CN111471016B - 一种2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的合成方法 - Google Patents

一种2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的合成方法 Download PDF

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    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明提供一种2‑丙基咪唑‑4,5‑二羧酸的合成方法，该方法采用助氧化剂钨酸钠与氧化剂双氧水在PH＝4.9‑6.5的缓冲溶液中协同氧化2‑丙基苯并咪唑以合成2‑丙基咪唑‑4,5‑二羧酸，避免了无机强酸的使用，提高了产物的纯度和收率，优选条件下2‑丙基咪唑‑4,5‑二羧酸的HPLC含量为99.2％，杂质咪唑‑4,5‑二羧酸的含量低于0.5％，2‑丙基咪唑‑4,5‑二羧酸收率达到85.5％。

Description

一种2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种奥美沙坦酯关键中间体2-丙基咪 唑-4,5-二羧酸的合成方法。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomi I，其结构如下所示)是日本Sankyo和美国Forest Laboratories共同开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准 并在10月初上市。奥美沙坦酯是一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，具 有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。
2-丙基咪唑-4,5二羧酸是合成奥美沙坦酯的关键中间体。文献报道的2-烷基咪唑-4,5- 二羧酸的制备方法主要有以下四种：
方法一采用原丁酸三甲酯与二氨基马来腈反应制得2-丙基-4,5-二氰基咪唑，再水解制 得2-丙基咪唑-4,5二羧酸。该方法得到的产品纯度很高，但该方法的原料二氨基马来腈和 原丁酸三甲酯价格昂贵，而二氨基马来腈通常由剧毒的氢氰酸制备，危险性高且原料来源困 难。
方法二采用酒石酸与发烟硝酸反应生成硝酸酯，硝酸酯再与正丁醛反应制得2-丙基咪唑 -4,5-二羧酸(《华东理工大学学报》2005,31(2):189-192)。该方法有大量的有毒气体 二氧化氮生成，操作危险且容易污染环境。
方法三采用丁醛、乙二醛反应生成2-丙基咪唑，再与甲醛反应制得2-丙基-4,5-二羟甲 基咪唑，经65％硝酸氧化制得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸。该方法步骤较长，且使用了致癌物 甲醛。
方法四采用2-丙基苯并咪唑在98％浓硫酸中于120～130℃经双氧水氧化一步法制得2- 丙基咪唑-4,5-二羧酸(1)(《Zhurn.Prikl.XIMII,》1979,52(7):1655-1656)，收 率39％。该方法原料价格低廉，操作简便，极具工业化前景。该方法制约因素为2-丙基咪唑 -4,5二羧酸产品的纯度不高，质量差。
在方法四的基础上，CN104262260B优化了硫酸的浓度、硫酸溶液的体积等条件后，单个 杂质咪唑-4,5-二羧酸的含量降低为0.7％-2.0％，由于杂质咪唑-4,5-二羧酸会继续参与反应 最终生成为奥美沙坦酯中的杂质且难以去除，从而影响奥美沙坦酯的纯度甚至可能导致奥美沙坦酯品质不合格，CN104262260B给出的实施例收率都低于65％，此外该方法使用了大量的 硫酸，存在废酸泄露污染环境的隐患，也增加了废酸的后处理过程。因此将单杂咪唑-4,5- 二羧酸的含量降低至0.5％以下，且消除无机强酸的使用十分必要，
因此，本领域急需一种高纯度、高收率、低污染的2-丙基咪唑-4,5二羧酸合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料价格低廉、操作简便、高纯度、高收率、低污染且具有工 业化前景的2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的合成方法。本发明采用了新的氧化体系和工艺，创造性的采用钨酸钠为助氧化剂协同双氧水氧化的缓冲溶液反应体系，无需使用浓硫酸等无机强 酸，优选条件下原料2-丙基苯并咪唑转化完全，产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸HPLC含量99.2％， 单杂咪唑-4,5-二羧酸的含量降低至0.5％以下，2-丙基咪唑-4,5-二羧酸收率达到85.5％。
上述目的通过如下技术方案实现：
本发明合成2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的新方法，包括先配制含钨酸钠的双氧水溶液，然 后用磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液调节双氧水溶液的PH至4.9-6.5，接着加入2-丙基苯 并咪唑,并在50-100℃下反应1-5h。
所述的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液提供了一个稳定的弱酸性环境。PH过小，酸性 强，容易与钨酸钠反应生成不溶于水的黄色钨酸，降低了钨酸钠的浓度与钨酸钠催化氧化的 效果，造成总收率偏低；PH过大，酸性减弱碱性增强，降低了双氧水的氧化效果。磷酸氢二 钠-磷酸二氢钾缓冲溶液合适的PH＝4.9-6.5，且缓冲溶液能够维持反应体系PH，促进钨酸钠 进行协同双氧水氧化反应，确保了产品质量的稳定。
本发明的化学反应式为：
在一些实施方式中，所述的双氧水溶液中，钨酸钠的浓度为0.01mol/L至0.1mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.01：1-0.1：1。
钨酸钠的浓度小于0.01mol/L时，则助氧化效果不明显，产品收率较低，反应时间长； 钨酸钠浓度大于0.1mol/L时，产品收率反而降低，副产品增加，且会造成钨酸钠远远过量， 增加钨酸钠分离回收成本。钨酸钠的最佳浓度为0.01mol/L至0.1mol/L。钨酸钠与双氧水 的最佳摩尔比为0.01：1-0.1：1时，钨酸钠与双氧水在缓冲溶液中具有很好的协同氧化效果。
在一些实施方式中，所述的双氧水与2-丙基苯并咪唑的摩尔比为6:1–10:1。
当双氧水与2-丙基苯并咪唑的摩尔比小于6:1，原料2-丙基苯并咪唑转化不完全；当双 氧水与2-丙基苯并咪唑的摩尔比大于10:1，反应效果提升不大，副产品增加，且容易造成反 应后处理的双氧水浓度增加。双氧水与2-丙基苯并咪唑的最佳摩尔比为6:1–10:1。
本发明提供以2-丙基苯并咪唑为原料，以双氧水为主氧化剂，钨酸钠为助氧化剂，制备 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的方法，在PH＝4.9-6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液共同氧化 作用显著，原料2-丙基苯并咪唑转化完全，产品纯度和收率高，且原料价格低廉，操作简单。 另外该方法消除了无机强酸的使用，降低了后处理成本与环境污染，具有工业化前景。
附图说明
附图1为实施例1制备的2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的1H-NMR图谱(400MHz,DMSO-d6)
附图2为实施例1制备的2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的HPLC图谱
附图3实施例4制备的2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的HPLC图谱
附图4实施例5制备的2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的HPLC图谱
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地， 提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人 员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施 例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所 列项目的任意的和所有的组合。
以下通过非限制性实施例解释本发明。
实施例1制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸
先配制100ml含钨酸钠的双氧水溶液，其中钨酸钠的浓度为0.1mol/L，双氧水的浓度为 5mol/L，钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.02:1，然后用50ml磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶 液调节双氧水溶液的PH至4.9，接着加入0.05mol 2-丙基苯并咪唑,使双氧水和2-丙基苯 并咪唑的摩尔比为10:1,2-丙基苯并咪唑加完后并在100℃的反应温度下反应1h，降温至25℃停止反应，反应液加入200ml水，5℃析出固体,固体干燥后送HPLC分析，并计算产品 2-丙基咪唑-4,5二羧酸收率。
HPLC条件：色谱柱：Agilent 5 TC-C18(2)，250x4.6mm，5μm；流动相：0.005M四丁基溴化铵+1％三乙胺(磷酸调pH到6.0):乙腈＝78:22,等梯度洗脱；柱温：25℃；流速：1ml/min； 检测波长：254nm；样品浓度：7.5mg/25ml(乙腈:水＝1:4)，进样体积：10μl；咪唑-4,5-二羧酸保留时间4.6min 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸保留时间：6.5min,2-丙基苯并咪唑保留时间：13.4min，面积归一化定量(以下同)。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量99.2％，单杂咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量0.34％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0。收集的固体重8.541g,产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸收率85.5％。
实施例2制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变钨酸钠的浓度)
按照实施例1相同的方法，钨酸钠的浓度改变为0.05mol/L，双氧水的浓度为5mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.01:1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量98.2％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.45％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重8.456g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率83.8％。
实施例3制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变钨酸钠的浓度)
按照实施例1相同的方法，钨酸钠的浓度改变为0.01mol/L，双氧水的浓度为1mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.01:1，接着加入0.01mol 2-丙基苯并咪唑,使双氧水和2-丙 基苯并咪唑的摩尔比为10:1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量97.9％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.34％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重1.696g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率83.8％。
实施例4制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变缓冲溶液的PH)
按照实施例1相同的方法，磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液调节双氧水溶液的PH至5.5, 其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量98.8％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.50％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重8.515g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率84.9％。
实施例5制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变缓冲溶液的PH)
按照实施例1相同的方法，磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液调节双氧水溶液的PH至6.5, 其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量99.2％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.38％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重8.521g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率85.3％。
实施例6制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变反应温度)
按照实施例1相同的方法，反应温度改变为70℃，反应时间改变为3h，其它实验条件与 分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量98.9％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.41％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重8.287g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率82.7％。
实施例7制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变反应温度)
按照实施例1相同的方法，反应温度改变为50℃，反应时间改变为5h，其它实验条件与 分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量99.0％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.39％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重8.017g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率80.1％。
实施例8制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变钨酸钠与双氧水摩尔比)
按照实施例1相同的方法，钨酸钠的浓度改变为0.1mol/L，双氧水的浓度为1mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.1:1，接着加入0.01mol 2-丙基苯并咪唑,使双氧水和2-丙基 苯并咪唑的摩尔比为10:1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量97.9％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.31％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重1.658g,产品2-丙基 咪唑-4,5二羧酸收率81.9％。
实施例9制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变钨酸钠与双氧水摩尔比)
按照实施例1相同的方法，钨酸钠的浓度改变为0.1mol/L，双氧水的浓度为6mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.017:1，接着加入0.1mol 2-丙基苯并咪唑,使双氧水和2-丙 基苯并咪唑的摩尔比为6:1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量98.3％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.36％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重15.544g,产品2-丙 基咪唑-4,5二羧酸收率77.1％。
实施例10制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(改变双氧水与2-丙基苯并咪唑摩尔比)
按照实施例1相同的方法，钨酸钠的浓度改变为0.1mol/L，双氧水的浓度为6mol/L， 钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.017:1，接着加入0.075mol 2-丙基苯并咪唑,使双氧水和2- 丙基苯并咪唑的摩尔比为8:1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。
实施结果：产品2-丙基咪唑-4,5二羧酸的HPLC含量98.5％，单杂咪唑-4,5二羧酸的 HPLC含量0.37％，原料2-丙基苯并咪唑HPLC含量为0％。收集的固体重12.675g,产品2-丙 基咪唑-4,5二羧酸收率84.0％。

Claims (1)

1.一种2-丙基咪唑-4,5-二羧酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
步骤一：配制含钨酸钠的双氧水溶液；
步骤二：用磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液调节步骤一制备的双氧水溶液的PH至4.9-6.5；
步骤三：在步骤二制备的溶液中加入2-丙基苯并咪唑,并在50-100℃下反应1-5h；
其中，所述双氧水溶液中钨酸钠的浓度为0.01mol/L至0.1mol/L，钨酸钠与双氧水的摩尔比为0.01：1-0.1：1；所述双氧水与2-丙基苯并咪唑的摩尔比为6:1–10:1。
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