CN111479576A - 作为单胺产生促进剂的包含间充质干细胞的医药组合物 - Google Patents

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CN111479576A CN201980006018.3A CN201980006018A CN111479576A CN 111479576 A CN111479576 A CN 111479576A CN 201980006018 A CN201980006018 A CN 201980006018A CN 111479576 A CN111479576 A CN 111479576A
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Abstract

本发明的课题是提供一种医药组合物，其在包含血液以及脑脊液的生物体中，促进单胺类神经递质的产生。本发明的解决手段是一种包含间充质干细胞作为有效成分的医药组合物，其具有促进在血液以及脑脊液等生物体内的单胺类神经递质及其主要代谢产物的产生的作用，单胺是例如血清素或去甲肾上腺素，单胺的代谢产物是例如5‑羟基吲哚乙酸(5‑HIAA)或3‑甲氧基‑4‑羟基苯乙二醇(MHPG)。

Description

作为单胺产生促进剂的包含间充质干细胞的医药组合物
技术领域
本发明是涉及用于使血清素、去甲肾上腺素、其等的主要代谢产物的任一个或多个的浓度在生物体内上升的医药组合物。
背景技术
在日本特开2008-61569号公报中，记载一种意图通过包含血清素以及p38MAP激酶抑制剂的干细胞增殖培养基而维持间充质干细胞分化的方法。在此公报中，血清素被记载作为被添加至培养基的组成之一。
在日本特许第5541845号公报中，记载一种包含间充质干细胞的特应性皮炎的治疗剂。
在日本特许第6191694号公报中，记载一种包含间充质干细胞的软骨损伤的治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-61569号公报
专利文献2：日本特许第5541845号公报
专利文献3：日本特许第5541845号公报
发明内容
发明所欲解决的课题
本发明的目的在于提供一种医药组合物，其在包含血液以及脑脊液的生物体中，促进单胺类神经递质的产生。此组合物例如具有使血清素、去甲肾上腺素、或其等的主要代谢产物中的任一个或多个的量增加的作用。
解决课题的技术方案
上述课题是基于由实施例而得的见解，即包含间充质干细胞作为有效成分的医药组合物，具有促进在血液以及脑脊液等生物体内的单胺类神经递质及其主要代谢产物的产生的作用。
本发明是涉及医药组合物。将此称为本发明的医药组合物。此医药组合物会发挥作为医药或药剂的功能。此医药组合物包含间充质干细胞作为有效成分。间充质干细胞的来源组织的例子是脂肪组织或脐带组织。此医药组合物可包含有效量的间充质干细胞，所述有效量是为了达成包含治疗及预防的各种目的(例如肌肉增强、精神稳定、镇痛)所必要的量。
本发明的医药组合物是用于促进神经递质亦即单胺、或其单胺的代谢产物的产生的医药组合物。此医药组合物除了可用作为由单胺低下所造成的诸多症状的治疗剂以外，也可用作为由单胺增加所造成的生物体功能的亢进剂。
神经递质亦即单胺的例子是血清素以及去甲肾上腺素的任一者或两者。而且，单胺的代谢产物的例子是5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)以及3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)的任一者或两者。5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)是血清素的主要代谢产物。另一方面，3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)是去甲肾上腺素的主要代谢产物。
此医药组合物除了可用作为由单胺低下所造成的诸多症状及疾病的治疗剂以外，也可用作为由单胺增加所造成的生物体功能的亢进剂。具体的用途例是镇痛剂以及肌肉增强剂。
发明效果
本发明的医药组合物具有使血清素以及去甲肾上腺素、或其等的主要代谢产物的量增加的作用。因此，此医药组合物有用于作为由单胺低下所造成的诸多症状及疾病的治疗剂，或由单胺增加所造成的生物体功能的亢进剂。
附图说明
图1是显示单胺测定的概略的概念图。
图2是取代显示单胺定量结果的图示的图表。
具体实施方式
本发明是涉及医药组合物。也将此称为本发明的医药组合物。此医药组合物会发挥作为医药、药剂的功能。此医药组合物包含间充质干细胞作为有效成分。此医药组合物可包含有效量的间充质干细胞，所述有效量是为了达成包含治疗及预防的各种目的(例如肌肉增强、精神稳定、镇痛)所要求的量。
在间充质干细胞中，不仅包含分离自滑膜细胞、脂肪细胞、骨髓、牙髓以及牙根膜等成人组织的间充质干细胞，也包含分离自胎盘、脐带、脐带血以及胎儿的各种细胞等的间充质干细胞。在增殖工序中增殖的间充质干细胞，可为选自由滑膜、脐带，脐带血、羊膜、骨髓以及脂肪组织所组成的群组的组织来源。间充质干细胞的来源组织优选为脂肪组织或脐带组织。
间充质干细胞优选为投予医药组合物的患者的自体细胞，但也可以是同种异体细胞。又，间充质干细胞可以是人类间充质干细胞，也可以是源自小鼠、大鼠、猫、狗等非人类动物的间充质干细胞。由各组织分离间充质干细胞的方法，能采用周知的方法，例如可通过胶原酶法从组织适当地分离间充质干细胞。
本发明的医药组合物是用于促进神经递质亦即单胺、或所述单胺的代谢产物的产生的医药组合物。此医药组合物除了可用作为由单胺低下所造成的诸多症状及疾病的治疗剂，也可用作为由单胺增加所造成的生物体功能的亢进剂。
单胺的例子是血清素以及去甲肾上腺素的任一者或两者。而且，单胺的代谢产物的例子是5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)以及3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)的任一者或两者。5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)是血清素的主要代谢产物。另一方面，3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)是去甲肾上腺素的主要代谢产物。
被称为单胺的神经递质是在结构中具有一个氨基的物质，具代表性的是具有吲哚骨架的血清素、还有具有邻苯二酚基的多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素。一般而言，多巴胺与快乐、喜悦的情绪相关，去甲肾上腺素与愤怒、不安的情绪相关，血清素被认为具有控制此等单胺功能的功能。发挥作为神经递质功能的此等单胺的受体，除了是离子通道型亦即5-HT3型受体以外，也是G蛋白质共轭型受体。
血清素是由必须氨基酸的色氨酸所合成，在消化管粘膜、血小板以及脑中分别存在90％、8％、2％左右。在肠中，一种内分泌细胞亦即肠嗜铬细胞会以自体有效物质的形态分泌血清素以促进肠的蠕动运动，因此肠中的血清素的分泌低下会导致便秘。由消化管所分泌的血清素的一部份会被血小板摄入。另一方面，在脑内合成血清素的血清素神经的细胞体虽集中在脑干的中缝核，但其神经纤维广泛地投射在中枢神经系统中。因此，作为中枢神经系统中被血清素控制的功能，涉及体温调节、情绪、认知功能、觉醒和睡眠、摄食行动等多方面。
作为将血清素作为靶点的医药品，存在选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。此等被使用作为通过抑制血清素转运蛋白而使突触间隙的血清素浓度上升的抗抑郁药。在约38％的抑郁症患者中，被认定血清素浓度的低下，此被认为是抑郁症的原因之一。此是所谓单胺假说。
本发明的医药组合物除了可用作为由单胺低下所造成的诸多症状及疾病的治疗剂以外，也可用作为由单胺增加所造成的生物体功能的亢进剂。具体的用途例是镇痛剂以及肌肉增强剂。血清素具有觉醒作用、镇痛作用、抗抑郁作用等，所以本医药组合物的有用性可考虑是对于慢性疲劳综合征或疼痛、抑郁等。去甲肾上腺素因为具有身心的觉醒、兴奋、激活交感神经的作用、升压作用、对固定记忆而言为重要的海马体中的突触长期增强的正控制、判断力及集中力的上升、心肌的兴奋性亢进、镇痛作用、肌力增强作用等，所以本医药组合物的有用性可考虑是对于疼痛、恐惧、不安、抑郁、心力衰竭、判断力低下、记忆力低下、肌力低下、副交感神经亢进等。
本发明的医药组合物可以口服药、保健饮料、锭剂或注射剂的形态给药。注射剂可在静脉内、肌肉内或皮下等投予有效成分亦即医药组合物，此等之中优选为静脉内给药。在进行静脉内给药的情形，注射剂可由注射器直接投予至患者，再者也可在输液袋中先添加至点滴液中再对患者进行点滴静脉注射。
本发明的医药组合物是注射剂或保健饮料的情形，除了间充质干细胞以外，也可包含水、生理盐水、溶剂、培养上清液、pH调整剂、抗氧化剂(维生素C)以及海藻糖等各种素材。本发明的医药组合物是锭剂的情形，可包含赋形剂、载体等各种素材。
本发明的医药组合物的给药方式，因应患者或给药对象的症状及目标的程度，可单次给药，也可在直到出现效果为止进行2次或3次以上的多次给药。
本发明的医药组合物因为是通用的药剂，所以虽然一般是对作为主成分而含有的间充质干细胞的起源为同种异体(allogeneic)的患者给药，但不会限制不能对同系的患者(例如，间充质干细胞的采取源的同卵双胞胎)给药，又，经过由培养所造成的增殖而被制造为通用物的本发明的医药组合物，不会限制不能对成为其间充质干细胞的采取源的人类进行给药。
在上述给药时，本发明的医药组合物中的人类间充质干细胞的密度优选为1×102～1×109个/mL，再优选为2×106～2×107个/mL。又，对于人类的同细胞的给药个数虽取决于预计的给药次数，但通常优选为一次的给药是1×105～1×107个/kg体重的范围。但是不限于此，可因应症状的程度而适当增减。
本说明书也提供一种方法，其包含将间充质干细胞、或包含间充质干细胞作为有效成分的本发明的医药组合物投予至对象的工序，且在对象的生物体内促进神经递质亦即单胺、或单胺的代谢产物的产生。促进神经递质亦即单胺、或单胺的代谢产物的产生一事，只要例如从将医药组合物投予至对象前后的对象的血液所分离的血浆或脑脊液测定单胺、或单胺的代谢产物的含量(血中浓度)并进行比较即可。
实施例1
1.由间充质干细胞移植所造成的大鼠生物体中单胺浓度定量试验
1-1.间充质干细胞的制备：脂肪组织来源间充质干细胞(AD-MSC)
(1)原代培养(P0)
从接受使用脂肪组织来源间充质干细胞的再生医学的患者分取成为制备给药用细胞所必要的原料的皮下脂肪组织后，针对剩余组织，在取得研究用利用用途的同意后接受皮下脂肪的提供，并供至原代培养。将皮下脂肪组织供至离心分离(400×g下5分钟)，分离成由上方起依序是脂质部分、脂肪组织部分以及水性部分这3层。留下中层的脂肪组织部分，舍弃上层和下层。对于残留的脂肪组织部分，每组织重量添加4倍量的0.15％胶原酶酵素溶液，使其在37℃浸透1小时，进行酶处理。在分散脂肪组织后，供至离心分离(400×g下5分钟)，将作为包含间充质干细胞的间质血管细胞部分的沉淀部分利用30mL的PBS(-)溶液进行悬浮。其后，将悬浮液在细胞过滤器(70μm径)中进行通液，将通液部分再度供至离心分离(400×g下5分钟)，舍弃被细胞过滤器捕捉的组织残滓等。将沉淀部分悬浮在6mL的无血清培养液(Procul AD；乐敦制药)，将全部量播种在T-25烧瓶(CellBIND(注册商标)；康宁公司)，并在培养箱内(37℃，5％CO2)静置而开始原代培养。
(2)继代培养(P0→P1→P2→P3)
以3天1次的频率实施培养基全交换，舍弃上澄清液，选择性地增殖在烧瓶底面上增殖的细胞。对于增殖至半汇合的T-25烧瓶的细胞，添加2mL的酶溶液(TrypLE Secelt(注册商标)；赛默飞世尔科技公司)并进行剥离(37℃，静置5分钟)。以PBS(-)稀释细胞，供至离心分离(400×g下5分钟)。将已沉淀的细胞利用培养液进行悬浮，进行利用台盼蓝染色法的细胞数量测量，结果可回收1.36×106个活细胞，因此将其全部量等分至2个T-150烧瓶(CellBIND(注册商标)；康宁公司)且利用无血清培养液(Procul AD；乐敦制药)播种全部量，在培养箱内(37℃，5％CO2)静置而进行继代培养(P0→P1)。
以3天1次的频率实施培养基全交换，舍弃上澄清液，选择性地增殖在烧瓶底面上增殖的细胞。在播种起第3天对于增殖至半汇合的细胞，添加6mL的酶溶液(TrypLE Select(注册商标)；赛默飞世尔科技公司)并进行剥离(37℃，静置5分钟)。以PBS(-)稀释细胞，供至离心分离(400×g下5分钟)。将已沉淀的细胞利用无血清培养液(Procul AD；乐敦制药)进行悬浮，进行利用台盼蓝染色法的细胞数量测量，结果可回收1.17×107个活细胞，因此将其一部份以3.9×103/cm2细胞浓度进行播种至8个T-150烧瓶并进行继代(P1→P2)。在播种起第3天确认增殖至半汇合后，以同样的顺序进行细胞的回收。其结果，存活率是95.2％，确认回收到5.27×107个活细胞数，并至冷冻保存液(STEMCELL BANKER；日本全药工业株式会社)中悬浮，在对大鼠的给药日前保管在液氮槽。
1-2.间充质干细胞的制备：脐带组织来源间充质干细胞(UC-MSC)
(1)原代培养(P0)
将获得进行一般分娩的产妇的同意所取得的脐带组织，在采取的隔天供至原代培养。从约10cm的脐带组织去除脐带血后，利用医疗用手术刀切碎，浸至0.15％胶原酶溶液37℃下16小时，一边以摇动器使其缓慢搅拌一边进行酶处理。以目视确认脐带组织的分散后，以PBS(-)进行10倍稀释后，供至1,000×g且5分钟的离心分离，留下沉淀部分并舍弃上层。其后，将沉淀部分利用PBS(-)进行悬浮后，供至70μm的过滤器，将通液部分等分至2个离心管后，供至400×g且5分钟的离心分离，将包含细胞的沉淀部分悬浮在24mL的无血清培养液(Procul AD；乐敦制药)培养基。其后，将全部量播种至1个T-150烧瓶(CellBIND(注册商标)；康宁公司)，静置在培养箱内(37℃，5％CO2)而开始原代培养。
(2)继代培养(P0→P1→P2)
以2天1次的频率实施培养基全交换，舍弃上澄清液，选择性地增殖在烧瓶底面上增殖的细胞。对于增殖至半汇合的T-150烧瓶的细胞，添加6mL的酶溶液(TrypLE Secelt(注册商标)；赛默飞世尔科技公司)并进行剥离(37℃，静置5分钟)。以PBS(-)稀释细胞，供至离心分离(400×g下5分钟)。将已沉淀的细胞利用培养液进行悬浮，进行利用台盼蓝染色法的细胞数量测量，结果可回收4.33×106个活细胞，因此将其全部量等分至5个T-150烧瓶(CellBIND(注册商标)；康宁公司)且利用无血清培养液(Procul AD；乐敦制药)播种全部量，在培养箱内(37℃，5％CO2)静置而进行继代培养(P0→P1)。以2天1次的频率实施培养基全交换，在播种起第4天确认增殖至半汇合后，以同样的顺序进行细胞的回收。
在P2中，可回收2.83×107个活细胞，因此将其一部份以6.7×103/cm2细胞浓度进行播种至10个T-150烧瓶并进行継代(P1→P2)。以2天1次的频率实施培养基全交换，在播种起第4天确认增殖至半汇合后，以同样的顺序进行细胞的回收。其结果，存活率是90.5％，确认回收到4.43×107个活细胞数，并在冷冻保存液(STEMCELL BANKER；日本全药工业株式会社)中悬浮，在对大鼠的给药日前保管在液氮槽。
1-3.进行给药的细胞悬浮液的制备
在对大鼠的细胞给药日，将被保管在液氮槽的脂肪组织来源间充质干细胞以及脐带来源间充质干细胞在室温下解冻，在解冻后迅速地以PBS(-)稀释后，供至400×g且5分钟的离心分离。将包含细胞的沉淀部分利用PBS(-)进行悬浮，进行利用台盼蓝染色法的测量，结果脂肪组织来源间充质干细胞以及脐带来源间充质干细胞的存活率分别是91.5％和87.1％。借此，确认就作为用于给药的细胞而言是维持了充分的存活率。接下来，再次供至400×g且5分钟的离心分离，舍弃上澄清液，将包含细胞的沉淀部分利用PBS(-)进行悬浮，用于对大鼠给药的细胞悬浮液的细胞浓度调整成5×106细胞数/mL。
1-4.对大鼠的给药和测定检体的采取
(1)给药
对于SD大鼠(雄性，4周龄，体重180g前后；CLEA Japan)，将脂肪组织来源间充质干细胞以及脐带来源间充质干细胞的悬浮液，从尾静脉以每1只5×106细胞数(1mL)的比例进行单次给药。给药是使用30G的注射针。又，作为控制组，也设定PBS(-)给药组，与细胞同样地从尾静脉单次给药1mL。此外，脂肪组织来源间充质干细胞给药组、脐带来源间充质干细胞给药组、以及PBS(-)给药组是分别将大鼠的数量设定为6只(n＝6/组)。在细胞或PBS(-)的给药刚结束后到给药1小时后为止的观察中，除了大鼠的运动功能的低下及呼吸困难、震颤等症状以外，一般状态没有确认到异常。因此，确认投予了安全范围的给药量。
(2)血浆的调整
在细胞或PBS(-)的给药起7天后，对各实验组中各3只进行各约3mL的采血，在末梢血中添加10μg/mL的肝素并缓慢地混合后，通过1,200×g/10分钟的离心分离而获得血浆部分后，迅速地保管在-80℃。
(3)脑脊液的调整
在细胞或PBS(-)的给药起7天后，通过对小脑延髓池进行穿刺，从各实验组中各3只采取各约70μL的脑脊液。采取后，迅速地保管在-80℃。
1-5.单胺定量
针对采取后保管的血浆以及脑脊液，进行利用HPLC-MS/MS的单胺的定量分析。测定对象物质是去甲肾上腺素的主要代谢产物的3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)、和血清素的主要代谢产物亦即5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。通过测定此等，也可掌握其前驱物质亦即去甲肾上腺素和血清素的量，因此在临床检查中，MHPG和5-HIAA也是被活用的物质。
(1)前处理
作为样品的前处理，在血浆样品的情形，是在200μL的各检体中添加200μL的0.4mol/L高氯酸，搅拌后，供至离心分离(17,500×g，4℃，5分钟)，将上澄清液部分供至固相萃取(Oasis HLB uElution 96-wells Plate 30um；沃特世公司)。作为固相萃取的顺序，是依序将甲醇(200μL)、超纯水(200μL)、检体(200μL)、在5-HIAA测定时作为内部标准物质的5-HIAA-d5(10μL)供至管柱。接下来，以超纯水(200μL)进行洗净，以经甲醇稀释的2％甲酸(200μL)进行洗脱，作为测定样品。脑脊液样品的情形，是将0.4mol/L高氯酸设为70μL，在此之后与血浆样品同样地进行。
(2)定量分析
在测定中使用Ultimate 3000 Rapid Separation with Q Exactive系统(赛默飞世尔科技公司)，管柱是使用Scherzo SS C18，100×3.0mm，3um(Imtakt)。作为液相色谱法的测定条件，管柱温度是30℃，作为用于制造梯度的移动相A是使用甲醇/水/甲酸＝35/65/0.5，作为移动相B是使用甲醇/100mM甲酸铵＝40/60，梯度设定如同表1，测定样品的注入量设为5μL。质谱分析是以下述条件实施：离子化模式是正模式，分解能是17,500，毛细管温度是263℃，喷雾电压是2.5V，定量的质量范围是5-HIAA为192.0655→146.055-146.065、内部标准物质的5-HIAA-d5为197.0969→151.085-151.095、MHPG为167.0703→135.043-135.045。
[表1]
时间 移动相(A)％ 移动相(B)％ 流速(mL/分钟)
0.00 100 0 0.4
2.00 100 0 0.4
3.00 0 100 0.7
5.50 0 100 0.7
5.51 100 0 0.7
7.50 100 0 0.4
(3)定量结果
将MHPG和5-HIAA定量的结果显示在图2。
「血浆-MHPG」
如同图2(a)所示，血浆样品中的MHPG，在控制组的PBS(-)给药组是4.081ng/mL，在AD-MSC给药组是7.125ng/mL，在UC-MSC给药组是6.391ng/mL，显着性检验的结果，相对于PBS(-)给药组，AD-MSC给药组以及UC-MSC给药组被确认到MHPG浓度的上升(p値＜0.05)。
「脑脊液-MHPG」
如同图2(b)所示，血浆样品中的MHPG，在控制组的PBS(-)给药组是7.352ng/mL，在AD-MSC给药组是11.602ng/mL，在UC-MSC给药组是19.678ng/mL，显着性检验的结果，相对于PBS(-)给药组，AD-MSC给药组以及UC-MSC给药组被确认到MHPG浓度的上升(p値＜0.05)。
「血浆-5-HIAA」
如同图2(c)所示，血浆样品中的5-HIAA，在PBS(-)给药组是12.746ng/mL，在AD-MSC给药组是22.450ng/mL，在UC-MSC给药组是19.317ng/mL，显着性检验的结果，相对于PBS(-)给药组，AD-MSC给药组以及UC-MSC给药组被确认到5-HIAA浓度的上升(p値＜0.05)
「脑脊液-5-HIAA」
如同图2(d)所示，血浆样品中的5-HIAA，在PBS(-)给药组是4.633ng/mL，在AD-MSC给药组是9.265ng/mL，在UC-MSC给药组是9.519ng/mL，显着性检验的结果，相对于PBS(-)给药组，AD-MSC给药组以及UC-MSC给药组被确认到5-HIAA浓度的上升(p値＜0.05)
如同以上的结果，可知通过脂肪组织来源间充质干细胞或脐带组织来源间充质干细胞的全身性给药，末梢血中以及脑脊液中的MHPG以及5-HIAA会增加，而发现可将间充质干细胞活用作为具有生物体内的单胺产生促进作用的医药组合物。
产业上的可利用性
本发明的医药组合物因为会在经给药的对象的体内使血清素或去甲肾上腺素等被称为单胺的神经递质的产生量增加，所以能被用作为精神疾病的治疗剂、镇痛剂、肌力增强剂等。因此，本发明能被利用在医药产业。

Claims (5)

1.一种医药组合物，其特征在于，包含间充质干细胞作为有效成分，且是用于促进神经递质亦即单胺、或所述单胺的代谢产物的产生。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述单胺是血清素或去甲肾上腺素，所述单胺的代谢产物是5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)或3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，所述间充质干细胞的来源组织是脂肪组织或脐带组织。
4.根据权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，是镇痛剂。
5.根据权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，是肌肉增强剂。
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