CN111448325A - 使用靶基因表达的数学建模评估jak-stat3细胞信号传导途径活性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的计算机执行的方法，其中所述推测基于在对象样品中测量的JAK‑STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本发明进一步涉及用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的装置、非暂时性存储介质和计算机程序。本发明进一步涉及用于测量对象样品中JAK‑STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒，用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的试剂盒，以及这些试剂盒在进行所述方法中的用途。
Description
发明领域
本发明一般地涉及生物信息学、基因组处理、蛋白质组处理以及相关领域。更具体地，本发明涉及一种通过数字处理设备推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测基于在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本发明还涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的设备，其包含配置为执行该方法的数字处理器，及涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的非暂时存储介质，其存储可由数字处理装置执行以实施所述方法的指令，以及涉及推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机程序，其包含当所述计算机程序在数字处理装置上运行时使该数字处理装置执行所述方法的程序代码模块(program code means)。本发明进一步涉及测量对象样品中JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因表达水平的试剂盒，涉及推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的试剂盒，以及所述试剂盒在执行该方法中的应用。
发明背景
基因组和蛋白质组分析在医学领域例如肿瘤学领域已经被充分认知且具有潜在的临床应用希望，其中已知多种癌症与基因组突变/变异和/或特定基因的高或低表达水平的特定组合相关，在癌症的生长和进化例如细胞增殖和转移中起作用。
STAT3是一种可诱导转录因子，其调节免疫应答和癌症中涉及的许多基因的表达。对癌症进展至关重要的生物学过程是由JAK信号转导物和STAT3信号传导的激活物介导的。在细胞核中，STAT3与基因的启动子结合并诱导遗传程序，该程序促进癌症进展所需的各种细胞过程(也参见图1，其基于Yu H.et al.,“STATs in cancer inflammation andimmunity:a leading role for STAT3”,Nature Reviews Cancer,Vol.9,No.11,November2009,pages 798-809)。
关于在例如癌症中JAK-STAT3的信号传导，重要的是能检测异常JAK-STAT3信号传导活性以便能够正确选择靶向药物治疗。目前正在开发抗JAK-STAT3疗法(见Yue P.andTurkson J.,“Targeting STAT3 in cancer:how successful are we？”,Expert Opinionon Investigational Drugs,Vol.18,No.1,pages 45-56)。但是，目前尚无可用于评估关于JAK-STAT3细胞信号传导途径活性的功能状态的临床检测，例如其活跃(active)状态表示与其不活跃(passive)状态相比更有可能是肿瘤促进性的。因此期望能够改善鉴定患有疾病如癌症或免疫失调的患者的可能性，所述癌症如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，所述免疫失调至少部分是由JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常活性引起的，因此这些患者可能应答JAK-STAT3细胞信号传导途径的抑制剂。
发明概述
根据本发明的一个主要方面，上述问题通过一种计算机执行方法得以解决，所述方法通过数字处理装置推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，其中所述推测包括：
接收在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个靶基因的表达水平，
确定所述对象样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平，所述JAK-STAT3TF元件控制所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的转录，所述确定基于评估将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联的经校准的数学模型途径，以及
基于确定的所述对象样品中所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平，推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：AKT1，BCL2，BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，CDKN1A，CRP，FGF2，FOS，FSCN1，FSCN2，FSCN3，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，HSP90B1，HSPA1A，HSPA1B，ICAM1，IFNG，IL10，JunB，MCL1，MMP1，MMP3，MMP9，MUC1，MYC，NOS2，POU2F1，PTGS2，SAA1，STAT1，TIMP1，TNFRSF1B，TWIST1，VIM和ZEB1，优选选自：BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，FOS，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，MMP1和MYC，或者：BCL2L1，CD274，FOS，HSP90B1，HSPA1B，ICAM1，IFNG，JunB，PTGS2，STAT1，TNFRSF1B和ZEB1。
在此，TF元件的“活性水平”表示所述TF元件关于其靶基因的转录的活性的水平。
本发明基于发明人的创新，即鉴别在JAK-STAT3细胞信号传导途径中发生的作用的合适方法可以基于测量JAK-STAT3细胞信号传导途径的信号传导输出，其例如是靶基因的转录，其受由JAK-STAT3细胞信号传导途径控制的JAK-STAT3转录因子(TF)元件控制。发明人的这项创新假设TF活性水平在样品中处于准稳定状态，可以例如通过JAK-STAT3靶基因的表达值检测。已知在本文中作为目标的JAK-STAT3细胞信号传导途径控制人体许多细胞类型的许多功能，例如增殖、分化和创伤愈合。关于病理性失调如癌症(例如乳腺癌，宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌)，异常JAK-STAT3细胞信号传导活性起重要作用，其可在靶基因的表达谱中检测及因此通过经校准的数学途径模型加以利用。
本发明使得可以通过以下方式确定对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性：(i)确定对象样品中JAK-STAT3 TF元件的活性水平，其中所述确定基于评估经校准的数学模型，该模型将JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因(其转录由JAK-STAT3TF元件控制)的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联，及(ii)基于确定的对象样品中所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平，推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性。这优选可以改良鉴定患有疾病的患者的可能性，所述疾病例如癌症如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，其至少部分由JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常活性引起，及因此所述患者可能应答JAK-STAT3细胞信号传导途径的抑制剂。在特定实施方案中，治疗决定可以基于特定的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性。在一个特定实施方案中，可以将JAK-STAT3细胞信号传导状态设置为JAK-STAT3细胞信号传导途径为活跃的几率的截止值，为例如10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5或1:10。
本文中，术语“JAK-STAT3转录因子元件”或“JAK-STAT3 TF元件”或“TF元件”被定义为含有至少STAT3同二聚体的蛋白质复合物，其能够结合特异性DNA序列，优选具有结合基序CTGGGAA的应答元件，由此控制靶基因的转录。优选地，该术语是指一种由STAT3诱导配体例如白介素6(IL-6)和IL-6家族细胞因子与其受体的结合而触发的蛋白质或蛋白质复合物转录因子或在配体与其受体结合和最终转录因子蛋白质或蛋白质复合物之间的中间体下游信号传导物质。
所述经校准的数学途径模型可以是基于将所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平与所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平相关联的条件概率的概率模型，优选贝叶斯网络模型，或者经校准的数学途径模型可以基于所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因表达水平的一个或多个线性组合。特别地，推测JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性可以如公开的国际专利申请WO 2013/011479A2(Assessment of cellular signaling pathwayactivity using probabilistic modeling of target gene expression)所述或者如公开的国际专利申请WO 2014/102668A2(Assessment of cellular signaling pathwayactivity using linear combination(s)of target gene expressions)所述进行，所述专利其内容全文并入本文作参考。关于使用靶基因表达的数学建模推测细胞信号传导途径活性的更详细内容可见于Verhaegh W.et al.,“Selection of personalized patienttherapy through the use of knowledge-based computational models that identifytumor-driving signal transduction pathways”,Cancer Research,Vol.74,No.11,2014,pages 2936-2945。
如本文所用，术语“对象”是指任何生物。在一些实施方案中，所述对象是动物，优选是哺乳动物。在某些实施方案中，所述对象是人，优选医学对象。在其它实施方案中，所述对象是细胞系。
如本文所用，术语“靶基因”是指其转录受JAK-STAT3转录因子元件直接或间接控制的基因。“靶基因”可以是“直接靶基因”和/或“间接靶基因”(如本文所述)。此外，“多个靶基因”可以是“多个直接靶基因”和/或“多个间接靶基因”(如本文所述)。
特别合适的JAK-STAT3靶基因在下文段落及实施例中描述(参见例如下表1-3)。
因此，根据优选实施方案，JAK-STAT3靶基因选自下表1、表2或表3中列出的JAK-STAT3靶基因。
本发明人已经发现，较短列表中的JAK-STAT3靶基因更可能确定JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性。
另一方面，本发明涉及一种方法(如本文所述)，其进一步包含：
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，确定所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径是否异常运行。
本发明还涉及一种方法(如本文所述)，其进一步包含：
建议为所述对象处方药物，以纠正JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行，
其中，如果基于推测的JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性确定JAK-STAT3细胞信号传导途径在对象中异常运行，则进行所述建议。
短语“细胞信号传导途径异常运行”是指其中该途径的“活性”与预期不符的情况，其中术语“活性”可以指所述转录因子复合物驱动靶基因表达的活性，即由此靶基因被转录的速度。“正常”可以是当其在预期非活跃(inactive)的组织中是非活跃的，而在预期活跃的组织中是活跃的。此外，一定活性水平被认为是“正常”，任何更高或更低的活性都可以被认为是“异常”。
本发明还涉及一种方法(如本文所述)，其中JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行是其中JAK-STAT3细胞信号传导途径作为对象中肿瘤促进物(promoter)起作用的运行。
根据本发明使用的样品可以是提取的样品，即已经从对象提取的样品。样品的实例包括但不限于对象的组织、细胞、血液和/或体液。如果对象是患有或可能患有癌症的医学对象，则其可以是例如得自癌症病变或疑似癌症的病变的样品，或得自转移性肿瘤的样品，或者得自其中存在癌细胞污染的液体的体腔(例如胸膜腔或腹腔或膀胱腔)的样品，或者得自含有癌细胞的其它体液等的样品，优选通过活检或其它样品提取程序获得。提取样品的细胞也可以是来自血液恶性肿瘤(例如白血病或淋巴瘤)的肿瘤细胞。在某些情况下，细胞样品也可以是循环肿瘤细胞，即已经进入血流且可以使用合适的分离技术例如单采血液分离术或常规静脉抽血提取的肿瘤细胞。除了血液之外，提取样品的体液可以是尿液、胃肠道内容物或渗出物。如本文所用，术语“样品”还涵盖其中例如对象的组织和/或细胞和/或体液已经取自该对象且例如已经置于显微镜载玻片上的情况，以及其中为进行所要求保护的方法而提取这个样品的一部分的情况，例如通过激光捕获显微切割(LCM)或通过从载玻片上刮下感兴趣的细胞或者通过荧光激活的细胞分选技术提取。另外，如本文所用，术语“样品”还涵盖这样的情况，例如其中对象的组织和/或细胞和/或体液已经取自该对象且已经将其置于显微镜载玻片上，以及在该载玻片上实施所要求保护的方法。
根据另一个公开的方面，本发明提供了推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的设备，其包括配置为实施如本文所述本发明方法的数字处理器。
根据另一个公开的方面，本发明提供了推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的非暂时存储介质，其存储可由数字处理装置执行以实施本文所述本发明方法的指令。所述非暂时存储介质可以是计算机可读存储介质，例如硬盘驱动器或其它磁性存储介质，光盘或其它光学存储介质，随机存取存储器(RAM)，只读存储器(ROM)，闪存或其它电子存储介质，网络服务器等。所述数字处理装置可以是手持装置(例如个人数据助理或智能电话)，笔记本电脑，台式电脑，平板电脑或装置，远程网络服务器等。
根据另一个公开的方面，推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机程序包括程序代码模块，当所述计算机程序在数字处理装置上运行时使得所述数字处理装置执行本文所述本发明的方法。所述数字处理装置可以是手持装置(例如个人数据助理或智能电话)，笔记本电脑，台式电脑，平板电脑或装置，远程网络服务器等。
根据另一个公开的方面，用于测量对象样品中JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒包含：
确定所述对象样品中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平的一或多种组分，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：AKT1，BCL2，BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，CDKN1A，CRP，FGF2，FOS，FSCN1，FSCN2，FSCN3，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，HSP90B1，HSPA1A，HSPA1B，ICAM1，IFNG，IL10，JunB，MCL1，MMP1，MMP3，MMP9，MUC1，MYC，NOS2，POU2F1，PTGS2，SAA1，STAT1，TIMP1，TNFRSF1B，TWIST1，VIM和ZEB1，优选地选自：BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，FOS，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，MMP1和MYC，或选自：BCL2L1，CD274，FOS，HSP90B1，HSPA1B，ICAM1，IFNG，JunB，PTGS2，STAT1，TNFRSF1B和ZEB1。
用于测量所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平的所述一或多种组分或手段可以选自：DNA阵列芯片，寡核苷酸阵列芯片，蛋白质阵列芯片，抗体，多个探针例如标记的探针，一组RNA逆转录酶测序成分和/或RNA或DNA包括cDNA，扩增引物。在一个实施方案中，所述试剂盒包括针对如本文所述的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的mRNA或cDNA序列的一部分的一组标记的探针。在一个实施方案中，所述试剂盒包括针对所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的mRNA或cDNA序列的一部分的一组引物和探针。在一个实施方案中，所述标记的探针包含在标准化96孔板中。在一个实施方案中，所述试剂盒进一步包括针对一组参考基因的引物或探针。这种参考基因可以是例如组成型表达的基因，可用于使本文所述靶基因表达水平归一化或标准化。
在一个实施方案中，用于测量对象样品中JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个靶基因的表达水平的所述试剂盒包含：
针对所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的聚合酶链反应引物，
针对所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的探针，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：AKT1，BCL2，BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，CDKN1A，CRP，FGF2，FOS，FSCN1，FSCN2，FSCN3，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，HSP90B1，HSPA1A，HSPA1B，ICAM1，IFNG，IL10，JunB，MCL1，MMP1，MMP3，MMP9，MUC1，MYC，NOS2，POU2F1，PTGS2，SAA1，STAT1，TIMP1，TNFRSF1B，TWIST1，VIM和ZEB1，优选选自：BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，FOS，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1，CD274，FOS，HSP90B1，HSPA1B，ICAM1，IFNG，JunB，PTGS2，STAT1，TNFRSF1B和ZEB1。
根据另一个公开的方面，推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的试剂盒包含：
如本文所述本发明的试剂盒，及
本文所述的本发明设备，本文所述的本发明非暂时存储介质或者本文所述的本发明计算机程序。
根据另一个公开的方面，本文所述的本发明试剂盒用于本文所述的本发明方法。
如本文所述的本发明可例如有利地用于如下至少一种活动中：
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的诊断；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的预后；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物处方；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物功效预测；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的不良反应预测；
监测药物功效；
药物开发；
测定分析开发；
途径研究；
癌症分期；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的临床试验对象招募；
选择要进行的后续检测；和
选择伴随诊断检测。
通过阅读和理解附图、下文描述、尤其是阅读下面提供的详细实施例，进一步的优势对于本领域普通技术人员将是明显的。
应当理解，权利要求1的方法、权利要求7的设备、权利要求8的非暂时存储介质、权利要求9的计算机程序、权利要求10至12的试剂盒以及权利要求13的试剂盒应用具有相似和/或相同的优选实施方案，特别是如从属权利要求中所限定。
应当理解，本发明的优选实施方案也可以是从属权利要求或上述实施方案和各个独立权利要求的任意组合。
本发明的这些和其它方面通过参考下文描述的实施方案将变得明显并得以阐明。
附图简述
图1示意性且示例性地示出了JAK-STAT3细胞信号传导途径。在细胞核中，STAT3与基因的启动子结合并诱导遗传程序，该程序促进癌症进展所需的各种细胞过程(参见图1，其基于Yu H.et al.,“STATs in cancer inflammation and immunity:a leading rolefor STAT3”,Nature Reviews Cancer,Vol.9,No.11,November 2009,pages 798-809；“UVR；S”＝UV辐照或日光；“C”＝致癌物；“I”＝感染；“ST”＝应激；“SM”＝吸烟；“OA”＝癌基因激活；“GFR”＝生长因子受体；“CR”＝细胞因子受体；“TlR”＝toll样受体；“AR”＝肾上腺素能受体；“NR”＝烟碱受体；“OF,IF”＝致癌和炎症因子)。
图2示意性且示例性示出数学模型，在此是贝叶斯网络模型，用于对JAK-STAT3细胞信号传导途径的转录程序建模。
图3示出流程图，其示例性示出基于在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径靶基因的表达水平推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的过程。
图4示出流程图，其示例性示出获得如本文所述的经校准的数学路径模型的过程。
图5示出流程图，其示例性示出如本文所述确定对象样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平的过程。
图6示出流程图，其示例性示出使用离散可观测量推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的过程。
图7示出流程图，其示例性示出使用连续可观测量推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的过程。
图8示出流程图，其示例性示出从JAK-STAT3细胞信号传导途径靶基因的RT-qPCR分析确定Cq值的过程。
图9示出了基于表1的靶基因证据汇总(curated)列表(39个靶基因列表)和本文所述的方法使用了来自数据集GSE57156的肺癌的EGFR突变细胞的贝叶斯网络模型的校准结果。
图10示出了基于表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和所述方法使用来自数据集GSE8687的皮肤T细胞淋巴瘤的Sez-4细胞系的贝叶斯网络模型的校准结果。
图11示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GSE32975)。
图12示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GSE20854)。
图13示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GSE67051)。
图14示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GSE52212)。
图15示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GSE64536)。
图16示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GS8685)。
图17示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测(数据集GS8507)。
图18示出分别使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表2的针对JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表(shortlist)，经训练的示例性肺贝叶斯网络模型之间的相关性。
图19示出分别使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表3的针对JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表，经训练的示例性血液贝叶斯网络模型之间的相关性。
实施方案的详细描述
如下实施例仅举例说明特别优选的方法和与此相关的所选方面。本文提供的教导可用于构建几种检测和/或试剂盒，例如以检测、预测和/或诊断JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常活性。此外，基于使用本文所述的方法，可以有利地指导药物处方，可以进行药物反应预测和药物功效(和/或不良反应)监测，可以预测和监测耐药性，例如以选择后续要进行的检测(例如伴随诊断检测)。如下实施例不应解释为限制本发明的范围。
实施例1:数学模型构建
如已公开的国际专利申请WO 2013/011479 A2(“Assessment of cellularsignaling pathway activity using probabilistic modeling of target geneexpression”)中所详述，通过构建概率模型例如贝叶斯网络模型，及合并细胞信号传导途径(在此为JAK-STAT3细胞信号传导途径)的三个或更多个靶基因的表达水平与转录因子(TF)元件(在此为JAK-STAT3 TF元件)的活性水平之间的条件概率关系，所述TF元件控制所述细胞信号传导途径的所述三个或更多个靶基因的转录，这种模型可以用于以高准确性程度确定所述细胞信号传导途径的活性。此外，通过调整条件概率和/或在模型加入新节点以表示其它信息源，可以轻松地更新所述概率模型以合并以后临床研究获得的其它知识。由此可以适当地更新所述概率模型以体现最新的医学知识。
在公开的国际专利申请WO 2014/102668 A2(“Assessment of cellularsignaling pathway activity using linear combination(s)of target geneexpressions”)中详细描述了另一种易于理解和解释的方法，细胞信号传导途径(在此是JAK-STAT3细胞信号传导途径)的活性可以通过构建和评估线性或(伪)线性模型而确定，所述模型合并了所述细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平与转录因子(TF)元件(在此是JAK-STAT3TF元件)的水平之间的关系，所述TF元件控制所述细胞信号传导途径的所述三个或更多个靶基因的转录，所述模型基于所述三个或更多个靶基因的表达水平的一个或多个线性组合。
在这两种方法中，所述三个或更多个靶基因的表达水平可以优选是测量的mRNA水平，这可以是例如使用与靶基因mRNA序列相关的探针的(RT)-PCR和微阵列技术以及RNA测序的结果。在另一个实施方案中，所述三个或更多个靶基因的表达水平可以通过蛋白质水平例如由靶基因编码的蛋白质的浓度和/或活性来测量。
前述表达水平可以任选地以可能更好或不适合所述应用的许多方式转换。例如，表达水平的四种不同转化，例如基于微阵列的mRNA水平，可以是：
-“连续数据”，即使用熟知算法如MAS5.0和fRMA预处理微阵列之后获得的表达水平，
-“z分数”，即按比例的连续表达水平，由此所有样品的平均值为0，标准偏差为1，
-“离散”，即高于某个阈值的每个表达水平设置为1，低于其设置为0(例如可以选择探针组的阈值作为在一组阳性和相同数目阴性临床样品中其值的(加权)中值)，
-“模糊”，即使用以下格式的sigmoid函数将连续表达水平转换为0-1之间的值：1/(1+exp((thr–expr)/se))，expr是连续表达水平，thr是前面提到的阈值，se是影响0-1之间差异的软化参数。
可以构建的最简单线性模型之一是在第一层中具有代表转录因子(TF)元件(此处为JAK-STAT3 TF元件)的节点及在第二层中具有代表靶基因表达水平直接测量值的加权节点的模型，所述表达水平例如在微阵列或(q)PCR实验中通过与特定靶基因高度相关的一个探针组测量。权重可以基于从训练数据集的计算或者基于专业知识。在可能测量每个靶基因的多个表达水平的情况下(例如在微阵列实验中，可以用多个探针组测量一个靶基因)，使用这种方法，每个靶基因只有一个表达水平特别简单。选择用于特定靶基因的一个表达水平的一种特定方法是使用探针组中的表达水平，其能最佳地分离训练数据集的活跃和不活跃样品。确定这种探针组的一种方法是进行统计学检验，例如t检验，并选择具有最低p值的探针组。根据定义，具有最低p值的探针组的训练数据集表达水平是(已知)活跃和不活跃样品的表达水平重叠的可能性最低的探针组。另一种选择方法是基于几率比。在这种模型中，为所述三个或更多个靶基因的每一个提供一个或多个表达水平，且所述一个或多个线性组合包含这样的线性组合，其包括所述三个或更多个靶基因每一个的加权项，每个加权项基于为相应靶基因提供的一或多个表达水平中的仅一个表达水平。如果如上所述每个靶基因仅选择一个表达水平，则该模型可以称为“最具辨别性探针组(most discriminantprobesets)”模型。
在所述“最具辨别性探针组”模型的替代中，在每个靶基因可能测量多个表达水平的情况下，可以利用每个靶基因提供的所有表达水平。在这种模型中，为所述三个或更多个靶基因的每一个提供一个或多个表达水平，并且所述一个或多个线性组合包含为所述三个或更多个靶基因提供的所述一个或多个表达水平的所有表达水平的线性组合。换句话说，对于所述三个或更多个靶基因的每一个，为各个靶基因提供的所述一个或多个表达水平的每一个可以在所述线性组合中通过其自身的(个体)权重来加权。这个变体可以称为“全探针组”模型。其具有在使用所有提供的表达水平时相对简单的优点。
如上所述的两个模型的共同点是其可以被视为“单层”模型，其中TF元件的活性水平基于所述三个或更多个靶基因的所述一或多个探针组的表达水平的线性组合计算。
通过评估各个模型确定所述TF元件(此处为JAK-STAT3 TF元件)的活性水平之后，可以对确定的TF元件活性水平设定阈值，以推测所述细胞信号传导途径(此处为JAK-STAT3细胞信号传导途径)的活性。计算这种合适阈值的优选方法是通过比较已知具有不活跃细胞信号传导途径的训练样品和具有活跃细胞信号传导途径的训练样品的确定的TF元件活性水平wlc(加权线性组合)。通过使用阈值给出一种这样做的方法，该方法还考虑了这些组中的方差。
其中σ和μ是训练样品的标准偏差和确定的TF元件活性水平wlc的平均值。在活跃和/或不活跃训练样品中只有少量样品可用的情况下，可以基于两组方差的平均值将伪计数加入计算的方差中：
其中v是确定的各组TF元件活性水平wlc的方差，x是正伪计数，例如1或10，并且nact和npas分别是活跃和不活跃样品数。接下来可以通过求出方差v的平方根获得标准偏差σ。
为了便于解释，可以从确定的TF元件活性水平wlc中减去阈值，从而得出细胞信号传导途径活性分数，其中负值对应于不活跃细胞信号传导途径，而正值对应于活跃细胞信号传导途径。
作为上述“单层”模型的替代，“两层”模型也可用于实施例中。在这种模型中，使用基于其相关探针组的测量强度的线性组合计算每个靶基因的总结值(summary value)(“第一(底)层”)。随后使用进一步的线性组合(“第二(上)层”)将计算的总结值与所述细胞信号传导途径的其它靶基因的总结值组合。同样，可以从训练数据集中学习加权，也可以根据专业知识或其组合加权。换句话说，在“两层”模型中，为所述三个或更多个靶基因的每一个提供一或多个表达水平，及所述一或多个线性组合包含所述三个或更多个靶基因每一个的第一线性组合，该第一线性组合是各个靶基因的所述一或多个表达水平的所有表达水平的组合(“第一(底)层”)。所述模型进一步基于进一步的线性组合，该线性组合包括针对所述三个或更多个靶基因每一个的加权项，每个加权项基于各个靶基因的所述第一线性组合(“第二(上)层”)。
在优选的“两层”模型版本中，总结值的计算可以包括使用训练数据为每个靶基因定义阈值以及从计算的线性组合中减去阈值，从而得出靶基因总结值。在此，可以选择阈值，使得靶基因负总结值对应于下调的靶基因，而靶基因正总结值对应于上调的靶基因。同样，在将靶基因总结值组合在“第二(上)层”中之前，可以使用例如上述转换方式(模糊，离散等)转化靶基因总结值。
如上所述，在通过评估所述“两层”模型确定了所述TF元件的活性水平之后，可以将确定的TF元件活性水平设定阈值，以推测所述细胞信号传导途径的活性。
在下文中，上述模型统称为“(伪)线性”模型。在下文实施例3中提供了训练和使用概率模型例如贝叶斯网络模型的更详细描述。
实施例2：靶基因的选择
转录因子(TF)是蛋白质复合物(即在特定结构中结合在一起的蛋白质组合)或者能通过与特定DNA序列结合以调节靶基因转录从而控制从DNA到mRNA的遗传信息转录的蛋白质。由于TF复合物的这种作用而直接产生的mRNA在本文中被称为(转录因子的)“直接靶基因”。细胞信号传导途径激活也可能导致更多的次级基因转录，称为“间接靶基因”。在下文中，优选这样的(伪)线性模型或贝叶斯网络模型(例如数学模型)，其包含或由作为细胞信号传导途径活性和mRNA水平之间的直接链接的直接靶基因组成，但是直接靶基因和间接靶基因之间的区别并不总是明显。在本文中，提出了一种基于可获得的科学文献数据使用评分函数选择直接靶基因的方法。但是，由于信息有限以及生物学变异和不确定性，不能排除偶然选择间接靶基因。为了选择靶基因，使用了美国国立卫生研究院MEDLINE数据库产生靶基因列表，其网址为“www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed”，在本文中进一步称为“Pubmed”。此外，基于靶基因表达的经证明的性质，选择靶基因的两个额外列表。
在2017年第一季度和第二季度通过使用查询词如(“JAK-STAT3”AND“targetgene”)搜索包含推定的JAK-STAT3靶基因的出版物。根据下文更详细描述的方法学对所得出版物进行进一步人工分析。
通过使用分级系统从科学文献中选择特定细胞信号传导途径mRNA靶基因，在所述分级系统中，根据积累了证据的科学实验的类型，对特定靶基因的科学证据进行评级。虽然一些实验证据仅提示某基因是直接靶基因，例如通过增加细胞系(其中已知JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的)微阵列上探针组的强度检测到mRNA增加，其它证据可以非常强，例如鉴别的JAK-STAT3细胞信号传导途径TF结合位点及这个位点在刺激细胞中特定细胞信号传导途径之后在染色质免疫沉淀测定(ChIP)中的恢复的组合，以及在细胞系中特异性刺激细胞信号传导途径之后mRNA的增加。
发现特定细胞信号传导途径靶基因的一些类型的实验可见于一些科学文献中：
1.ChIP实验，其中示出感兴趣的细胞信号传导途径的TF与基因组上其结合位点的直接结合。实例：通过使用染色质免疫沉淀(ChIP)技术，随后鉴别了细胞系DNA中推定的功能性JAK-STAT3 TF结合位点，使用和不用活跃诱导JAK-STAT3细胞信号传导途径，例如通过用JAK-STAT3刺激，作为仅基于核苷酸序列识别的结合位点的子集。推定的功能性被鉴定为ChIP衍生的证据，发现TF与DNA结合位点结合。
2.电泳迁移率(EMSA)测定，其示出TF与包含结合序列的DNA片段的体外结合。与基于ChIP的证据相比，基于EMSA的证据较弱，因为其不能转换为体内情况。
3.细胞信号传导途径的刺激及使用微阵列、RNA测序、定量PCR或其它技术测量mRNA表达，使用JAK-STAT3细胞信号传导途径可诱导的细胞系并在诱导后的至少一个、但优选几个时间点测量mRNA谱，在存在环己酰亚胺(其抑制翻译为蛋白质)的情况下进行，因此假定诱导的mRNA是直接靶基因。
4.与3相似，但是另外使用蛋白质丰度测量例如western印迹进一步下游测量mRNA表达。
5.使用生物信息学方法鉴定基因组中TF结合位点。关于JAK-STAT3 TF元件的示例：使用结合基序CTGGGAA，在基因启动子区域鉴定出潜在的结合位点。
6.与3相似，唯一不同是不存在环己酰亚胺。
7.与4相似，唯一不同是不存在环己酰亚胺。
对于这些实验方法中的每一种，以最简单的形式可以给每个潜在基因1分，其中该基因被鉴定为JAK-STAT3转录因子家族的靶基因。使用这种相对分级策略，可以给出最可靠靶基因列表。
或者，可以使用另一种分级方式以鉴定最可能是直接靶基因的靶基因，通过为体内直接靶基因提供最多证据的技术赋予更高分进行。在上面列表中，对于实验方法1)赋予7分，对于方法2)赋予6分，对于实验方法7)赋予1分。这种列表可以称为“靶基因一般列表”。
尽管存在生物学差异和不确定性，但本发明人假设直接靶基因最有可能以与组织非依赖性方式被诱导。这些靶基因的列表可以称为“靶基因证据汇总列表”。这种靶基因证据汇总列表已用于构建JAK-STAT3细胞信号传导途径的计算模型，其可应用于来自不同组织来源的样品。
下文示例了对于JAK-STAT3细胞信号传导途径，如何特别构建证据汇总靶基因列表的选择。
引进了在出版物中报道的一种评分函数，其为每种类型的实验证据例如ChIP、EMSA、差异表达、敲除/敲掉、萤光素酶基因报告蛋白测定、序列分析等赋分。相同的实验证据有时会在多个出版物中提及，而获得相应分值，例如两个出版物提及ChIP结果导致所得分数是单个ChIP结果的两倍。对具有不同类型的实验证据而不是仅一种类型实验证据的基因进行进一步分析，例如差异表达。选择那些可以获得一种以上类型实验证据的基因(如表1所示)。
本发明人进一步选择了靶基因证据汇总列表(列于表2)。选择了被证明在确定训练样品中JAK-STAT3信号传导途径的活性方面更可信的证据汇总列表的靶基因。在此，使用了来自数据集GSE57156的肺癌EGFR突变细胞的可用表达数据集。用厄洛替尼处理的细胞是JAK-STAT3非活跃(inactive)的，而用DMSO处理的细胞是JAK-STAT3活跃的。在来自GSE57156数据集的STAT3活跃和非活跃样品之间比较表1的“靶基因证据汇总列表”(39个靶基因列表)的基因表达值。如果靶基因的表达水平在途径活跃和非活跃组之间有明显差异，这表明靶基因可用于区分所述途径活跃和非活跃组，然后选择所述靶基因。这获得了表2示出的“JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表”。关于JAK-STAT3血液模型，采用数据集GSE8687中衍生自皮肤T细胞淋巴瘤的Sez-4细胞系来选择靶基因入选列表。缺乏IL-2的细胞是JAK-STAT3非活跃的，用IL-2培养的细胞是JAK-STAT3活跃的。在GSE8687数据集的STAT3活跃和非活跃样品之间比较表1的“靶基因证据汇总列表”(39个靶基因列表)的基因表达值。如果靶基因的表达水平在途径活跃和非活跃组之间有明显差异，这表明靶基因可用于区分所述途径活跃和非活跃组，然后选择靶基因。这获得在表3中示出的“JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表”。
表1：在JAK-STAT3细胞信号传导途径模型中使用的JAK-STAT3细胞信号传导途径的“靶基因证据汇总列表”(39个靶基因列表)和用于测量靶基因mRNA表达水平的相关探针组
表2：基于JAK-STAT3靶基因的证据汇总列表的JAK-STAT3靶基因的“JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表”(相关探针组与表1相同)
| 靶基因 |
| BCL2L1 |
| BIRC5 |
| CCND1 |
| CD274 |
| FOS |
| HIF1A |
| HSP90AA1 |
| HSP90AB1 |
| MMP1 |
| MYC |
表3：基于JAK-STAT3靶基因的证据汇总列表的JAK-STAT3靶基因的“JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表”(相关探针组与表1相同)
| 靶基因 |
| BCL2L1 |
| CD274 |
| FOS |
| HSP90B1 |
| HSPA1B |
| ICAM1 |
| IFNG |
| JunB |
| PTGS2 |
| STAT1 |
| TNFRSF1B |
| ZEB1 |
实施例3:训练和使用数学模型
在数学模型可用于推测对象的细胞信号传导途径(此处为JAK-STAT3细胞信号传导途径)的活性之前，必须对模型进行适当的训练。
如果所述数学途径模型是基于将JAK-STAT3 TF元件的活性水平与在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平相关联的条件概率模型例如贝叶斯网络模型，所述训练可优选如公开的国际专利申请WO 2013/011479 A2(“Assessment of cellular signaling pathway activity using probabilisticmodeling of target gene expression”)所详细描述地进行。
如果所述数学途径模型基于在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的一或多个线性组合，所述训练可优选如在公开的国际专利申请WO 2014/102668 A2(“Assessment of cellular signaling pathway activityusing linear combination(s)of target gene expressions”)中所详细描述地进行。
在此，使用图2所示的示例性贝叶斯网络模型以简单方式对JAK-STAT3细胞信号传导途径的转录程序进行建模。所述模型由三种类型的节点组成：(a)第一层1中的转录因子(TF)元件(状态为“不存在”和“存在”)；(b)第二层2中的靶基因TG1、TG2、TGn(状态为“下调”和“上调”)；以及(c)第三层3中与靶基因表达水平关联的测量节点。这些可以是如本文优选使用的微阵列探针组PS1,1、PS1,2、PS1,3、PS2,1、PSn,1、PSn,m(状态为“低”和“高”)，也可以是其它基因表达测量例如RNAseq或RT-qPCR。
所述数学模型的一种合适实施方式在本文中是示例的贝叶斯网络模型，其基于微阵列数据。所述模型描述了(i)靶基因的表达水平如何取决于TF元件的激活，以及(ii)探针组强度又如何取决于各自靶基因的表达水平。对于后者，探针组强度可以取自fRMA预处理的Affymetrix HG-U133Plus2.0微阵列，其可广泛得自Gene Expression Omnibus(GEO,www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)和ArrayExpress(www.ebi.ac.uk/arrayexpress)。
由于示例的贝叶斯网络模型是细胞信号传导途径(此处是JAK-STAT3细胞信号传导途径)的生物学的简化，且由于生物学测量通常有噪声，因此选择了概率方法，即(i)TF元件和靶基因以及(ii)靶基因与其各自探针组之间的关系以概率术语描述。此外，假定驱动肿瘤生长的致癌细胞信号传导途径的活性不是瞬时和动态改变的，而是长期甚至不可逆地改变的。因此，开发示例的贝叶斯网络模型用于解释静态细胞状况。由于这个原因，复杂的动态细胞信号传导途径特征未纳入所述模型。
一旦建立并校准了示例的贝叶斯网络模型(参见下文)，所述模型可用于新样品的微阵列数据，将探针组测量值作为观测值输入第三层3中并在模型中回推TF元件“存在”的概率必须是多少。在此，“存在”被认为是TF元件与DNA结合并控制细胞信号传导途径的靶基因转录的现象，而“不存在”是TF元件不控制转录的情况。因此，这种概率是主要读出数，可用于表示细胞信号传导途径(此处是JAK-STAT3细胞信号传导途径)的活性，接下来可将其翻译为细胞信号传导途径是活跃的几率，通过取其是活跃的概率与其是不活跃的概率之比(即几率以p/(1-p)给出，其中p是细胞信号传导途径是活跃的预测概率)。
在示例的贝叶斯网络模型中，概率关系已被量化以定量概率推理。为了改善跨组织类型的泛化行为，精心挑选了描述(i)TF元件与靶基因之间的概率关系的参数。如果TF元件“不存在”，则靶基因很可能“下调”，因此为此选择了0.95的概率，而对于靶基因“上调”则选择了0.05的概率。后者(非零)概率是为了解释靶基因受其它因子调控或偶然被观测为“上调”(例如由于测量噪声)的(极小)概率。如果TF元件是“存在”，则靶基因被认为是“上调”的概率是0.70，而靶基因被认为是“下调”的概率是0.30。之所以选择后一数值，是因为可能有一些原因导致即使存在TF元件也无法高表达靶基因，例如由于基因的启动子区域被甲基化。在靶基因不被TF元件上调而被下调的情况下，以相似方式选择概率，但是反映了TF元件存在时的下调。描述(ii)靶基因及其各自探针组之间关系的参数已根据实验数据校准。对于后者，在这个实施例中，使用来自已知具有活跃的JAK-STAT3细胞信号传导途径的患者样品的微阵列数据，而来自同一数据集的正常健康样品被用作不活跃JAK-STAT3细胞信号传导途径样品，但这也可以使用细胞系实验或其它已知细胞信号传导途径活性状态的患者样品进行。所得条件概率表由下式给出：
A:对于上调的靶基因
B:对于下调的靶基因
在这些表中，变量ALi,j、AHi,j、PLi,j和PHi,j表示“不存在”(A)或“存在”(P)转录复合物的分别具有“低”(L)或“高”(H)探针组强度的校准样品数。加入虚(dummy)计数以避免极端概率0和1。
为了离散所观测的探针组强度，对于每个探针组PSi,j使用阈值ti,j，低于此的观测值称为“低”，高于此的称为“高”。这个阈值已选择为所用校准数据集中探针组的(加权)中值强度。由于微阵列数据的噪声，当将观测的探针组强度与其阈值进行比较时，采用了一种模糊方法，其假设在报道的强度周围的正态分布，标准偏差为0.25(基于log2尺度)，并确定低于和高于所述阈值的概率质量。
如果代替上述示例的贝叶斯网络，采用上述实施例1中所述的(伪)线性模型，表示节点与阈值之间的相关性的符号和大小以调用节点是“不存在”或“存在”的权重需要在可将所述模型用于推测检测样品中细胞信号传导途径活性之前确定。可以使用专业知识推测地(a priori)填充所述权重和阈值，但是通常将使用一组代表性的训练样品来训练所述模型，优选已知基本事实的训练样品，例如已知“存在”转录因子复合物(＝活跃细胞信号传导途径)或“不存在”转录因子复合物(＝不活跃细胞信号传导途径)的样品中探针组表达数据。
本领域中已知多种训练算法(例如回归)，其考虑了模型拓扑并改变了模型参数(此处是权重和阈值)，由此模型输出(此处是加权线性分数)得以优化。或者，也可以直接从观测的表达水平计算权重，而无需优化算法。
在本文中被称为“黑与白”方法的第一种方法归结为三元系统，其中每个权重是集合{-1,0,1}的元素。如果将其置于生物学环境中，则-1和1分别对应于细胞信号传导途径活性情况中被下调和上调的靶基因或探针组。在无法统计学证明探针组或靶基因被上调或下调的情况中，接受权重为0。在一个实例中，活跃细胞信号传导途径样品的表达水平相对于不活跃细胞信号传导途径样品的表达水平的左侧和右侧两样品t检验可用于鉴于使用的训练数据确定探针或基因是上调或下调的。在活跃样品的平均值在统计学上大于不活跃样品的平均值(即p值低于某个阈值，例如0.3)的情况下，确定靶基因或探针组是上调的。相反，在活跃样品的平均值在统计学上低于不活跃样品的情况下，确定靶基因或探针组在激活细胞信号传导途径后被下调。在最低p值(左侧或右侧)超过上述阈值，则可以将靶基因或探针组的权重定义为0。
在本文中被称为“对数几率”-权重的第二种方法基于几率比(odds ratio)的对数(例如以e为底)。基于探针组/靶基因水平高于和低于相应阈值(例如所有训练样品的(加权)中值)的阳性和阴性训练样品的数量，计算每个靶基因或探针组的几率比。可以加入伪计数以避免除以零。进一步的改进是以更概率性方式计数高于/低于所述阈值的样品，其假设探针组/靶基因水平是例如在其观测值周围正态分布的，具有一定的指定标准偏差(例如在2-log尺度为0.25)，并计算高于和低于所述阈值的概率质量。在本文中，组合伪计数并使用概率质量代替确定性测量值计算的几率比称为“软”几率比。
关于使用靶基因表达的数学建模来推测细胞信号传导途径活性的更多细节可见于Verhaegh W.et al.,“Selection of personalized patient therapy through theuse of knowledge-based computational models that identify tumor-drivingsignal transduction pathways”,Cancer Research,Vol.74,No.11,2014,pages 2936-2945。
在本文中，我们已将来自Affymetrix U133Plus2.0的可公开获得的mRNA表达数据用于GEO数据库的两个数据集。由于实体癌细胞和血细胞的STAT3途径激活对靶基因表达水平具有略有不同的影响，因此使用了两个不同的校准数据集，代表实体癌细胞和血细胞中的STAT3激活。一个数据集具有来自非小细胞肺癌的EGFR突变细胞。用厄洛替尼处理的EGFR突变细胞形成JAK-STAT3非活跃组，用DMSO处理的EGFR突变细胞作为JAK-STAT3活跃校准样品。另一个数据集具有源自皮肤T细胞淋巴瘤的Sez-4细胞系。将缺乏IL-2的细胞作为JAK-STAT3非活跃组，将用IL-2培养的细胞作为JAK-STAT3活跃校准样品。因此，使用相同的靶基因列表(参见表1)，分别在具有肺癌细胞和血细胞的校准样品上分别校准了两个不同的模型。
在下文中，图9和10示出分别在具有肺癌细胞和血细胞的数据集上贝叶斯网络模型的校准结果。
图9示出了基于表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和本文所述方法，使用来自数据集GSE57156的肺癌EGFR突变细胞的贝叶斯网络模型的校准结果。用厄洛替尼处理的细胞(第1组)是JAK-STAT3非活跃的，而用DMSO处理的细胞(第2组)被认为是JAK-STAT3活跃的。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径为活跃相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。JAK-STAT3模型(肺模型)能够清楚地将非活跃与活跃校准样品分开。
图10示出基于表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和所述方法，使用源自数据集GSE8687的皮肤T细胞淋巴瘤的Sez-4细胞系的贝叶斯网络模型的校准结果。缺乏IL-2的细胞(第1组)是JAK-STAT3非活跃的并用作对照组。训练组包括3个样品，具有用IL-2培养的细胞，是STAT3活跃的。在用pan-Jak抑制剂(第3组)和Jak3抑制剂(第4组)处理的其它样品上测试了所述模型。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3模型(血液模型)能够清楚地将非活跃与活跃校准样品分开。
在下文中，图11-15示出使用靶基因的证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的验证结果。
图11示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。在数据集GSE32975中，用表皮生长因子(EGF)刺激来自HaCaT细胞系的上皮细胞。每个组代表来自细胞系的一个重复。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。JAK-STAT3肺模型正确预测了用EGF刺激的样品中的较高STAT3活性(每组的第二条)，以及在未刺激的对照组(每组的第一个)中的非活跃STAT3。在第6组和第7组中，样品用吉非替尼处理，JAK-STAT3肺模型可以预测降低的STAT3途径活性(第6组和第7组的第三条)。
图12示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。在数据集GSE20854中，IshikawaH细胞(衍生自子宫内膜癌)被给予EGF(表皮生长因子)或Iressa(吉非替尼)12或24小时。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3肺模型正确预测了与未被给药的并在12小时(第1组)和第24小时(第4组)收获的样品相比，用EGF刺激12小时(第2组)和24小时(第5组)的样品中更高的STAT3活性。第3组和第6组分别给予iressa 12小时和24小时，JAK-STAT3肺模型预测降低的STAT3途径活性。
图13示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。PC9或HCC827细胞是GFR突变的NSCLC(非小细胞肺癌)细胞，它们用厄洛替尼或DMSO处理8天(数据集GSE67051)。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3肺模型正确地预测了与用厄洛替尼处理的PC9(第2组)和HCC827(第4组)细胞相比，在用DMSO处理的PC9(第1组)和HCC827(第3组)细胞中更高的STAT3活性。
图14示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。在数据集GSE51212中，EGFR突变的肺癌细胞HCC827用1uM厄洛替尼(EGFR抑制剂)和DMSO处理。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3肺模型正确地预测了与用厄洛替尼处理3小时(第3组)、6小时(第4组)、12小时(第5组)和24小时(第6组)的细胞相比，在用DMSO处理6小时(第1组)和24小时(第2组)的细胞中更高的STAT3活性。
图15示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。他莫昔芬的siSTAT3敲低(knockdown)启动转化诱导型乳腺癌模型系统(数据集GSE64536)，具有乙醇(EtOH)和siNEG处理的相关对照。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3肺模型正确地预测了与用他莫昔芬启动4小时(第3组)和24小时(第4组)的细胞相比，用乙醇处理4小时(第1组)和24小时(第2组)的细胞中更高的STAT3活性。
在下文中，图16和17示出使用靶基因的证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性血液贝叶斯网络模型的验证结果。
图16示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性血液贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。Sez-4细胞系衍生自皮肤T细胞淋巴瘤(数据集GSE8685)。细胞缺乏IL-2共16小时(第1组)，随后添加IL-2(200U)相对于IL-15(20ng/mL)。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3血液模型正确地预测了与对照组(第1组)相比，用IL-2(第2组)和IL-15(第3组)处理的细胞中JAK-STAT3是活跃的。
图17示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)的经训练的示例性血液贝叶斯网络模型的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性预测。外周血单个核细胞(PBMC)分离自具有JAK-STAT3突变和所致免疫疾病(高IgE综合征)的患者和健康对照对象的全血(数据集GSE3507)。在该图中，垂直轴表示TF元件“存在”相对于“不存在”的几率，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率，其中水平轴上方的值相应于TF元件更可能是“存在”/活跃的，而水平轴下方的值指示TF元件“不存在”/不活跃的几率大于其“存在”/活跃的几率。所述JAK-STAT3血液模型正确地预测了健康对照组(第1组)中JAK-STAT3是非活跃的，对照组(无乳胶珠)在180分钟后(第2组)JAK-STAT3活性增加，在用IgG包被的乳胶珠处理180分钟的细胞中STAT3是高度活跃的。
图18示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表2的JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的进一步验证结果。在此，表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)与JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表针对JAK-STAT3肺模型的相同数据集进行了比较。
图18示出分别用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表2的JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型之间的相关性。在该图中，水平轴表示经训练的示例性肺贝叶斯网络模型使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)所预测的TF元件“存在”相对于“不存在”的几率(log2刻度)，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率。垂直轴显示经训练的示例性肺贝叶斯网络模型使用JAK-STAT3肺模型的10个靶基因入选列表所预测的相同信息(数据集GSE57156,GSE32975,GSE20854,GSE67051,GSE51212,GSE64536)。这两个模型显著相关，p值为2.2e-16，相关系数为0.866。
图19示出使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表3的JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表的经训练的示例性肺贝叶斯网络模型的进一步验证结果。在此，将表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)与JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表针对JAK-STAT3肺模型的相同数据集进行了比较。
图19示出分别用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)和表3的JAK-STAT3血液模型的12个靶基因入选列表的经训练的示例性血液贝叶斯网络模型之间的相关性。在该图中，水平轴表示经训练的示例性血液贝叶斯网络模型使用表1的靶基因证据汇总列表(39个靶基因列表)所预测的TF元件“存在”相对于“不存在”的几率(log2刻度)，其相应于JAK-STAT3细胞信号传导途径是活跃的相对于不活跃的几率。垂直轴显示经训练的示例性血液贝叶斯网络模型使用JAK-STAT3血液模型的10个靶基因入选列表所预测的相同信息(数据集GSE8687,GSE8685,GSE8507)。这两个模型显著相关，p值为2.2e-16，相关系数为0.963。
描述了基于JAK-STAT3活性关于疾病例如类风湿性关节炎的可预测性和/或例如对JAK-STAT抑制剂的治疗应答的进一步实验。在一个公共数据集GSE65010中，记忆和未致敏T效应细胞(即成熟且不同于活化或记忆T细胞，处于未在外周中面对其关联(cognate)抗原的状态)和T-Reg(CD4+-CD25+)细胞从健康个体和类风湿关节炎(RA)患者的外周血分离。分离RNA并进行Affymetrix HG-U133Plus2.0微阵列。使用基于血液的JAK-STAT3途径模型分析Affymetrix数据，并以log2几率刻度确定每个单独样品的JAK-STAT3途径活性。结果清楚表明，在类风湿性关节炎患者的样品中，与健康个体相比，JAK-STAT3途径在激活的记忆和T-Reg细胞方面更活跃(健康对照与RA患者的激活的记忆细胞之间的Wilcox检验p值为0.04；健康对照与RA患者的T-Reg细胞之间的Wilcox检验p值为0.065；健康对照与RA患者的激活的记忆加T-Reg细胞之间的组合Wilcox检验p值为0.0045)。因此，使用JAK-STAT3途径模型测量JAK-STAT3途径活性可以诊断类风湿关节炎并预测对抗STAT治疗的应答，监测治疗应答，正确用药和依从性检查。
代替对来自微阵列或RNA测序的mRNA输入数据应用经校准的数学模型例如示例性贝叶斯网络模型，在临床应用中开发专用测定以进行样品测量是有益的，例如在集成平台上使用qPCR确定靶基因的mRNA水平。然后可以使用揭示的靶基因的RNA/DNA序列确定在这种平台上选择哪些引物和探针。
通过将基于微阵列的数学模型用作参考模型，并验证开发的测定对一组验证样品是否给出相似结果，由此进行这种专用测定的验证。除了专用测定，还可以使用RNA测序数据作为输入测量值以建立和校准相似数学模型。
发现基于使用经校准的数学模型例如示例的贝叶斯网络模型的微阵列/RNA测序研究提示最佳指示特异性细胞信号传导途径活性的一组靶基因(例如表1-3)可以翻译成在对象的样品上和/或在计算机上进行的多重定量PCR测定，以解释表达测量结果和/或推测JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性。为了开发针对细胞信号传导途径活性的这种检测(例如在中央服务实验室中FDA批准的或免于CLIA的检测，或者仅针对研究目的由实验室开发的检测)，需要开发标准化检测试剂盒，这需要在临床试验中经过临床验证以获得监管部门批准。
本发明涉及通过数字处理装置推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测基于在所述对象的样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本发明进一步涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的设备，其包括被配置为执行所述方法的数字处理器，涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径活性的非暂时存储介质，其存储可由数字处理装置执行以实施所述方法的指令，以及涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机程序，其包含当所述计算机程序在数字处理装置上运行时使得所述数字处理装置执行所述方法的程序代码模块。
所述方法可用于例如诊断JAK-STAT3细胞信号传导途径的(异常)活性，基于推测的JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的预后，基于推测的JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的临床试验对象的招募，要进行的后续试验的选择，伴随诊断检测的选择，临床决策支持系统等。在这方面，参考公开的国际专利申请WO 2013/011479 A2(“Assessment ofcellular signaling pathway activity using probabilistic modeling of targetgene expression”)、公开的国际专利申请WO 2014/102668 A2(“Assessment of cellularsignaling pathway activity using linear combination(s)of target geneexpressions”)以及Verhaegh W.et al.,“Selection of personalized patient therapythrough the use of knowledge-based computational models that identify tumor-driving signal transduction pathways”,Cancer Research,Vol.74,No.11,2014,pages2936-2945，其更详细地描述了这些应用。
实施例4:例证本发明的进一步信息
(1)测量基因表达水平
使用本文所述的方法，进一步利用得自如本文所述一组独特靶基因的数据来推测JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性。
分析提取的样品中基因表达水平的方法是众所周知的。例如，方法诸如Northern印迹、使用PCR、巢式PCR、定量实时PCR(qPCR)、RNA-seq或微阵列均可以用于获得基因表达水平数据。本领域已知用于分析靶基因基因表达的所有方法均涵盖在本文中。
使用基于PCR的方法确定基因的表达产物的方法可能特别有用。为了使用PCR定量基因表达的水平，通常使用常规定量实时PCR(qPCR)估算感兴趣的每个PCR产物的量，以测量在每个扩增循环后实时PCR产物的积累。这通常利用可检测的报告分子，例如嵌入染料、小槽结合染料或荧光探针，通过光应用激发报告分子发出荧光，所得荧光通常使用CCD相机或光电倍增管检测系统检测，如在美国专利号6,713,297中所揭示，所述专利并入本文作参考。
在一些实施方案中，在定量实时PCR(qPCR)测定中用于检测PCR产物的探针可以包括荧光标记。许多荧光标记是可商购的。例如，Molecular Probes,Inc.(Eugene,Oreg.)销售各种各样的荧光染料。非限制性实例包括Cy5，Cy3，TAMRA，R6G，R110，ROX，JOE，FAM，TexasRedTM和Oregon GreenTM。其它荧光标记可包括在qPCR测定中具有传统5’水解探针的IDTZEN双猝灭探针。这些探针可以包含例如5’FAM染料和3’TAMRA猝灭剂，3’Black HoleQuencher(BHQ，Biosearch Technologies)或内部ZEN猝灭剂和3’Iowa Black FluorescentQuencher(IBFQ)。
可以使用本领域熟知的方法将根据本发明有用的荧光染料附着于寡核苷酸引物。例如，为寡核苷酸添加荧光标记的一种常见方式是使染料的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯与靶上的反应性氨基反应。通过例如在核碱基上包含烯丙基胺基团可以对核苷酸加以修饰以携带反应性氨基。通过烯丙基胺标记在例如美国专利号5,476,928和5,958,691中描述，所述专利并入本文作参考。荧光标记核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸的其它手段是本领域技术人员熟知的。
其它生荧光方法包括使用通用检测系统如SYBR-绿色染料，当插入来自任何基因表达产物的扩增的DNA时会发荧光，如美国专利号5,436,134和5,658,751所述，所述专利并入本文作参考。
确定靶基因表达水平的另一种有用方法包括RNA-seq，这是用于转录组分析的一种功能强大的分析工具，包括不同生理条件之间的基因表达水平差异，或者在疾病进展发生期间或过程中发生的变化。
确定基因表达水平的另一种方法包括使用微阵列，例如RNA和DNA微阵列，这是本领域熟知的。微阵列可用于同时定量大量基因的表达。
(2)确定JAK-STAT3细胞信号传导活性的通用工作流程
图3示例性地示出从分离自对象的样品推测JAK-STAT3细胞信号传导活性的过程的流程图。首先，分离来自样品的mRNA(11)。其次，使用本领域已知的测量基因表达的方法测量如本文所述的一组独特的至少三个或更多个JAK-STAT3靶基因的mRNA表达水平(12)。接下来，使用将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联的经校准的数学途径模型(14)确定JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平(13)。最后，基于确定的对象样品中JAK-STAT3 TF元件的活性水平，推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性(15)。例如，如果所述活性高于某阈值，则JAK-STAT3细胞信号传导途径被确定是活跃的，如果所述活性低于某阈值，则可以归类为不活跃的。
(3)经校准的数学途径模型
如本文预期的，本文所述的一组独特的三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平用于确定JAK-STAT3 TF元件的活性水平，使用如本文进一步描述的经校准的数学途径模型进行。所述经校准的数学途径模型将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联。
如本文预期的，所述经校准的数学途径模型基于数学途径模型的应用。例如，所述经校准的数学途径模型可以基于概率模型，例如贝叶斯网络模型，或者线性或伪线性模型。
在一个实施方案中，所述经校准的数学途径模型是掺入将JAK-STAT3 TF元件和所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平相关联的条件概率关系的概率模型。在一个实施方案中，所述概率模型是贝叶斯网络模型。
在另一个实施方案中，所述经校准的途径数学模型可以是线性或伪线性模型。在一个实施方案中，所述线性或伪线性模型是如本文进一步描述的线性或伪线性组合模型。
图4中示出示例性地说明生成经校准的数学途径模型的程序的流程图。作为初始步骤，收集并标准化mRNA表达水平的训练数据。可以使用例如微阵列探针组强度(101)、实时PCR Cq值(102)、原始RNAseq读数(103)或本领域已知的另外的测量方式(104)来收集所述数据。然后可以通过使用标准化算法分别对每种方法的原始表达水平数据进行标准化，所述标准化算法例如是冷冻稳健军事分析(frozen robust military analysis，fRMA)或MAS5.0(111)，对参考基因的平均Cq进行标准化(112)，将读取标准化为每千碱基转录物每百万经作图的(mapped)读取的读取/片段(RPKM/FPKM)(113)，或者对参考基因/蛋白质标准化(114)。这种标准化程序对于每种方法分别产生标准化的探针组强度(121)，标准化的Cq值(122)，标准化的RPKM/FPKM(123)，或者标准化的测量(124)，其指示训练样品内的靶基因表达水平。
一旦训练数据已经标准化，获得训练样品ID(131)且从确定基因表达的方法之一中获得这些特定样品的训练数据(132)。得自训练样品的最终基因表达结果作为训练数据输出(133)。合并来自各种训练样品的所有数据以校准模型(包括例如阈值，CPT，例如在概率或贝叶斯网络模型的情况下，权重，例如在线性或伪线性模型的情况下等)(144)。此外，途径的靶基因和测量节点(141)用于生成例如如图2所述的模型结构(142)。然后将所得的途径模型结构(143)与训练数据(133)合并以校准模型(144)，其中靶基因的基因表达水平指示转录因子元件活性。作为在训练样品中TF元件确定的结果，生成了经校准的途径模型(145)，其基于训练样品中靶基因表达水平将JAK-STAT3细胞信号传导途径活性分配给随后检验的感兴趣样品，例如来自患有癌症的对象的样品。
(4)TF元件确定
图5中示出示例性地说明确定TF元件活性水平的程序的流程图。将来自从对象提取的样品的表达水平数据(检测数据)(163)输入经校准的数学途径模型(145)中。所述数学途径模型可以是概率模型，例如贝叶斯网络模型，线性模型或伪线性模型。
所述数学途径模型可以是概率模型，例如贝叶斯网络模型，其基于将JAK-STAT3TF元件和在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的所述三个或更多个靶基因的表达水平相关联的条件概率，或者所述数学模型可以基于在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的所述三个或更多个靶基因表达水平的一或多个线性组合。特别地，可以如公开的国际专利申请WO 2013/011479 A2(“Assessment of cellular signalingpathway activity using probabilistic modeling of target gene expression”)确定JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，所述专利的内容全文并入本文作参考。简言之，将数据输入贝叶斯网络(BN)推理机调用(例如BNT工具箱)(154)。这样产生关于BN中所有节点的计算的边缘BN概率的一组值(155)。根据这些概率，确定转录因子(TF)节点的概率(156)并确立TF元件的活性水平(157)。
或者，所述数学模型可以是线性模型。例如可以使用线性模型，如公开的国际专利申请WO 2014/102668 A2(“Assessment of cellular signaling pathway activityusing linear combination(s)of target gene expressions”)所述，其内容全部并入本文作参考。关于使用靶基因表达的数学建模来计算/确定细胞信号传导途径活性的更多详细信息也可见于Verhaegh W.et al.,"Selection of personalized patient therapythrough the use of knowledge-based computational models that identify tumor-driving signal transduction pathways",Cancer Research,Vol.74,No.11,2014,pages2936-2945。简言之，将数据输入计算的加权线性组合分数(w/c)(151)。这样产生关于计算的加权线性组合分数的一组值(152)。根据这些加权线性组合分数，确定转录因子(TF)节点的加权线性组合分数(153)并确立TF的元件活性水平(157)。
(5)离散化可观测量程序
图6示出示例性说明推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性作为离散化可观测量的程序的流程图。首先，提取检测样品并给予检测样品ID(161)。接下来，收集和标准化mRNA表达水平的检测数据(162)。可以使用与图5中针对训练样品所述相同的方法，使用微阵列探针组强度(101)、实时PCR Cq值(102)、原始RNAseq读数(103)或另外的测量方式(104)来收集检测数据。然后通过使用算法标准化分别对每种方法的原始表达水平数据进行标准化，例如fRMA或MAS5.0(111)，对参考基因平均Cq进行标准化(112)，将读取标准化为RPKM/FPKM(113)，及对参考基因/蛋白质标准化(114)。这种标准化程序对于每种方法分别产生标准化的探针组强度(121)，标准化的Cq值(122)，标准化的RPKM/FPKM(123)或标准化的测量(124)。
一旦检测数据已被标准化，则基于所述经校准的数学途径模型(145)在设定阈值步骤(164)中分析所得的检测数据(163)，产生阈值化的检测数据(165)。在一个非限制性实例中，在使用离散可观测量时，高于某阈值的每个表达例如赋值为1，低于该阈值的值赋值为0，或者在另一实施方案中，高于如本文所述的阈值的概率质量被用作设定阈值值。基于所述经校准的数学途径模型，这个值表示TF元件的活性水平(157)，然后将其用于计算细胞信号传导途径的活性(171)。最终输出示出对象中所述细胞信号传导途径的活性(172)。
(6)连续可观测量程序
图7示出示例性说明推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性作为连续可观测量的程序的流程图。首先，提取检测样品并给予检测样品ID(161)。接下来，收集和标准化mRNA表达水平的检测数据(162)。可以使用与图5中针对训练样品所述相同的方法收集检测数据，使用微阵列探针组强度(101)、实时PCR Cq值(102)、原始RNAseq读数(103)或其它测量方式(104)。然后通过使用算法标准化分别对每种方法的原始表达水平数据进行标准化，例如fRMA(111)，对参考基因平均Cq进行标准化(112)，将读取标准化为RPKM/FPKM(113)，及对w.r.t.参考基因/蛋白质标准化(114)。这种标准化程序对于每种方法分别产生标准化的探针组强度(121)，标准化的Cq值(122)，标准化的RPKM/FPKM(123)或标准化的测量(124)。
一旦检测数据已被标准化，将所得检测数据(163)在所述经校准的数学途径模型中分析(145)。作为一个非限制性实例，在使用连续可观测量时，如本文中进一步详细描述，使用sigmoid函数将表达水平转化为0至1之间的值。如本文所述的TF元件确定用于联合所述经校准的数学途径模型来解释检测数据，所得值代表TF元件的活性水平(157)，然后用于计算所述细胞信号传导途径的活性(171)。最终输出给出了对象中所述细胞信号传导途径的活性(172)。
(7)靶基因表达水平确定程序
图8示出示例性地说明从提取自对象的样品中获得靶基因表达水平的程序的流程图。在示例的实施方案中，在实验室中接收和登记样品。样品可包括例如福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的样品(181)，或者新鲜冷冻(FF)的样品(180)。FF样品可以直接裂解(183)。对于FFPE样品，可以用加热温育步骤加入蛋白酶K除去石蜡(182)。然后裂解细胞(183)，破坏细胞膜和核膜，使得可以进一步加工核酸(NA)。核酸与固相(184)结合，所述固相可以是例如珠或滤膜。然后用洗涤缓冲液洗涤核酸以去除裂解后存在的所有细胞碎片(185)。然后用洗脱缓冲液将清洁核酸与固相分离(186)。通过DNAse处理去除DNA以确保样品中仅存在RNA(187)。然后可以将核酸样品直接用于RT-qPCR样品混合物中(188)。RT-qPCR样品混合物包含RNA样品，用于从RNA样品制备cDNA的RT酶和用于扩增cDNA的PCR酶，确保酶功能且可以潜在含有分子级水以设定固定浓度体积的缓冲溶液。然后可以将样品混合物添加到多孔板(即96孔板或384孔板)中，其含有干燥的RT-qPCR测定分析物(189)。然后可以根据指定方案在PCR机器中运行RT-qPCR(190)。一个示例PCR方案包括：i)在50℃30分钟；ii)在95℃5分钟；iii)在95℃15秒；iv)在60℃45秒；v)重复步骤iii和iv 50个循环。然后通过使用二阶导数方法，利用原始数据确定Cq值(191)。导出Cq值进行分析(192)。
(8)JAK-STAT3介导的疾病和病症及治疗方法
如本文所预期的，本发明的方法和设备可用于评估对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径活性，所述对象例如是怀疑患有或患有其中JAK-STAT3信号传导途径的状态完全或部分地证明疾病存在或进展的疾病或病症的对象。在一个实施方案中，本文提供一种治疗对象的方法，包括接收使用本文所述方法从对象提取的样品中衍生的关于JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性状态的信息，以及如果关于JAK-STAT3细胞信号传导途径活性的所述信息表明存在活跃的JAK-STAT3信号传导途径，则给所述对象施用JAK-STAT3抑制剂。在一个特定的实施方案中，将JAK-STAT3细胞信号传导途径活性指征设定为JAK-STAT3细胞信号传导途径为活跃的几率的截止值10:1，5:1，4:1，2:1，1:1，1:2，1:4，1:5，1:10。
JAK-STAT3途径在多种疾病中起作用，例如在多种癌症类型中、在免疫系统介导的疾病中和在炎症性疾病中，所述癌症例如胰腺癌，结肠癌，乳腺癌，头颈癌，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，滤泡性淋巴瘤，前列腺癌，宫颈发育不良，喉乳头状瘤，腹膜腔癌，卵巢癌，宫颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，黑素瘤，食道癌，甲状腺癌，胃癌；淋巴瘤，前列腺癌，横纹肌肉瘤，胃癌，黑素瘤，低度神经胶质瘤，霍奇金淋巴瘤；肝细胞癌，头颈鳞状细胞癌，肾癌，肝癌，多形性胶质母细胞瘤，神经内分泌癌，多发性骨髓瘤，慢性淋巴细胞性白血病，鳞状细胞肺癌，和其它具有活跃STAT3信号传导途径作为癌症驱动途径的癌症类型及癌症亚型，所述免疫系统介导的疾病例如炎症性肠病，类风湿性关节炎，银屑病，SLE，多发性硬化等，所述炎症性疾病如哮喘，动脉粥样硬化，糖尿病，精神病如抑郁症和精神分裂症，痤疮，子宫内膜异位症等。对于此类疾病，测量组织和血液中免疫细胞类型中的JAK-STAT3途径活性谱预期有助于诊断、亚型分型和预测和/或监测对免疫调节尤其是免疫抑制和靶向免疫抑制治疗的应答和监测免疫应答状态。例如，特别是用于类风湿关节炎和银屑病。对药物应答的预测可用于将抗STAT3途径药物与患者匹配，例如STA-21用于治疗银屑病，姜黄素用于治疗胰腺癌(II/III期临床试验)，结肠癌(I/II/III期)，乳腺癌(II期)，头颈癌(0期)，骨肉瘤(I/II期)，多发性骨髓瘤(II期)，特应性哮喘(未提供几期)，皮炎(II/III期)，2型糖尿病(IV期)，精神分裂症(I/II期)，阿尔茨海默病(I/II期)，多发性硬化症(II期)，类风湿关节炎(0期)，AZD用于治疗肝细胞癌，肺癌和胃癌(I期)，原发性血小板增多症骨髓纤维化和后真性红细胞增多症(I期)，寡脱氧核苷酸诱饵用于治疗头颈癌(O期)，托法替尼用于治疗类风湿性关节炎(I/II/III期)，幼年特发性关节炎(I/II/III期)，银屑病(I/II/III期)，强直性脊柱炎(II期)，干燥性角结膜炎(II期)，溃疡性结肠炎(III期)，辣椒素用于治疗慢性阻塞性肺病(0/I/II期)，银屑病(IV期)，慢性颈痛(II期)，鼻炎(I/II/IV期)，肺动脉高压(II期)，HIV感染(II/III期)，周围神经系统疾病(II/III期)，偏头痛(I期)，口灼伤综合征(0期)，姜黄素用于治疗胰腺癌(II/III期)，结肠癌(I/II/III期)，乳腺癌(II期)，头颈癌(0期)，骨肉瘤(I/II期)，多发性骨髓瘤(II期)，特应性哮喘(未提供几期)，皮炎(II/III期)，2型糖尿病(IV期)，精神分裂症(I/II期)，阿尔茨海默病(I/II期)，多发性硬化症(II期)，类风湿性关节炎(0期)，白藜芦醇用于治疗结直肠癌(I期)，滤泡性淋巴瘤(II期)，心血管疾病(I/II期)，2型糖尿病(I/II/III期)，肥胖(II期)，阿尔茨海默病(II/III期)，记忆缺陷(未提供几期)，醉茄素A(WithaferinA)用于治疗精神分裂症，3,3”-二吲哚基甲烷用于治疗乳腺癌(I/II/III期)，前列腺癌(I/II期)，宫颈发育不良(III期)，喉乳头状瘤(II期)，甲状腺疾病(0期)，大黄素用于治疗多囊肾病，紫杉醇用于治疗腹膜腔癌(I/II/III期)，乳腺癌(I/II/III/IV期)，卵巢癌(I/II/III/IV期)，宫颈癌(I/II/III)，非小细胞肺癌(I/II/III/IV期)，膀胱癌(I/II/III期)，黑素瘤(I/II/III期)，食道癌(I/II/III期)，甲状腺癌(I/II/III期)，胃癌(I/II/III期)，齐墩果酸/CDDO-Me用于治疗实体瘤和淋巴瘤(I期)，慢性肾病和2型糖尿病(I/II/III期)，糖尿病肾病(II期)，肝功能障碍(I/II期)，长春瑞滨用于治疗非小细胞肺癌(I/II/III/IV期)，乳腺癌(I/II/III/IV期)，前列腺癌(I/II期)，横纹肌肉瘤(I/II/III期)，胃癌(II期)，黑素瘤(II期)，低度神经胶质瘤(II期)，霍奇金淋巴瘤(I/II/III期)，隐丹参酮用于治疗多囊卵巢综合征，桂皮用于治疗多囊卵巢综合征(I期)，高胆固醇血症和2型糖尿病(II期)，索拉非尼用于治疗肝细胞癌(I/II/III/IV期)，头颈鳞状细胞癌(I/II期)，胃癌(I/II期)，乳腺癌(I/II/III期)，前列腺癌(I/II期)，甲状腺癌(II/III期)，非小细胞肺癌(I/II/III期)，胰腺癌(I/II/III期)，膀胱癌(I/II期)，结肠直肠癌(I/II期)，肾癌(I/II/III/IV期)，肝癌(I/II/III期)，多形性胶质母细胞瘤(I/II期)，白血病(I/II/III期)，黑素瘤(I/II/III期)，阿替莫德(Atiprimod)用于治疗神经内分泌癌(II期)，多发性骨髓瘤(I/II期)，金诺芬(Auranofin)用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(II期)，鳞状细胞肺癌(II期)，卵巢癌(未提供几期)，以及寡脱氧核苷酸诱饵用于治疗头颈癌(O期)(还参见Miklossy G.et al.,“Therapeutic modulators of STAT signaling for humandiseases”,Nature Reviews Drug Discovery,Vol.12,No.8,August 2013,pages 611-629)。
本申请描述了一些优选实施方案。在阅读和理解了前文详细描述之后可以对本发明进行修改和改变。本申请应解释为包括所有这种修改和改变，只要其符合所附权利要求书或其等价物的范围即可。
通过研究附图、公开内容和所附权利要求书，本领域技术人员在实践请求保护的本发明时可以理解和实现所公开的实施方案的其它变化。
在权利要求中，词语“包含”不排除其它元素或步骤，不定冠词“一个”或“一种”不排除多个/多种。
单个单元或装置可以实现权利要求中列举的若干项的功能。在相互不同从属的权利要求中列举的某些措施的事实不表示这些措施的组合不能有利地使用。
如通过一个或几个单元或装置执行的风险评分确定之类的计算可以由任何其它数量的单元或装置执行。
计算机程序可以与其它硬件一起或作为其它硬件的一部分存储/分布于适当的介质例如光学存储介质或固态介质上，但也可以以其它形式分布，例如通过Internet或其它有线或无线电信系统分布。
实施例5:申请中使用的序列表
序列表
<110> 皇家飞利浦有限公司
<120> 使用靶基因表达的数学建模评估JAK-STAT3细胞信号传导途径活性
<130> 2017PF02041
<160> 39
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3008
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
taattatggg tctgtaacca ccctggactg ggtgctcctc actgacggac ttgtctgaac 60
ctctctttgt ctccagcgcc cagcactggg cctggcaaaa cctgagacgc ccggtacatg 120
ttggccaaat gaatgaacca gattcagacc ggcaggggcg ctgtggttta ggaggggcct 180
ggggtttctc ccaggaggtt tttgggcttg cgctggaggg ctctggactc ccgtttgcgc 240
cagtggcctg catcctggtc ctgtcttcct catgtttgaa tttctttgct ttcctagtct 300
ggggagcagg gaggagccct gtgccctgtc ccaggatcca tgggtaggaa caccatggac 360
agggagagca aacggggcca tctgtcacca ggggcttagg gaaggccgag ccagcctggg 420
tcaaagaagt caaaggggct gcctggagga ggcagcctgt cagctggtgc atcagaggct 480
gtggccaggc cagctgggct cggggagcgc cagcctgaga ggagcgcgtg agcgtcgcgg 540
gagcctcggg caccatgagc gacgtggcta ttgtgaagga gggttggctg cacaaacgag 600
gggagtacat caagacctgg cggccacgct acttcctcct caagaatgat ggcaccttca 660
ttggctacaa ggagcggccg caggatgtgg accaacgtga ggctcccctc aacaacttct 720
ctgtggcgca gtgccagctg atgaagacgg agcggccccg gcccaacacc ttcatcatcc 780
gctgcctgca gtggaccact gtcatcgaac gcaccttcca tgtggagact cctgaggagc 840
gggaggagtg gacaaccgcc atccagactg tggctgacgg cctcaagaag caggaggagg 900
aggagatgga cttccggtcg ggctcaccca gtgacaactc aggggctgaa gagatggagg 960
tgtccctggc caagcccaag caccgcgtga ccatgaacga gtttgagtac ctgaagctgc 1020
tgggcaaggg cactttcggc aaggtgatcc tggtgaagga gaaggccaca ggccgctact 1080
acgccatgaa gatcctcaag aaggaagtca tcgtggccaa ggacgaggtg gcccacacac 1140
tcaccgagaa ccgcgtcctg cagaactcca ggcacccctt cctcacagcc ctgaagtact 1200
ctttccagac ccacgaccgc ctctgctttg tcatggagta cgccaacggg ggcgagctgt 1260
tcttccacct gtcccgggag cgtgtgttct ccgaggaccg ggcccgcttc tatggcgctg 1320
agattgtgtc agccctggac tacctgcact cggagaagaa cgtggtgtac cgggacctca 1380
agctggagaa cctcatgctg gacaaggacg ggcacattaa gatcacagac ttcgggctgt 1440
gcaaggaggg gatcaaggac ggtgccacca tgaagacctt ttgcggcaca cctgagtacc 1500
tggcccccga ggtgctggag gacaatgact acggccgtgc agtggactgg tgggggctgg 1560
gcgtggtcat gtacgagatg atgtgcggtc gcctgccctt ctacaaccag gaccatgaga 1620
agctttttga gctcatcctc atggaggaga tccgcttccc gcgcacgctt ggtcccgagg 1680
ccaagtcctt gctttcaggg ctgctcaaga aggaccccaa gcagaggctt ggcgggggct 1740
ccgaggacgc caaggagatc atgcagcatc gcttctttgc cggtatcgtg tggcagcacg 1800
tgtacgagaa gaagctcagc ccacccttca agccccaggt cacgtcggag actgacacca 1860
ggtattttga tgaggagttc acggcccaga tgatcaccat cacaccacct gaccaagatg 1920
acagcatgga gtgtgtggac agcgagcgca ggccccactt cccccagttc tcctactcgg 1980
ccagcggcac ggcctgaggc ggcggtggac tgcgctggac gatagcttgg agggatggag 2040
aggcggcctc gtgccatgat ctgtatttaa tggtttttat ttctcgggtg catttgagag 2100
aagccacgct gtcctctcga gcccagatgg aaagacgttt ttgtgctgtg ggcagcaccc 2160
tcccccgcag cggggtaggg aagaaaacta tcctgcgggt tttaatttat ttcatccagt 2220
ttgttctccg ggtgtggcct cagccctcag aacaatccga ttcacgtagg gaaatgttaa 2280
ggacttctgc agctatgcgc aatgtggcat tggggggccg ggcaggtcct gcccatgtgt 2340
cccctcactc tgtcagccag ccgccctggg ctgtctgtca ccagctatct gtcatctctc 2400
tggggccctg ggcctcagtt caacctggtg gcaccagatg caacctcact atggtatgct 2460
ggccagcacc ctctcctggg ggtggcaggc acacagcagc cccccagcac taaggccgtg 2520
tctctgagga cgtcatcgga ggctgggccc ctgggatggg accagggatg ggggatgggc 2580
cagggtttac ccagtgggac agaggagcaa ggtttaaatt tgttattgtg tattatgttg 2640
ttcaaatgca ttttgggggt ttttaatctt tgtgacagga aagccctccc ccttcccctt 2700
ctgtgtcaca gttcttggtg actgtcccac cgggagcctc cccctcagat gatctctcca 2760
cggtagcact tgaccttttc gacgcttaac ctttccgctg tcgccccagg ccctccctga 2820
ctccctgtgg gggtggccat ccctgggccc ctccacgcct cctggccaga cgctgccgct 2880
gccgctgcac cacggcgttt ttttacaaca ttcaacttta gtatttttac tattataata 2940
taatatggaa ccttccctcc aaattcttca ataaaagttg cttttcaaaa aaaaaaaaaa 3000
aaaaaaaa 3008
<210> 2
<211> 6492
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
tttctgtgaa gcagaagtct gggaatcgat ctggaaatcc tcctaatttt tactccctct 60
ccccgcgact cctgattcat tgggaagttt caaatcagct ataactggag agtgctgaag 120
attgatggga tcgttgcctt atgcatttgt tttggtttta caaaaaggaa acttgacaga 180
ggatcatgct gtacttaaaa aatacaacat cacagaggaa gtagactgat attaacaata 240
cttactaata ataacgtgcc tcatgaaata aagatccgaa aggaattgga ataaaaattt 300
cctgcatctc atgccaaggg ggaaacacca gaatcaagtg ttccgcgtga ttgaagacac 360
cccctcgtcc aagaatgcaa agcacatcca ataaaatagc tggattataa ctcctcttct 420
ttctctgggg gccgtggggt gggagctggg gcgagaggtg ccgttggccc ccgttgcttt 480
tcctctggga aggatggcgc acgctgggag aacagggtac gataaccggg agatagtgat 540
gaagtacatc cattataagc tgtcgcagag gggctacgag tgggatgcgg gagatgtggg 600
cgccgcgccc ccgggggccg cccccgcacc gggcatcttc tcctcccagc ccgggcacac 660
gccccatcca gccgcatccc gggacccggt cgccaggacc tcgccgctgc agaccccggc 720
tgcccccggc gccgccgcgg ggcctgcgct cagcccggtg ccacctgtgg tccacctgac 780
cctccgccag gccggcgacg acttctcccg ccgctaccgc cgcgacttcg ccgagatgtc 840
cagccagctg cacctgacgc ccttcaccgc gcggggacgc tttgccacgg tggtggagga 900
gctcttcagg gacggggtga actgggggag gattgtggcc ttctttgagt tcggtggggt 960
catgtgtgtg gagagcgtca accgggagat gtcgcccctg gtggacaaca tcgccctgtg 1020
gatgactgag tacctgaacc ggcacctgca cacctggatc caggataacg gaggctggga 1080
tgcctttgtg gaactgtacg gccccagcat gcggcctctg tttgatttct cctggctgtc 1140
tctgaagact ctgctcagtt tggccctggt gggagcttgc atcaccctgg gtgcctatct 1200
gggccacaag tgaagtcaac atgcctgccc caaacaaata tgcaaaaggt tcactaaagc 1260
agtagaaata atatgcattg tcagtgatgt accatgaaac aaagctgcag gctgtttaag 1320
aaaaaataac acacatataa acatcacaca cacagacaga cacacacaca cacaacaatt 1380
aacagtcttc aggcaaaacg tcgaatcagc tatttactgc caaagggaaa tatcatttat 1440
tttttacatt attaagaaaa aaagatttat ttatttaaga cagtcccatc aaaactcctg 1500
tctttggaaa tccgaccact aattgccaag caccgcttcg tgtggctcca cctggatgtt 1560
ctgtgcctgt aaacatagat tcgctttcca tgttgttggc cggatcacca tctgaagagc 1620
agacggatgg aaaaaggacc tgatcattgg ggaagctggc tttctggctg ctggaggctg 1680
gggagaaggt gttcattcac ttgcatttct ttgccctggg ggctgtgata ttaacagagg 1740
gagggttcct gtggggggaa gtccatgcct ccctggcctg aagaagagac tctttgcata 1800
tgactcacat gatgcatacc tggtgggagg aaaagagttg ggaacttcag atggacctag 1860
tacccactga gatttccacg ccgaaggaca gcgatgggaa aaatgccctt aaatcatagg 1920
aaagtatttt tttaagctac caattgtgcc gagaaaagca ttttagcaat ttatacaata 1980
tcatccagta ccttaagccc tgattgtgta tattcatata ttttggatac gcacccccca 2040
actcccaata ctggctctgt ctgagtaaga aacagaatcc tctggaactt gaggaagtga 2100
acatttcggt gacttccgca tcaggaaggc tagagttacc cagagcatca ggccgccaca 2160
agtgcctgct tttaggagac cgaagtccgc agaacctgcc tgtgtcccag cttggaggcc 2220
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tgtggtctcc gaatgtctgg aagctgatgg agctcagaat tccactgtca agaaagagca 2340
gtagaggggt gtggctgggc ctgtcaccct ggggccctcc aggtaggccc gttttcacgt 2400
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gccctgggcc cttcctatca gaaggacatg gtgaaggctg ggaacgtgag gagaggcaat 2520
ggccacggcc cattttggct gtagcacatg gcacgttggc tgtgtggcct tggcccacct 2580
gtgagtttaa agcaaggctt taaatgactt tggagagggt cacaaatcct aaaagaagca 2640
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tcttgtcact gtagtttggt tttatttgaa aacctgacaa aaaaaaagtt ccaggtgtgg 2760
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taaagaagta acaaaagaag tgacatcttc agcaaataaa ctaggaaatt tttttttctt 2880
ccagtttaga atcagccttg aaacattgat ggaataactc tgtggcatta ttgcattata 2940
taccatttat ctgtattaac tttggaatgt actctgttca atgtttaatg ctgtggttga 3000
tatttcgaaa gctgctttaa aaaaatacat gcatctcagc gtttttttgt ttttaattgt 3060
atttagttat ggcctataca ctatttgtga gcaaaggtga tcgttttctg tttgagattt 3120
ttatctcttg attcttcaaa agcattctga gaaggtgaga taagccctga gtctcagcta 3180
cctaagaaaa acctggatgt cactggccac tgaggagctt tgtttcaacc aagtcatgtg 3240
catttccacg tcaacagaat tgtttattgt gacagttata tctgttgtcc ctttgacctt 3300
gtttcttgaa ggtttcctcg tccctgggca attccgcatt taattcatgg tattcaggat 3360
tacatgcatg tttggttaaa cccatgagat tcattcagtt aaaaatccag atggcaaatg 3420
accagcagat tcaaatctat ggtggtttga cctttagaga gttgctttac gtggcctgtt 3480
tcaacacaga cccacccaga gccctcctgc cctccttccg cgggggcttt ctcatggctg 3540
tccttcaggg tcttcctgaa atgcagtggt gcttacgctc caccaagaaa gcaggaaacc 3600
tgtggtatga agccagacct ccccggcggg cctcagggaa cagaatgatc agacctttga 3660
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aatatggaat atccaatcct gtgctgctat cctgccaaaa tcattttaat ggagtcagtt 3780
tgcagtatgc tccacgtggt aagatcctcc aagctgcttt agaagtaaca atgaagaacg 3840
tggacgtttt taatataaag cctgttttgt cttttgttgt tgttcaaacg ggattcacag 3900
agtatttgaa aaatgtatat atattaagag gtcacggggg ctaattgctg gctggctgcc 3960
ttttgctgtg gggttttgtt acctggtttt aataacagta aatgtgccca gcctcttggc 4020
cccagaactg tacagtattg tggctgcact tgctctaaga gtagttgatg ttgcattttc 4080
cttattgtta aaaacatgtt agaagcaatg aatgtatata aaagcctcaa ctagtcattt 4140
ttttctcctc ttcttttttt tcattatatc taattatttt gcagttgggc aacagagaac 4200
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tatatgcact ttccaaattg gggacaaggg ctctaaaaaa agccccaaaa ggagaagaac 4380
atctgagaac ctcctcggcc ctcccagtcc ctcgctgcac aaatactccg caagagaggc 4440
cagaatgaca gctgacaggg tctatggcca tcgggtcgtc tccgaagatt tggcaggggc 4500
agaaaactct ggcaggctta agatttggaa taaagtcaca gaattaagga agcacctcaa 4560
tttagttcaa acaagacgcc aacattctct ccacagctca cttacctctc tgtgttcaga 4620
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gtagctctgg cccagtggga aaaattagga agtgattata aatcgagagg agttataata 4740
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gatctattga gtgaacagaa ttgcaaatag tctctatttg taattgaact tatcctaaaa 4860
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gtttattatg tacaatacag aaaaaaattt tataaaatta agcaatgtga aactgaattg 5640
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gacaaccatg accttggaca atcatgaaat atgcatctca ctggatgcaa agaaaatcag 5760
atggagcatg aatggtactg taccggttca tctggactgc cccagaaaaa taacttcaag 5820
caaacatcct atcaacaaca aggttgttct gcataccaag ctgagcacag aagatgggaa 5880
cactggtgga ggatggaaag gctcgctcaa tcaagaaaat tctgagacta ttaataaata 5940
agactgtagt gtagatactg agtaaatcca tgcacctaaa ccttttggaa aatctgccgt 6000
gggccctcca gatagctcat ttcattaagt ttttccctcc aaggtagaat ttgcaagagt 6060
gacagtggat tgcatttctt ttggggaagc tttcttttgg tggttttgtt tattatacct 6120
tcttaagttt tcaaccaagg tttgcttttg ttttgagtta ctggggttat ttttgtttta 6180
aataaaaata agtgtacaat aagtgttttt gtattgaaag cttttgttat caagattttc 6240
atacttttac cttccatggc tctttttaag attgatactt ttaagaggtg gctgatattc 6300
tgcaacactg tacacataaa aaatacggta aggatacttt acatggttaa ggtaaagtaa 6360
gtctccagtt ggccaccatt agctataatg gcactttgtt tgtgttgttg gaaaaagtca 6420
cattgccatt aaactttcct tgtctgtcta gttaatattg tgaagaaaaa taaagtacag 6480
tgtgagatac tg 6492
<210> 3
<211> 2820
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
gaaaccttga accccattga gaagtccctt tagggtttcg gacgcctcca cctcaccctg 60
ggctggtgct taaatagaaa aaagaaaaac aaaaaccaac taaatccata ccagccacct 120
ccgggagagt actcctggct cccagtagga ggcggagagc caaggggcgt gcaagagaga 180
gggggctggg ctcccgggtg gcaggaggcc gcggctgcgg agcggccgcc ctcgatccgg 240
gcgatggagg aggaagcaag cgagggggct ggttcctgag cttcgcaatt cctgtgtcgc 300
cttctgggct cccagcctgc cgggtcgcat gatccctccg gccggagctg gtttttttgc 360
cagccaccgc gaggccggct gagttaccgg catccccgca gccacctcct ctcccgacct 420
gtgatacaaa agatcttccg ggggctgcac ctgcctgcct ttgcctaagg cggatttgaa 480
tctctttctc tcccttcaga atcttatctt ggctttggat cttagaagag aatcactaac 540
cagagacgag actcagtgag tgagcaggtg ttttggacaa tggactggtt gagcccatcc 600
ctattataaa aatgtctcag agcaaccggg agctggtggt tgactttctc tcctacaagc 660
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tgactggaag cagaaaatga ccaaatcagt atttttttta atgaaatatt attgctggag 2400
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<210> 12
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
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<210> 13
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<212> DNA
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<400> 13
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 16
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gatcacttga ggtcaggagt tcctaaccag cctggtcaac atggtgaaac cccgtctcta 1320
ctaaaaatac aaaaattagc cgggcatggt ggcgcgcacc tgtaatccca gctacttggg 1380
aggctgaggc aagagaattg cttgaaccca ggagatggaa gttgcagtga gctgatatca 1440
tgcccctgta ctccagcctg ggtgacagag caagactctg tctcaaaaaa taaaaataaa 1500
aataaatttg gttctaatag aactcagttt taactagaat ttattcaatt cctctgggaa 1560
tgttacattg tttgtctgtc ttcatagcag attttaattt tgaataaata aatgtatctt 1620
attcacatc 1629
<210> 23
<211> 1832
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
gagcggccag gccagcctcg gagccagcag ggagctggga gctgggggaa acgacgccag 60
gaaagctatc gcgccagaga gggcgacggg ggctcgggaa gcctgacagg gcttttgcgc 120
acagctgccg gctggctgct acccgcccgc gccagccccc gagaacgcgc gaccaggcac 180
ccagtccggt caccgcagcg gagagctcgc cgctcgctgc agcgaggccc ggagcggccc 240
cgcagggacc ctccccagac cgcctgggcc gcccggatgt gcactaaaat ggaacagccc 300
ttctaccacg acgactcata cacagctacg ggatacggcc gggcccctgg tggcctctct 360
ctacacgact acaaactcct gaaaccgagc ctggcggtca acctggccga cccctaccgg 420
agtctcaaag cgcctggggc tcgcggaccc ggcccagagg gcggcggtgg cggcagctac 480
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tacttttacc cccgcggggg tggcagcggt ggaggtgcag ggggcgcagg gggcggcgtc 660
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atgaaccacg tgacaccccc caacgtgtcc ctgggcgcta ccggggggcc cccggctggg 780
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cagctgggct tgggccgcgg cgcctccacc ttcaaggagg aaccgcagac cgtgccggag 1020
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gggctgtcga gtaccgccgg cctcctccgg gagcaggtgg cccagctcaa acagaaggtc 1260
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cccttccact tttttttgta tgtttttttt ctgctggaaa cagactcgat tcatattgaa 1560
tataatatat ttgtgtattt aacagggagg ggaagagggg gcgatcgcgg cggagctggc 1620
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ttaagacgtg tttgtgtttg tgtgtgtttg ttctttttat tgaatctatt taagtaaaaa 1800
aaaaattggt tctttaaaaa aaaaaaaaaa aa 1832
<210> 24
<211> 4107
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
gcgcaaccct ccggaagctg ccgccccttt ccccttttat gggaatactt tttttaaaaa 60
aaaagagttc gctggcgcca ccccgtagga ctggccgccc taaaaccgtg ataaaggagc 120
tgctcgccac ttctcacttc cgcttccttc cagtaaggag tcggggtctt ccccagtttt 180
ctcagccagg cggcggcggc gactggcaat gtttggcctc aaaagaaacg cggtaatcgg 240
actcaacctc tactgtgggg gggccggctt gggggccggc agcggcggcg ccacccgccc 300
gggagggcga cttttggcta cggagaagga ggcctcggcc cggcgagaga tagggggagg 360
ggaggccggc gcggtgattg gcggaagcgc cggcgcaagc cccccgtcca ccctcacgcc 420
agactcccgg agggtcgcgc ggccgccgcc cattggcgcc gaggtccccg acgtcaccgc 480
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ggacgagttg taccggcagt cgctggagat tatctctcgg taccttcggg agcaggccac 780
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gctgctggct tttgcaggtg ttgctggagt aggagctggt ttggcatatc taataagata 1260
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gtgtaaaagt tacaagtaat agaactatga ctgtaagcct cagtactgta caagggaagc 1740
ttttcctctc tctaattagc tttcccagta tacttcttag aaagtccaag tgttcaggac 1800
ttttatacct gttatacttt ggcttggttt ccatgattct tactttatta gcctagttta 1860
tcaccaataa tacttgacgg aaggctcagt aattagttat gaatatggat atcctcaatt 1920
cttaagacag cttgtaaatg tatttgtaaa aattgtatat atttttacag aaagtctatt 1980
tctttgaaac gaaggaagta tcgaatttac attagttttt ttcataccct tttgaacttt 2040
gcaacttccg taattaggaa cctgtttctt acagcttttc tatgctaaac tttgttctgt 2100
tcagttctag agtgtataca gaacgaattg atgtgtaact gtatgcagac tggttgtagt 2160
ggaacaaatc tgataactat gcaggtttaa attttcttat ctgattttgg taagtattcc 2220
ttagataggt ttttctttga aaacctggga ttgagaggtt gatgaatgga aattctttca 2280
cttcattata tgcaagtttt caataattag gtctaagtgg agttttaagg ttactgatga 2340
cttacaaata atgggctctg attgggcaat actcatttga gttccttcca tttgacctaa 2400
tttaactggt gaaatttaaa gtgaattcat gggctcatct ttaaagcttt tactaaaaga 2460
ttttcagctg aatggaactc attagctgtg tgcatataaa aagatcacat caggtggatg 2520
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gctagtctaa ccatggtgct attattaggc ttgcttgtta cacacacagg tctaagccta 2640
gtatgtcaat aaagcaaata cttactgttt tgtttctatt aatgattccc aaaccttgtt 2700
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attttgggct tggggcagtg agggcttagg acaccccaag tggtttggga aaggaggagg 3720
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gtgactactt tttgacttct gtttgtctta cgcttctctc agggaaaaac atgcagtcct 3900
ctagtgtttc atgtacattc tgtggggggt gaacaccttg gttctggtta aacagctgta 3960
cttttgatag ctgtgccagg aagggttagg accaactaca aattaatgtt ggttgtcaaa 4020
tgtagtgtgt ttccctaact ttctgttttt cctgagaaaa aaaaataaat cttttattca 4080
aatacaggga aaaaaaaaaa aaaaaaa 4107
<210> 25
<211> 2081
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
agcatgagtc agacagcctc tggctttctg gaagggcaag gactctatat atacagaggg 60
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ggggtgtggt gtctcacagc ttcccagcga ctctagaaac acaagagcaa gatgtggact 240
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gttttataca ctttcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 2081
<210> 26
<211> 1906
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
aaagcaagga tgagtcaagc tgcgggtgat ccaaacaaac actgtcactc tttaaaagct 60
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<400> 27
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 2387
<210> 28
<211> 1220
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
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gccctgtcta tattttctac tcaatttggg ataaggggat tttatgtgaa gcacttgatg 5400
agggtagacc agcataaaaa atctgtttaa aagaagaaat aatctttagg aaaagataaa 5460
tctttagata aaaataaatt tttttctctt tttttactta tttaaaaata agttgtgaaa 5520
tgaaaggtac atttacacat gtacacacga aacactaata tagctttttg gtggttgttt 5580
agtttaaaat caactcccta tccatcatcc ctagatattc tacttatcgt attgcttcat 5640
gaacacctta gtcatttttt actttacgta tatatttttt tatcatctca agaaatgcat 5700
tttgaattga atgaactatc ttctaagcta agatactcaa atttaacttt tagccacctt 5760
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ttcttttttt ttccccttaa tgtttatgca aattttattt tatatttctg aatttggtta 5940
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gataaacaag attgatgctg tatgtatttg ggatcctgtt tataggttac aatttatagg 8460
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<210> 32
<211> 4507
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<210> 33
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<213> Homo sapiens
<400> 33
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<212> DNA
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atttgccacc atccgttttc atgacctcct gtcacagctg gatgatcaat atagtcgctt 600
ttctttggag aataacttct tgctacagca taacataagg aaaagcaagc gtaatcttca 660
ggataatttt caggaagacc caatccagat gtctatgatc atttacagct gtctgaagga 720
agaaaggaaa attctggaaa acgcccagag atttaatcag gctcagtcgg ggaatattca 780
gagcacagtg atgttagaca aacagaaaga gcttgacagt aaagtcagaa atgtgaagga 840
caaggttatg tgtatagagc atgaaatcaa gagcctggaa gatttacaag atgaatatga 900
cttcaaatgc aaaaccttgc agaacagaga acacgagacc aatggtgtgg caaagagtga 960
tcagaaacaa gaacagctgt tactcaagaa gatgtattta atgcttgaca ataagagaaa 1020
ggaagtagtt cacaaaataa tagagttgct gaatgtcact gaacttaccc agaatgccct 1080
gattaatgat gaactagtgg agtggaagcg gagacagcag agcgcctgta ttggggggcc 1140
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aaatacagta aaaggattta ggaagttcaa cattttgggc acgcacacaa aagtgatgaa 1560
catggaggag tccaccaatg gcagtctggc ggctgaattt cggcacctgc aattgaaaga 1620
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tggctattta aagacaaaga caaattctgt ttcttgagaa gagaatatta gctttactgt 3300
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caattgaaat gactaaaaaa caaagaagac aacattaaaa caatattgtt tctaattgct 4200
gaggtttagc tgtcagttct ttttgccctt tgggaattcg gcatggtttc attttactgc 4260
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aaaaaa 4326
<210> 35
<211> 931
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
tttcgtcggc ccgccccttg gcttctgcac tgatggtggg tggatgagta atgcatccag 60
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gttaccaccc agcagaaaaa aaaaaaaaaa a 931
<210> 36
<211> 3682
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
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acgcctatga tcccagcact ttgggaggct gaggcgggtg gatcacctga ggttaggagt 2160
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aacctgtttg ttttaaaaaa aa 3682
<210> 37
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
gaggtataag agcctccaag tctgcagctc tcgcccaact cccagacacc tcgcgggctc 60
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gcgcactttt aaaagagaaa gcgagacagg cccgtggaca gtgattccca gacgggcagc 1200
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ctggcctgca aaaccatagt cagttaattc tttttttcat ccttcctctg aggggaaaaa 1500
caaaaaaaaa cttaaaatac aaaaaacaac attctattta tttattgagg acccatggta 1560
aaatgcaaat agatccggtg tctaaatgca ttcatatttt tatgattgtt ttgtaaatat 1620
ctttgtatat ttttctgcaa taaataaata taaaaaattt agagaaaaa 1669
<210> 38
<211> 2195
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
aagaaaaacc ttcccggtgc aatcgtgatc tgggaggccc acgtatggcg cctctccaaa 60
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gtttacaaca taatctagtt tacagaaaaa tcttgtgcta gaatactttt taaaaggtat 2100
tttgaatacc attaaaactg cttttttttt tccagcaagt atccaaccaa cttggttctg 2160
cttcaataaa tctttggaaa aactctttta aaaaa 2195
<210> 39
<211> 5998
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
gggggggaag ggggagggag ggggaggagg tgactcgagc atttagacac aagcgagagg 60
atcatggcgg atggccccag gtgtaagcgc agaaagcagg cgaacccgcg gcgcaataac 120
gttacaaatt ataatactgt ggtagaaaca aattcagatt cagatgatga agacaaactg 180
catattgtgg aagaagaaag tgttacagat gcagctgact gtgaaggtgt accagaggat 240
gacctgccaa cagaccagac agtgttacca gggaggagca gtgaaagaga agggaatgct 300
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caaaaccatg atcctaatgt tgaagagttt ctacaacaac aagacactgc tgtcattttt 480
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aatggaacac cagatgcatt ttcacaatta ctcacctgtc catattgtga tagaggctat 600
aaacgcttta cctctctgaa agaacacatt aaatatcgtc atgaaaagaa tgaagataac 660
tttagttgct ccctgtgcag ttacaccttt gcatacagaa cccaacttga acgtcacatg 720
acatcacata aatcaggaag agatcaaaga catgtgacgc agtctgggtg taatcgtaaa 780
ttcaaatgca ctgagtgtgg aaaagctttc aaatacaaac atcacctaaa agagcactta 840
agaattcaca gtggagagaa gccatatgaa tgcccaaact gcaagaaacg cttttcccat 900
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ccattacagg caaccagttc tcctcagggc atggtgcaag ctgttgttct gccaacagtt 1260
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gatattaatg cacttccaga attaaagcac tatgacctaa agcagcctac tcagcctcct 1740
ccactccctg cagcagaagc tgagaagcct gagtcctctg tttcatcagc tactggagat 1800
ggcaatttgt ctcctagtca gccaccttta aagaacctct tgtctctcct aaaagcatat 1860
tatgctttga atgcacaacc aagtgcagaa gagctctcaa aaattgctga ttcagtaaac 1920
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cagtcttctg aaccatcttc tcctgaacca ggcaaagtaa atatccctgc caagaacaat 2040
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gtttattctg tccaggaaga acccttgaac ttgtcttgcg caaaaaagga gccacaaaag 2400
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gaaaatggaa tgtatgcttg tgatttgtgt gacaagatat tccaaaagag tagttcatta 2820
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gcatttaaac acaaacatca tttgattgaa cacatgcgat tacattctgg agaaaagccc 2940
tatcaatgtg acaaatgtgg aaagcgcttc tcacactctg ggtcttattc tcaacacatg 3000
aatcatcgct actcctactg taagagagaa gcggaagaac gtgacagcac agagcaggaa 3060
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caaggggatg aggaagagga ggaggaggag gaagaagtgg aagaagaaga ggtagaagag 3300
gcagagaatg agggagaaga agcaaaaact gaaggtctga tgaaggatga cagggctgaa 3360
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gttcactact gtgtaaagta aaaactaaaa aaatacaaaa tacaaaacac acacacacac 3600
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agtaattttt catgcagttt tcaaagttag gaacaagttt gtaacatgca gcagattaga 3720
aaaccttaat gactcagaga gcaacaatac aagaggttaa aggaagctga ttaattagat 3780
atgcatctgg cattgtttta tcttatcagt attatcactc ttatgttggt ttattcttaa 3840
gctgtacaat tgggagaaat tttataattt tttattggta aacatatgct aaatccgctt 3900
cagtatttta ttatgttttt taaaatgtga gaacttctgc actacaaaat tcccttcaca 3960
gagaagtata atgtagttcc aacccgtgct aactaccttt tataaattca gtctagaagg 4020
tagtaatttc taatatttag atgtcttagt agagcgtatt atcatttaaa gtgtattgtt 4080
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gccatttctc agtattttca aggctctaac ccgccttcat ccaatgtgtg gcctacaata 4380
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actctgtcag agaaactgaa acactgggac atttcatcct tcaattcctc ggtattgatt 4500
ttatgttgat tgattttcag aatttctcta cagaaacgaa agggaaattt tctaatctgc 4560
tttatccatg tacttgcatt tcagacatgg acatgctatt gttatttggc tcataactgt 4620
ttccaaatgt tagttattat ggacccaatt tattaacaac attagctgat ttttacctat 4680
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tcaaacctgg cagtattaat acccttctta ctgacatatg tacttttagt tttagaaaac 4800
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atacaactct catttcctta gtaagccaaa ttaggattaa cttctataaa cagtgttggg 5220
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tgactcttca tttttaagtt ccttgttaca tcatggtcat tttctagttt tttaccagac 5340
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gggtttagat gcctttctga ctctcagctc ctgcacttct gtcatcatac ctctgatact 5700
attatttata ttccttcccc actaggaaca ggaaccacat ttgtcatagt cactctcaca 5760
ttcctcactg cctaacaggg tgcctggcat aagttgggac aacagatatt tgttgaataa 5820
aaatataatt tgcatgttta tggagctcag ctatgttctc actttttttg cttctaattc 5880
cagaatatat gttaaatgat ctaataattt gattattttc ttataagtct tattaaacac 5940
tagtcataat agacacaata aattatgcct tctttttcta ttgccttaaa aaaaaaaa 5998
Claims (16)
1.一种由数字处理装置执行的用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测包括：
接收在所述对象的样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平，
确定所述对象的样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平，所述JAK-STAT3 TF元件控制所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的转录，所述确定基于评估将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联的经校准的数学途径模型，以及
基于在所述对象的样品中确定的所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1。
2.权利要求1的方法，其中所述三个和更多个JAK-STAT3靶基因包括选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的六个或更多个JAK-STAT3靶基因，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的六个或更多个JAK-STAT3靶基因。
3.权利要求1或2的方法，其中选自BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在实体瘤、优选上皮样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的，和/或被用于在实体瘤、优选肺样品上校准的经校准的数学途径模型中，或者其中选自BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在血液样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的，和/或被用于在血液样品上校准的经校准的数学途径模型中。
4.权利要求1的方法，进一步包括：
基于推测的所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性确定所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径是否异常运行。
5.权利要求4的方法，进一步包括：
为所述对象推荐处方药物，以校正JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行，
其中如果基于推测的JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性确定JAK-STAT3细胞信号传导途径在所述对象中异常运行，则进行所述推荐。
6.权利要求4或5的方法，其中所述JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行是其中JAK-STAT3细胞信号传导途径在所述对象中作为肿瘤促进物的运行。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述方法被用于至少一项以下活动中：
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的诊断；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的预后；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物处方；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物功效预测；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的不良反应的预测；
监测药物功效；
药物开发；
测定开发；
途径研究；
癌症分期；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的临床试验对象招募；
要进行的后续检测的选择；和
伴随诊断检测的选择。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述经校准的数学途径模型是基于将所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平与所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平相关联的条件概率的概率模型，优选贝叶斯网络模型，或者其中所述数学途径模型基于所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平的一或多个线性组合。
9.一种用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的设备，其包括配置为执行权利要求1-8任一项的方法的数字处理器。
10.一种用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的非暂时存储介质，其存储可由数字处理装置执行的执行权利要求1-8任一项的方法的指令。
11.一种用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机程序，其包含程序代码模块，当所述计算机程序在数字处理装置上运行时，所述程序代码模块使所述数字处理装置执行权利要求1-8任一项的方法。
12.一种用于在对象的样品中测量JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒，包括：
针对所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的聚合酶链反应引物，
针对所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的探针，和
权利要求9的设备、权利要求10的非暂时存储介质或权利要求11的计算机程序，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1。
13.一种用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的试剂盒，包括：
用于确定所述对象的样品中JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的一或多个组分，和
权利要求9的设备、权利要求10的非暂时存储介质或权利要求11的计算机程序，
其中所述一或多个组分优选选自：DNA阵列芯片，寡核苷酸阵列芯片，蛋白质阵列芯片，抗体，多个探针例如标记的探针，一组RNA逆转录酶测序组分，和/或RNA或DNA包括cDNA，扩增引物，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1。
14.权利要求12或13的试剂盒，其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因包含选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的六个或更多个JAK-STAT3靶基因，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的六个或更多个JAK-STAT3靶基因。
15.权利要求12-14任一项的试剂盒，其中选自BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在实体瘤、优选上皮样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的，或者其中选自BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在血液样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的。
16.权利要求12-15任一项的试剂盒在进行权利要求1-8任一项的方法中的用途。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200724 |