联标本类型的表。
图5为可实施于本发明技术的一些版本中，例如图1中的处理系统101中的过程的示意图，其中处理系统可访问如本文中所论述的数据湖的数据和/或算法以开发具有训练过程、验证过程和/或临床提交过程的应用程序。这些过程继而可采用也是从数据湖得出的信息(例如，更新后的数据和算法)。
具体实施方式
本公开提供用于开发成像应用程序以用于识别和分析生物标本，例如微生物生长的环境的设备和方法。本文中所描述的许多方法可完全或部分自动化，例如整合为完全或部分自动化实验室工作流程的一部分。
本文档提供会加快向例如BD KiestraTM系统等生物成像系统递送自动化成像能力的速度的系统的设计和实施方案的描述。通过一系列硬件、软件、分析算法和临床规则启用此类系统的成像能力。一种此类商业化系统的实例包含具有基于适合的平台生成优化且标准化图像的多个照明配置的一个或更多个数码相机(例如，4MP)。本文中所描述的系统能够实施于用于成像微生物样本的其它光学系统中。存在许多此类市售系统，其在本文中不进行详细地描述。一个实例可为BD KiestraTM ReadA紧凑型智能孵育和成像系统。KiestraTMReadA紧凑型系统为使得能够对板进行自动化成像的具有经整合相机和板输送系统的自动化孵育箱。ReadA紧凑型系统为市售的。ReadA紧凑型系统还具有经整合板导入和板导出装置，其将孵育箱耦合到其它仪器以供操控。因此，在一些实施方式中，响应于由一个或更多个应用程序对数字图像的分析，应用程序可发布指令并由应用程序控制评估中的相关标本的孵育。其它示例系统包含描述于PCT公开案第WO2015/114121号和美国专利公开案2015/0299639中的那些系统，所述PCT公开案和美国专利公开案的全部内容以引用的方式并入本文中。此类光学成像平台对所属领域的技术人员为熟知的且在本文中不进行详细地描述。
用于系统的一系列应用程序可例如在ReadA紧凑型系统中提供对在各种预定时间所生成的来自大多数标本的图像的分析。所述系统可实现这些板的下游操作-包含无生长和/或阴性板的自动化释放和菌落的自动化表征以供决定性ID和AST分析。
在高级别处，可部署成像分析工具(成像应用程序)以实现将很大值提供到实验室的一系列不同结果和/或可操作临床结果。这些应用程序利用一个或更多个图像分析算法(模块)，以及提供关于如何将模块应用于特定培养基类型和/或特定标本的信息的一组规则。某些应用程序也可具有相关联专家系统，其与关于通知对于操作和解译结果的建议的更基本应用程序确定，通常为监管/临床指导的另一组规则重叠。
开发成像应用程序可利用迭代法。使用经处理为临床实验室中的常规做法的标本信息获取或临床标本图像或这两项开发数据湖。开发算法以模型化例如图2中所说明的结论/指令/输出，其可从与由应用程序评估的标本图像相关联的事实和分类信息提取。应用程序的验证与证明(V&V)通过使用来自数据湖的经标示用于V&V分析的一系列预定义图像以及某些元数据要求执行。所述应用程序接着经历临床研究(其包含处理标本以获得那些样本的图像并使用应用程序评估标本的图像)以证明应用程序和训练应用程序。临床研究并不需要将特定临床部位用于临床研究。
然而，生物图像处理应用程序开发系统100，例如图1中所说明的系统可经实施以充分利用具有若干组成部分的指数策略。系统100包含以下中的一个或更多个：
a)一组工具箱应用程序，例如用于具有一个或更多个处理器的处理系统101，具有实现所述应用程序的通用算法和模块并且可通过应用例如神经网络、人工神经网络等人工智能算法和其它深度学习算法快速成熟或优化(例如对于一种类型的标本)。可实施人工智能以“自动地”确定何种图像属性和使用何种算法来最佳地提供所要模块能力。
b)本文中命名为数据湖的所开发数据库102对本文中所描述的应用程序的开发和部署为关键的，所述数据库包括临床标本的图像以及对“真实性”的相关手动/标准分析(即，关于图像的事实，例如菌落量化、ID、结果解译等)和图像条件与(在一些情况下)患者人口统计数据(适当地去标识)。所述图像携载呈元数据形式的分类信息使得仅将相关图像数据用于开发特定应用程序。数据湖可由例如与成像系统104的临床实验室协作填充，所述成像系统可任选地经由网络将数据供应到数据库。
数据湖的存储位置很大程度上取决于设计选择。数据湖可存储在本地或云端。数据湖中的数据可经分割。例如，数据湖中的数据可取决于如何访问和/或使用数据而分段。在一个实施方式中，数据湖中数据的一个区段可用于算法训练，另一区段可用于数据证明或验证，而又一区段可用于临床提交。
系统的数据库可存储和提供这些临床图像的分类数据以及相关数据，其可在适当时针对算法开发、形式证明与验证或临床提交按需单独地提取。所述应用程序可通过包含实验室协议、培养基类型、成像时间、量化评分等的一定水平的全局标准化来建立。资源可以补充为临床配置中很少遇到的样本/有机体/条件生成图像和参考数据(标本和/或经掺加/人造样本)。用于数据生成的此主动策略允许特定应用程序针对特定标本或培养基类型的几乎按需优先级排序和开发。系统架构准许将新模块整合到现存实验室站点软件中以易化新成像诊断功能性(应用程序/模块/包)的发布。这可通过使新应用程序/模块/包与现存/先前成像软件系统之间的接口标准化来得以实现。在这点上，应用程序/模块/包可为例如用于自动化成像系统的系统软件等系统软件的附件(例如，在控制板/样本输送机、孵育箱、相机、选取机器和/或相关机器人技术中的任何一个或更多个以用于移动此类自动化实验室单元/装备等内的此类样本/板的处理系统中)。可以在病原体确定为阴性的某些标本中掺加已知的病原体，且经孵育、经掺加标本的后续图像如本文所述表征。经掺加标本的图像接着可用作可用于评估和处理不常出现的病原体的应用程序的训练集。
此方法在优先级排序和应用程序开发的节奏方面可提供最大灵活性。这还将使得有可能提供早期应用程序性能度量，从而有助于更好地理解应用程序的附加值、解决方案级别的协同作用，并使得较早辨识成为可能。可例如使用符合公司临床开发(CCD)准则(即，技术和医疗信息)列表的一个或更多个医院系统生成数据湖。实施方案提供存储和分类数据、查询和审计数据库的能力；界定程序和过程的实验室协议；对于临床试验来说典型的训练、监控、遵从性、质量度量等-且可作为数据湖开发的一部分而非在典型产品开发过程结束时进行。所述方法可实施专用临床实验室资源以确定标准协议之外的某些板结果，并将图像与分析结果链接到数据湖。某些标本、板类型或图像获取时间点可能需要特定地运行，从而以可与常规/典型实验室做法无关的特殊过程开发数据湖。因此，在一些版本中，数据湖数据库可包括临床标本的图像以及对真实性的相关手动/标准分析(例如，量化、ID、结果解译)和与图像分类相关联的元数据(例如，选择患者人口统计、成像时间和条件、培养基类型等)。
算法和数据湖两者的建立可包含一定水平的标准化。此还将界定任何给定应用程序的验证目的，以及最终可能获得的分析/指令/输出。鉴于全球实验室使用的培养基类型、培养基供应商和孵育时间的多样性，可以使用“最佳实践”方法来启动这项工作。将来可通过在数据湖中存储适合的数据来添加额外条件。培养基×标本矩阵的实例概述于图3中。图3中的表包含12种培养基类型。应注意，血琼脂、胰蛋白酶大豆肉汤(TSA)和哥伦比亚(Columbia)共同被分组为一种培养基类型。XLD是木糖赖氨酸脱氧胆酸琼脂，SS琼脂是沙门氏菌、志贺氏菌琼脂，CNA是哥伦比亚萘啶酸琼脂(CNA)，且CLED是胱氨酸乳糖电解质缺乏琼脂。所属领域的技术人员熟知所列举培养基以及已知在所列举培养基上可识别的微生物。因此，标准化可包含实验室协议、培养基类型、成像时间、划线图案、量化评分等，它们是参考数据库/数据湖/历史图像信息应用于数据库开发和图像分析的数据的分类。此聚焦于验证工作并使开发时间最短且允许实验室间度量、数据共享等。使用数据湖作为训练数据、验证数据、临床提交数据等以用于开发应用程序说明于图5中。
为了确保数据库准确性，将数据填充到数据库中可涉及由若干个人执行的图像的独立人工图像分析，或由人类技术手动进行的板分析。可将人工读数与临床实验室报告进行比较。在一些情况下，可涉及另一图像检视以用于有差异的读数。数据库输入可涉及从图像相关数据中将患者信息去标识化。对数据输入图像的检视可能涉及对纯生长、优势生长、复杂生长和无生长的板上生长的人工评分；象限量化。
用于工具箱的示例软件模块
在典型实例中，数据湖可含有与实验室确定量化(例如，无生长、+、++、+++)相关的培养基板图像。其也可含有确定对标本的种类或类型具有重要性的有机体的识别(ID)(例如可明显为受过训练的临床微生物学家的人)。数据湖也可含有基于图像的元数据，且在一些情况下含有患者人口统计信息。也可请求识别常规地未识别为病原体的有机体(即，正常菌群)，以促进算法开发。一旦经填充，就将充分利用图像的一部分以为了应用程序开发训练和测试适合的算法。
在高级别处，可部署成像分析工具以实现将很大值提供到实验室的一系列不同结果和/或可操作临床结果。这些模块(Mod)包括一个或更多个图像分析算法，以及提供关于如何将模块应用于特定培养基类型和特定标本的信息的一组规则。一些模块，例如筛查MRSA可实施为应用程序。其它模块可更经常地与其它模块打包在一起以提供协同能力(例如，象限量化和纯度常常将打包为应用程序)。一些应用程序也可具有相关联专家系统，其与通知对于操作和解译结果(例如本文中所描述的KB区)的建议的另一组规则，通常为监管/临床指导重叠。基于技术和临床考虑因素，一个或更多个应用程序也可取决于不同临床实验室需求绑定为启动包的组成部分。还预期一些应用程序将具有版本(例如，FDA批准的UCA V1.8将变为UCA 2.0)。
算法和模块的一些实例(协同算法的集合)为通用的(通常跨越标本、病原体、培养基工作)并在下文概述且可被视为相关于图2的说明的过程。如先前所提及，各种应用程序的功能性的分类有助于提供用于各种物种和培养基的检测应用程序的开发。
1.生长应用程序/模块1010A
生长应用程序1010(参见图2)可针对于回答简单问题：在此特定孵育时间，在此板上可检测到任何生长的东西吗？对此问题的回答将为介于0到1范围内的生长概率。生长可为以任何培养基为目标的模块，与施配体积或划线图案无关。可尽可能早地从预设成像点检测到生长。规则指定是否基于标本类型和/或培养基发布警告。在一些版本中，革兰氏染色结果也可以在适当时与应用程序/模块整合。在一些情况下，此可实施早期检测或早期生长应用程序/模块。可尽可能早地(例如，4到14小时或更长的检测窗口)从预设成像点检测到生长。规则指定是否基于标本类型和/或培养基发布警告。在一些版本中，革兰氏染色结果此处在适当时也可经整合。
2.关键ID应用程序/模块1020
关键ID模块1020(参见图2)可旨在识别潜在地生长于给定培养基上的物种。对于每个所请求关键ID有机体，模块可提供按递减概率排序的每关键ID的菌落位置的列表(具有概率)。这些菌落接着可手动或通过自动化选取系统选取。
在一些版本中，系统可包含在病原体基础上产生的一个或更多个筛查和关键病原体模块。这些模块可提供对特定病原体、病原体群组或具有特定属性的病原体的检测。筛查应用程序可经实施以使得能够识别CHROMagar上的特定病原体，并且可用于患者管理以及病原体表征，例如MRSA、ESBL、CPE、VRE等。CHROMagar可使得一系列病原体能够假定地经识别，即，用于革兰氏阴性(GN)和革兰氏阳性(GP)细菌两者的CHROMagar定向。病原体特定培养基可用于标本-例如用于粪便中的沙门氏菌、志贺氏菌的SS培养基。可基于例如血琼脂上的溶血性属性或特定培养基上的独特形态学属性在更通用培养基上假定地识别或标记某些有机体。模块与病原体×培养基能力的可能集合概述于图4的表中。
3.象限量化应用程序/模块1030
基于划线图案，例如BD KiestraTM InoqulATM象限划线图案，此象限量化模块1030(参见图2)在检测到生长的情况下将提供为轻微、适度或旺盛的生长水平。BD KiestraTMInoqulATM使液体和非液体细菌学标本两者的处理自动化，从而帮助简化工作流程、实现标准化过程并确保用于接种固体生长培养基的恒定且高质量划线。生长水平将作为三个概率(轻微、适度或旺盛)的向量传回，范围为[0,1]，总和为1。例如，模块可评估所有板以评定是不存在生长还是存在不同生长量(例如，+、++、+++)和任何生长为纯生长、优势生长还是复杂生长。无生长确定可任选地导致自动释放或分批释放。在一些情况下，生长量化(例如，+、++、+++)可由任何特定象限中的三个或更多个菌落确定。
相对于生长类型，图像/板可以表征为纯型、优势型和复杂型。此可基于每种类型的分离菌落的最小数目。例如，优势生长可大于(或等于)两种菌落类型，其中一种类型倍数(例如，10倍)大于一个或更多个其它类型。复杂生长可大于两种菌落类型，且没有优势分离株或者如果在假定ID表中无法识别分离株，例如图3的实例。复杂板可以自动标记/传递以手动解译。纯和优势板类型可自动地传递以供进一步自动化处理，例如指定每种菌落类型的代表，具有推动进一步的检查(例如，选取、ID和/或AST)的规则。
例如，可实施菌落形成单位(CFU)/mL量化应用程序/模块1040(参见图2)。基于InoqulATM划线图案#4(单板)或#6(双板)，此模块可在板上提供<1、1到9、10到99、100到999、≥1000CFU/培养基的生长水平。生长水平可作为范围为[0,1]且总和为1的5个概率的向量传回。为了获得相等的CFU/mL桶单位，可需要考虑施配体积。
一般来说，在一些版本中，量化模块可确定生长是因为单一生长有机体、优势有机体还是(多个)有机体的混合物。纯有机体可被视为引起≥99％的可观察到/可成像的生长的有机体。优势有机体可为引起(90％，99％)的可观察到/可成像的生长的有机体。纯度水平可作为范围为[0,1]且总和为1的概率(例如，3个概率，如纯、优势、复杂)的向量传回。在纯或优势生长的情况下，将按递减概率给出主要有机体的至多五个菌落位置。
对所确定量化的响应的实例如下：
1)涂铺培养基上标本的图像确定具有大于预定阈值(100,000CFU/mL)的混合菌群。应用程序对此确定的响应为将此板标记为复杂板，因为所述板具有大于阈值量的混合菌群且建议手动检视所述板。在培养基或分类群情形中并未产生此确定，因此这是具有广泛适用性且并不限于部署到所述板上的特定培养基或分类群的应用程序。
2)图像经评估和确定为在24小时内无生长。如果所述标本被分类为关键标本，则应用程序发布无生长的初步报告并建议或控制重新孵育所述板24小时。如果后续图像在48小时内检测到无生长，则应用程序在48小时之后将无生长的最终报告发送到用户。应用程序建议或控制舍弃所述板。
3)涂铺培养基上标本的图像确定具有大于预定阈值(100,000CFU/mL)的纯生长和超过0.5mm的菌落大小。应用程序的响应为发布指令或控制菌落的选取以供ID和AST测试。应用程序将标记所述标本以供技术员检视且将大于100,000CFU/mL的报告发送给与所述标本相关联的医师。
4)通过应用程序确定标本的图像显露MRSA的存在。应用程序发送检测到MRSA的报告并将所述标本添加到阳性MRSA工作列表。如果应用程序确定MRSA菌落的大小超过阈值(例如大于0.5mm)，则应用程序将发布指令或控制发送样本以供ID和AST测试。如本文中其它地方所提到，ID和AST具有其自身标本检查和评估。因而，ID和AST系统和设备通常在孵育/成像设备(例如KiestraTM ReadA紧凑型系统)下游。
5)确定被分类为ESBL的标本的图像展示无生长。应用程序将发布未检测到ESBL分离株的最终报告并将发布指令以舍弃或控制舍弃所述板。
6)被分类为痰液的标本的图像经识别为具有超过阈值量的混合菌群(因此为复杂板)。当应用程序确定所述板为复杂型时，应用程序发布指令以使技术员检视所述板。应注意，触发手动检视要求的混合菌群的不同阈值可取决于标本分类而使用。
7)确定被分类为在血琼脂上较关键的标本的图像显露生长。在此情况下，关键标本应用程序将引发和发送警告给与所述标本相关联的医师并促使将所述标本添加到关键样本工作列表。如果应用程序确定大于阈值大小(即，大于0.5mm)的菌落和标本被分类为安置于麦康凯(MacConkey)琼脂上，则应用程序促使发送所述标本以自动选取进行MALDI和革兰氏阴性AST。应用程序还将发送指示革兰氏阴性标本已经分离的报告。
8)标本的图像显露大于100,000CFU/mL的菌落数目且将图像分类为纯的且具有大于预定阈值(例如大于0.5mm)的菌落大小。作为响应，应用程序促使自动选取标本以用于AST，促使由技术员将标本添加到阳性检视列表，并促使将指示从所述样本检测到多于100,000CFU/mL的菌落的报告发送到与所述样本相关联的医师。另外，如果AST结果显露所选取菌落对碳青霉烯类具有抗性，则应用程序促使执行分子确认性测试。
9)确定标本的图像具有旺盛优势生长。作为响应，应用程序促使自动选取生长并制备悬浮液以用于对所选取样本执行MALDI。如果MALDI将菌落识别为大肠杆菌，则应用程序促使进一步评估所述样本以进行革兰氏阴性AST(使用MALDI悬浮液或新选取的菌落)。
在一些版本中，生长检测可实施为两个模块，其中一个模块评估板以确定生长/无生长而另一模块评估任何特定象限中3个或更多个菌落中的生长数量(+、++、+++)。例如，第一模块评估关键、通常无菌标本的图像。如果所述评估显露在预定时间点的生长并确定菌落大小大于预定阈值大小，则应用程序识别代表性菌落的坐标并将指令发布到成像设备(例如ReadA)，所述指令为将所述板移动到将自动选取经识别菌落的设备。所选取菌落在溶液中再悬浮到预定密度以供例如分子诊断设备或测试中的进一步测试(例如，PCR、定序)。
4.假定ID应用程序/模块1050
在纯或优势生长情况下，假定ID模块1050(参见图2)可基于使用数据湖进行的训练使用一组识别算法识别给定培养基上潜在生长的主要有机体。此模块可提供/输出最高评级(例如，概率)有机体(或有机体群组)的名称和从最高到最低概率排列的至多五个菌落位置以供所述识别。这些算法使得能够识别存在任何数目的菌落并被视为具有临床意义的特定培养基类型上的特定物种。
例如，培养基和菌落标识可为图3的表中所指示的那些。对这些菌落进行操作检查的规则可包含于模块中。作为特定ID应用程序的实例，尿液培养应用程序(UCA)和Chrom ID应用程序可从尿液中为培养基所要求的那些有机体提供定向CHROMagar上的假定ID。规则将用于自动报告/自动释放(或分批释放)和下游检查(例如，自动选取、测试等)。在一些情况下，规则可确定高值阳性以将板标记为应快速检视和引导以通过工作列表进行进一步处理或自动化选取等。
4.1纯度板应用程序/模块
在一些版本中，系统可实施纯度板模块。纯、优势和复杂板各自可需要最小数目的分离菌落。优势生长通常具有大于两种菌落类型，其中一种菌落类型大于另一菌落类型的十倍。复杂类型通常在无优势分离株或分离株不可识别的情况下具有大于两种菌落类型(下文的假定ID表格)。复杂板通常手动解译。因此，所述模块可根据板图像为纯、优势(可略微混合)还是复杂来对所述板图像进行分类。
4.2自动选择ID/AST模块
纯和优势板可具有由纯度板模块以及驱动进一步检查的相关联规则指示的每种菌落类型的代表，如上述示例中所阐述。预定数目的每种菌落类型可指定用于可涉及自动选取系统/机器人的ID/AST模块上的自动识别(ID)和AST检查。
5.Kirby-Bauer(KB)区直径测量应用程序模块
一些实施方式可利用任选的测量应用程序。此应用程序可充分利用现有成像能力和AST专家系统来提供区测量结果。任选地，这些测量结果可与专家系统相关以提供解译。此应用程序的一版本也有机会对特定药物/有机体组合和直接从阳性血培养物涂铺的培养基上的各区进行早期区测量。此类算法可基于数据湖的元数据和/或图像。
在一些版本中，此应用程序将充分利用现有成像能力和AST专家系统来提供区测量结果和Abx盘识别。任选地，这些测量结果可与专家系统相关以提供对与患者分离的病原体的抗生素敏感性曲线的指导和对治疗/响应的指导。在一些版本中，此应用程序的实施方案可提供对特定药物/有机体组合和直接从阳性血培养物涂铺的培养基上的各区的早期区测量。一些应用程序可包含专家系统(解译)且可使用经储备、监控、适当审计的数据湖和所需的元数据和图像大大辅助所述应用程序。
尽管系统100可包含上述成像相关模块/应用程序中的任何一个或更多个，但在一些版本中，模块的功能性的特定分段可通过以下离散模块/应用程序的集合实施：(a)象限量化；(b)无生长的检测；(c)纯度板：#菌落类型(例如，纯、优势、复杂)；(d)筛查(例如，CHROMagar，即MRSA)；(e)关键病原体；(f)早期生长检测；(g)自动选择ID/AST；和(h)区测量纸片法。
成像应用程序和启动包
提供算法/模块/规则、数据湖和提取预定数据子集的能力的组合的系统100可实现使算法快速成熟和开发应用程序的按需能力。作为示例，应用程序可基于标本类型开发且可与一系列应用程序一起实施。实施一系列应用程序的策略由许多因素影响：支持软件启动节奏；个别应用程序的值对比应用程序一起的值；数据湖中某些算法或标本/板/有机体类型的可用性等。
实例可被视为与下表相关：
表1：示例性模块和其功能
模块号 模块名称 功能
1 尿液培养量化 量化到5个桶中；应用用户阈值规则
2 尿液培养自动阴性释放 无显著生长板的自动释放(在欧洲)
3 尿液培养量化双板 使用规则将每一半量化到5个桶中
4 尿液培养早期生长检测 在板上检测到的最早生长向用户提供通知
2.1 尿液培养分批阴性释放 无生长板的分批释放(在美国)
5 尿液假定ID 所要求的分类群的基于定向CHROMagar的ID
在这个基于标本的实例中，一系列5个不同模块涉及一种标本类型。针对特定标本类型验证的应用程序为打包功能性的一种方式，然而，指数方法还将允许其它选项。例如，监控应用程序将允许通过特定目标有机体(MRSA、链球菌、志贺氏菌)启动；量化应用程序可按培养基类型(血琼脂上所述样本的数量，与标本无关)等打包。然而，从这个意义上讲，某些应用程序对于某些标本的价值可能极小(即，具有痰液的非选择性培养基上所述样本的数量，给定高正常菌群水平)。应注意，应用程序可通过具有限于获得评估中的标本的地理区域的特定规则和特定功能的区域来限定。表1识别特定针对于对于美国(US)和欧洲(EU)特定的临床要求的功能。
因此，可能的应用程序可分离到两个高级桶中。第一桶集合可被视为筛查和关键识别应用程序。此类应用程序通常以CHROMagar上的特定有机体为目标，或针对例如血琼脂上的高值病原体。这些应用程序中的每个为离散的并且可经优先级排序以在对其它应用程序或标本类型的影响最小的情况下进行开发并视需要单独地启动。类似地，Kirby-Bauer区应用程序通常与下一代应用程序(“Next Gen App”)无关，所述下一代应用程序具有可独立地经优先级排序的相关联算法。另外，当新的CHROMagar(即，对万古霉素具抗性的肠球菌(VRE))变得可用时，适合的标本可用以填充数据湖并添加到此列表。如果目标分离株相对罕见，则数据湖可补充有人造(经掺加标本)样本。额外示例筛查和关键ID应用程序说明于下表中。
表2：应用程序分类、构造、功能和输出
Figure BDA0002521564470000211
Figure BDA0002521564470000221
Figure BDA0002521564470000231
从表2可观察到，应用程序可为非常特定的且输出可取决于标本分类(即，标本类型、US地区或EU地区等)。表2还说明在高级别处，用于训练应用程序的数据类型。
应用程序的第二桶集合使用更通用算法并且可经优先级排序和分组以通过若干准则启动。这些应用程序的实例的概述提供于下表3中。本质上，表3中的每个单元表示一应用程序。共享同一数目的下表中的单元为用于共享单元数目合理地共同打包在共用模块中的标本类型的适合能力。通过此模型，存在8个额外启动包/模块。
表3
Figure BDA0002521564470000232
Figure BDA0002521564470000241
示例成像模块可被视为参考下表：
表4：示例性模块的列表
Figure BDA0002521564470000242
Figure BDA0002521564470000251
EUCAST为欧洲抗菌剂敏感性测试委员会。在与用于标本评估和过程控制的一个或更多个应用程序整合的过程的一个实例中，标本使用BD KiestraTMInoqulA接种于涂铺培养基上。标本使用经由条形码跟踪为元数据的部分的预定图案划线于培养基上。将划线样本输送到BD KiestraTM ReadA紧凑型系统中，其中所述样本经孵育并在由应用程序所确定的时间成像。通过应用程序分析通过ReadA在指定时间获得的图像以确定板上的标本是否为纯标本。基于确定的结果执行本说明书的进一步检查。评估图像以识别所选菌落的坐标。应用程序可将那些坐标输送到设备(或技术专家)。应用程序可发布指令以将所述标本输送到将选取菌落的设备。应用程序可进一步协调或控制菌落的选取并将所选取菌落输送到执行病原体的ID的另一平台。在一个实例中，ID由MALDI执行。如本文中其它地方所描述，通过MALDI通过将所选取样本置于悬浮液中并用悬浮液接种MALDI板而评估样本。应用程序也可协调或控制菌落悬浮液到BD KiestraTM InoqulA的转移。此处，悬浮液可使用“散布图案”接种于另一类型的培养基(例如，Mueller Hinton)上且接着移动到AST测试设备，其中预定抗生素盘(例如BD BBLTM Sensi-DiscsTM)置于培养物上。承载接种标本和抗生素盘的板接着在应用程序的协调和控制下输送到ReadA紧凑型系统。ReadA获得图像并将那些图像提供到应用程序，将其结果从应用程序输送到专家系统以供所得抗生素盘区的分析和结果的解译。专家系统接着将分析结果输送到临床实验室工作人员。
尽管本文中已参考特定实施方式描述本发明，但应理解，这些实施方式仅仅说明本发明的原理和应用。因此，应理解，在不脱离如由所附权利要求书所界定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施方式作出众多修改并且可设计出其它布置。

Claims (56)

1.一种用于微生物生长检测、菌落计数和/或识别的系统，其包括：
数据库系统，其包括：
(a)微生物标本的数字图像；
(b)针对所述数字图像的所述微生物标本所确定的量化值；以及
(c)确定对所述数字图像的所述微生物标本具有重要性的有机体的识别；
具有处理器控制指令的一个或更多个处理器可读介质，所述处理器控制指令界定应用程序模块的离散集，所述应用程序模块的离散集包括：
生长检测器，其被配置成根据所述数字图像中的一组成像点处理生长培养基的数字图像并生成包括表示所述生长培养基中发生微生物生长的概率的概率值的生长指示符；
生长量化器，其被配置成根据所述生长检测器处理所述生长培养基的所述数字图像，所述生长量化器被配置成根据所述数字图像生成生长水平量化；以及
假定标识符，其被配置成根据所述生长量化器处理所述数字图像，所述假定标识符被配置成基于使用所述数据库系统的数字图像进行的训练生成所述数字图像的一组微生物标本的名称指示符。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述生长量化器被配置成将所述生长水平量化生成为轻微生长概率、适度生长概率和旺盛生长概率中的一个或更多个。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述生长水平量化包括介于0到1范围内的一组概率。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述组概率的总和为1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，其中所述假定标识符被配置成通过生成所述名称指示符中的每个的概率生成所述名称指示符。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述假定标识符被配置成将所述名称指示符生成为按所生成的概率对所述名称指示符进行排名的列表。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述假定标识符被配置成为所述数字图像的所述生长培养基中多个检测到的菌落位置中的每个提供所述列表。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述应用程序模块的离散集进一步包括纯度检测器，所述纯度检测器被配置成根据至少一个预定纯度水平生成生长培养基的所述数字图像的归类。
9.根据权利要求8所述的系统，其中纯度水平的所述离散集包括纯水平、优势水平和混合菌群水平。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的系统，其中纯度水平的所述离散集包括每个水平的概率。
11.根据权利要求10所述的系统，其中纯度水平概率的所述离散集中的每个概率均介于0到1范围内。
12.根据权利要求11所述的系统，其中纯度水平的所述集的所述概率的总和等于1。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的系统，其中所述纯度检测器在单一有机体引起可检测生长时生成纯水平表征。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的系统，其中所述纯度检测器在单一有机体引起预定百分比范围内的可检测生长时生成优势水平表征。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述预定百分比范围为检测到的生长的90％到99％。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的系统，其中所述纯度检测器在单一有机体引起低于所述预定百分比范围的可检测生长时生成混合菌群水平表征。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述应用程序模块的离散集进一步包括关键有机体标识符，所述关键有机体标识符被配置成基于使用所述数据库系统的数字图像进行的训练生成指示生长培养基的所述数字图像含有输入物种请求菌落的可能性的概率。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述关键有机体标识符被配置成访问使用所述数据库系统的数字图像训练的一组规则，所述组规则被配置成用于相对于所述输入物种请求对接种有标本的生长培养基的所述数字图像进行分类。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述应用程序模块的离散集进一步包括关键有机体标识符，所述关键有机体标识符被配置成基于使用所述数据库系统的数字图像进行的训练生成指示生长培养基的所述数字图像含有一组输入物种请求菌落的可能性的一组概率。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述关键有机体标识符被配置成访问使用所述数据库系统的数字图像训练的多组规则，其中所述多组规则中的每组规则被配置成用于相对于所述组输入物种请求中的一个物种对生长培养基的所述数字图像进行分类。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的系统，其中所述应用程序模块的离散集进一步包括体积量化器，所述体积量化器被配置成生成指示生长培养基的所述数字图像含有一组体积范围的生长体积量化的可能性的概率。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述体积量化器生成所述组体积范围中的每个范围的概率。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述体积量化器将所述组体积范围中的每个范围的所述概率生成为从0到1的概率值。
24.根据权利要求23所述的系统，其中所述概率值的总和为1。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的系统，其中所述数据库系统耦合到网络以从包含用于生成生长培养基上微生物标本的数字图像的成像系统的一个或更多个临床实验室接收数据。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的系统，其中所述数据库系统进一步包括去标识的患者人口统计数据。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的系统，其中所述数据库系统进一步包括关于微生物标本的所述数字图像的图像采集时间数据和图像采集条件数据。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的系统，其中所述数据库系统进一步包括培养基类型数据。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的系统，其中所述应用程序模块的离散集进一步包括区测量器，所述区测量器被配置成生成生长区的一个或更多个测量结果。
30.一种用于微生物生长检测、菌落计数和/或识别的系统，其包括：
数据库系统，其包括：(a)微生物标本的数字图像，(b)针对所述数字图像的所述微生物标本所确定的量化值；以及(c)确定对于所述数字图像的所述微生物标本具有重要性的有机体的识别；
具有处理器控制指令的一个或更多个处理器可读介质，所述处理器控制指令界定应用程序模块的离散集，所述应用程序模块的离散集包括以下各项中的任何三个或更多个：
生长检测器，其被配置成根据所述数字图像中的一组成像点处理生长培养基的数字图像并生成包括表示所述生长培养基中发生微生物生长的概率的概率值的生长指示符；
生长量化器，其被配置成根据所述生长检测器处理所述生长培养基的所述数字图像，所述生长量化器被配置成根据所述数字图像生成生长水平量化；
纯度检测器，所述纯度检测器被配置成根据一组纯度水平生成生长培养基的所述数字图像的归类；
关键有机体标识符，所述关键有机体标识符被配置成基于使用所述数据库系统的数字图像进行的训练生成指示生长培养基的所述数字图像含有一组输入物种请求菌落的可能性的一组概率；
体积量化器，所述体积量化器被配置成生成指示生长培养基的所述数字图像含有一组体积范围的生长体积量化的可能性的概率；
以及
假定标识符，其被配置成根据所述生长量化器处理所述数字图像，所述假定标识符被配置成基于使用所述数据库系统的数字图像进行的训练生成所述数字图像的一组微生物标本的名称指示符。
31.一种用于处理生物样本的方法，其包括：
获得生物样本；
将所述生物样本与营养培养基相结合；
孵育所述生物样本；
获得经孵育生物样本的数字图像；
根据选自由标本来源信息、临床样本准则、处理材料和处理条件组成的群组的分析准则对所述数字图像进行分类；
获得来自营养培养基上共享分配给所述数字图像的所述分析准则中的至少一个的经孵育生物样本的历史数字图像的数据；以及
使用所述历史数字图像数据将指令输出给用户以供进一步处理所述生物样本。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述标本来源信息包括关于生物样本来源和生物样本类型的地理信息。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述处理材料包括营养培养基的类型。
34.根据权利要求31所述的方法，其中通过标本类型、有机体分类群或培养基类型中的至少一个对所述历史数字图像数据进行分类。
35.根据权利要求31所述的方法，其进一步包括分析所述数字图像数据并根据所分析数据确定所述数字图像是否反映微生物生长。
36.根据权利要求35所述的方法，其中响应于确定所述数字图像并未展示微生物生长，输出无微生物生长的指示。
37.根据权利要求35所述的方法，其中响应于确定存在微生物生长的指示，确定所述标本是否为无菌标本并识别所述图像中为微生物生长的所述指示的基础的微生物菌落的一个或更多个坐标。
38.根据权利要求37所述的方法，其中响应于确定所述标本为无菌的，指示所述标本为高值阳性且发送指令以进一步处理所述标本。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述进一步处理选自由以下各项组成的群组：识别测试、抗生素敏感性测试或这两项。
40.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括将菌落的所述坐标传送到模块，所述模块将所述坐标传送到将从所述生物样本选取所述菌落的选取设备。
41.根据权利要求40所述的方法，其进一步包括将所述生物样本转移到所述选取设备并从所述生物样本选取所述菌落，其中转移和选取步骤受所述模块控制。
42.根据权利要求37所述的方法，其中响应于确定所述标本并非无菌，将所述历史图像数据与所述图像数据进行比较以识别经孵育生物样本的所述数字图像中微生物的特定预定物种。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述比较由所述模块执行，并且如果所述模块确定微生物的所述特定预定物种存在于所述图像数据中，则所述模块报告所述特定预定物种的所述识别。
44.根据权利要求43所述的方法，其进一步包括标记所述标本以供进一步检视。
45.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括将所述历史图像数据与经孵育生物样本的所述数字图像进行比较并确定微生物生长的量，其中所述比较和确定步骤执行于与获得经孵育生物样本的所述数字图像的成像设备通信的模块中。
46.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括通过将经孵育生物样本的所述数字图像传送到将生长水平确定为三个概率的向量的模块而确定所述微生物生长是纯菌落、优势菌落还是复杂菌落。
47.根据权利要求46所述的方法，其中响应于确定所述菌落为纯菌落，所述方法进一步包括：
根据所述模块报告板为纯型；以及
通过所述模块确定所述生长是否超过预定阈值生长。
48.根据权利要求47所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长超过所述预定阈值生长，则所述方法进一步包括：
识别所述样本为高值阳性；
提醒用户所述高值阳性；
识别所述高值阳性的所述坐标；
将菌落的所述坐标传送到模块，所述模块将所述坐标传送到将从所述生物样本选取所述菌落的选取设备；以及
将所述生物样本转移到所述选取设备并从所述生物样本选取所述菌落，其中所述转移和选取步骤受所述模块控制。
49.根据权利要求48所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长并未超过所述预定阈值，则所述模块基于提供给所述模块的所述菌落的图像与通过所述模块访问的所述历史图像数据的比较提供对所述菌落的假定识别，所述模块执行以下另一步骤：
将所述假定ID报告给用户。
50.根据权利要求46所述的方法，其中响应于确定所述菌落为优势菌落，所述模块基于提供给所述模块的所述菌落的图像与通过所述模块访问的所述历史图像数据的比较提供对所述菌落的假定识别，所述模块执行以下另一步骤：
将所述假定ID报告给用户。
51.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括：
通过所述模块确定所述生长是否超过预定阈值生长。
52.根据权利要求51所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长超过所述预定阈值生长，则所述方法进一步包括：
识别所述样本为高值阳性；
提醒用户所述高值阳性；
识别所述高值阳性的所述坐标；
将菌落的所述坐标传送到模块，所述模块将所述坐标传送到将从所述生物样本选取所述菌落的选取设备；
将所述生物样本转移到所述选取设备并从所述生物样本选取所述菌落，其中所述转移和选取步骤受所述模块控制；以及
提醒用户需要进一步检视。
53.根据权利要求51所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长并未超过所述预定阈值，则所述模块执行以下另一步骤：
将所述假定ID报告给用户。
54.根据权利要求46所述的方法，其中响应于确定所述菌落为复杂菌落，所述方法进一步包括：
根据所述模块报告所述板为复杂型；以及
通过所述模块确定所述生长是否超过预定阈值生长。
55.根据权利要求54所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长超过所述预定阈值生长，则所述方法进一步包括：
提醒用户需要进一步检视。
56.根据权利要求48所述的方法，其中如果所述模块确定所述生长并未超过所述预定阈值，则所述模块执行以下另一步骤：
报告给用户所述复杂样本并不符合或超过阳性生长阈值。
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