CN111432827A - 治疗发育迟缓的含益生菌和益生元的组合的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗儿童发育迟缓的包含益生菌和益生元的药物组合物。更具体地，该药物组合物包括至少一种乳杆菌种作为益生菌和至少一种低聚糖作为益生元。本发明进一步提供了一种治疗发育迟缓的方法，包括向有需要的儿童给药有效量的包含益生菌和益生元的药物组合物。

Description

治疗发育迟缓的含益生菌和益生元的组合的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于治疗发育迟缓的包含益生菌和益生元的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种用于治疗儿童发育迟缓的组合物，其包含至少一种乳杆菌种作为益生菌和至少一种低聚糖作为益生元。本发明还涉及治疗儿童发育迟缓的方法。

背景技术

背景描述包括可能有助于理解本发明的信息。这并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与本发明要求保护的发明相关，也不承认任何具体或隐含引用的出版物是现有技术。

矮小或发育不良是指身高或身高增长速度低于同龄和同性别儿童的儿童。发育迟缓被定义为0至59个月的儿童，其年龄高度低于WHO儿童生长标准中位数的负两个标准差(中度和严重发育迟缓)和负三个标准差(严重发育迟缓)的年龄段儿童的百分比。

发育迟缓不是一种生长障碍，通常与营养不良(malnutrition)有关。它是儿童早期营养不良或营养不足和诸如腹泻等的反复感染的主要表现。发育迟缓可能始于少女怀孕前，后来成为母亲的女孩营养不足(under-nutrition)且贫血；当婴儿饮食不佳，卫生设施和个人卫生条件不足时，这种情况就会恶化。到两岁时，这种情况会不可逆转。儿童的生存和健康与生殖健康和孕产妇健康密不可分。

世界卫生组织估计，世界上有1.65亿儿童发育迟缓，其中大多数来自发展中国家。这些国家的儿童在卫生条件差、多次胃肠道感染和营养不良的情况下长大。这导致身体发育不良，大脑发育不良，造成长期的有害后果，包括智力和学习能力下降，儿童时期学习成绩不佳，收入减少，以及将来患糖尿病、高血压和肥胖症等营养相关慢性病的风险增加。

据报道，许多研究改善了母亲求医的行为；完成疫苗接种，补充食物以提高蛋白质、热量、维生素和矿物质的摄入量等。然而，迄今为止，这些常规治疗剂和方法都没有对减少发育迟缓产生明显的影响，并且它们都有各自的局限性和副作用。

菌群失调(细菌类型或数量的变化)是一个多世纪前由俄国科学家首次描述的术语，尽管在古代印度吠陀也有类似的问题。目前，南亚、非洲和拉丁美洲国家的肠道菌群失调被认为是导致许多营养失调的主要原因，包括发育迟缓和神经认知发育不良。腹泻(通常是慢性的)、大量和微量营养素缺乏以及肠道疾病被认为是发育迟缓的共同因素。很难说这些因素是单独的、依次的(一个接一个)，还是共同导致发育迟缓。尤其如此，因为许多这些因素存在于发育迟缓率高的人群中。因此，很难从它们的作用上分辨出它们的区别。

虽然营养不良通常指营养不足或营养过度(肥胖)，但在目前的披露中，我们已认为营养不良一词代表营养不良，同时要理解营养过度也会破坏正常的肠道菌群。最近在非洲的研究表明，营养不足的儿童会出现菌群失调。对人类儿童和小鼠进行的粪便样本转移的研究表明，来自患病和发育不良儿童的肠道微生物群确实会产生发育不良、神经缺陷以及骨骼发育和生长问题(Blanton et al.Gut bacteria that prevent growthimpairments transmitted by microbiota from malnourishedchildren.Science.2016Feb 19；351(6275).pii:aad3311.doi:10.1126/science.aad3311.PubMed PMID:26912898)。

热带肠病(TE)是指儿童(有时是其他人)的肠道在结构和功能方面紊乱并出现炎症的疾病。出现了酶的紊乱，但是，最重要的功能失调是在污染的环境中，由于来自食物和饮料的许多细菌对肠道炎症的轰击，导致肠道对营养物质的吸收和排出降低。最近人们对通过调节TE来解决发育迟缓问题产生了兴趣(Naylor et al.,EnvironmentalEnteropathy,Oral Vaccine Failure and Growth Faltering in Infants inBangladesh.EBioMedicine.2015 Sep 25；2(11):1759-66.doi:10.1016/j.ebiom.2015.09.036.eCollection 2015Nov.)。

最近的一项研究显示，呼吸道感染、称为败血症的血液感染以及包括腹泻、皮肤感染和脐带残端感染在内的其他感染大幅减少，见Panigrahi等人，A randomized synbiotictrial to prevent sepsis among infants in rural India.Nature.2017 Aug 24；548(7668):407-412；Epub 2017Aug 16；PubMed PMID:28813414。

本领域中一直需要开发用于治疗儿童发育迟缓的更新且有效的药物组合物。该组合物还应具有促进肠道成熟、增强肠道健康、加强对后期保护和增强免疫系统等益处。

发明内容

发明目的

本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其能够克服现有技术报道的组合物相关的缺陷。

本发明的另一个目的是提供一种包含益生元和益生菌的组合的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗儿童发育迟缓的方法。

本发明的另一个目的是提供一种增强肠道健康，加强对儿童后期保护的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种增强儿童免疫系统的药物组合物。

从下面对本发明的描述中，本发明的其他目的将显现出来。

发明概述

本发明涉及一种用于治疗发育迟缓的包含益生菌和益生元的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种用于治疗儿童发育迟缓的组合物，其包含至少一种乳杆菌种作为益生菌和至少一种低聚糖作为益生元。本发明还涉及治疗儿童发育迟缓的方法。

本公开的一个方面提供了一种用于治疗受试者发育迟缓的药物组合物，该药物组合物包含：治疗有效量的益生菌；和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包括至少一种低聚糖。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌(L.casei)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、短乳杆菌(L.brevis)、莱希曼氏乳杆菌(L.leichmannii)、植物乳杆菌(L.plantarum)和纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosius)。在一个实施方式中，益生菌包括植物乳杆菌。在一个实施方式中，益生菌包括植物乳杆菌菌株ATCC202195。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，至少一种低聚糖包括低聚果糖。在一个实施方式中，组合物通过口服给药途径和肠胃外给药途径中的任一种进行给药。在一个实施方式中，该组合物包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞和100-500mg低聚果糖。本发明的组合物提供了大量的健康益处，包括但不限于促进肠道成熟、增强肠道健康、加强对后期保护、促进免疫系统成熟、有助于支持天然防御、有助于支持生长、增强肠道舒适度、至少部分满足儿童的营养需求。

本公开的另一方面涉及一种对有需要的受试者进行发育迟缓治疗的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，给药包括口服或肠胃外给药所述益生菌和所述益生元。在一个实施方式中，该方法包括向受试者给药包含治疗有效量的益生菌和有效量的益生元的组合物。在一个实施方式中，给药包括同时、连续或间歇给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包含至少一种低聚糖。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包含100-500mg低聚果糖。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包含150-350mg低聚果糖。

本公开的又一方面涉及一种对有需要的受试者进行菌群失调治疗的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，给药包括口服或肠胃外给药所述益生菌和所述益生元。在一个实施方式中，该方法包括向受试者给药包含治疗有效量的益生菌和有效量的益生元的组合物。在一个实施方式中，给药包括同时、连续或间歇给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包含至少一种低聚糖。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-100亿个植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞计数，并且有效量的益生元包括100-500mg低聚果糖。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-50亿个植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞计数，并且有效量的益生元包含150-350mg低聚果糖。

从以下优选实施方式的详细描述以及附图中，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，在附图中，相同的数字表示相同的组件。

具体实施方式

下面是附图中描述的本公开的实施方式的详细描述。实施方式以这样的细节来清楚地传达本公开。然而，所提供的详细内容并不是为了限制实施例的预期变化；相反，本发明的目的是要覆盖落入由所附权利要求限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。

如在本文的描述中和在随后的权利要求中所使用的，“a”、“an”和“the”的含义包括复数引用，除非上下文中另有明确规定。此外，如在本文的描述中所使用的，“在……中(in)”的含义包括“在……中(in)”和“在……上(on)”，除非上下文中另有明确规定。

本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文针对某些实施方式提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅仅是为了更好地说明本发明，而不对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应该被解释为表明对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的要素。

本发明涉及一种用于治疗发育迟缓的包含益生菌和益生元的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种用于治疗儿童发育迟缓的组合物，其包含至少一种乳杆菌种作为益生菌和至少一种低聚糖作为益生元。本发明还涉及治疗儿童发育迟缓的方法。

本公开的一个方面提供了一种用于治疗受试者发育迟缓的药物组合物，该组合物包含：治疗有效量的益生菌；和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包括至少一种低聚糖。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。在一个实施方式中，益生菌包括植物乳杆菌。在一个实施方式中，益生菌包括植物乳杆菌菌株ATCC202195。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，至少一种低聚糖包括低聚果糖。在一个实施方式中，组合物通过口服给药途径和肠胃外给药途径中的任一种进行给药。在一个实施方式中，该组合物包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞和100-500mg低聚果糖。在一个实施方式中，该组合物包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞和150-350mg低聚果糖。在一个实施方式中，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

因此，本公开的组合物提供了大量的健康益处，包括但不限于促进肠道成熟、增强肠道健康、加强对后期保护、促进免疫系统成熟、有助于支持天然防御、有助于支持生长、增强肠道舒适度、至少部分地满足儿童的营养需求。

本公开的另一方面涉及一种对有需要的受试者进行发育迟缓治疗的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，给药包括口服或肠胃外给药所述益生菌和所述益生元。在一个实施方式中，该方法包括向受试者给药包含治疗有效量的益生菌和有效量的益生元的组合物。在一个实施方式中，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，给药包括同时、连续或间歇给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包含至少一种低聚糖。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包含100-500mg低聚果糖。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包含150-350mg低聚果糖。

本公开的又一方面涉及一种对有需要的受试者进行菌群失调治疗的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到59个月的人。在一个实施方式中，受试者是年龄范围从0个月到24个月的人。在一个实施方式中，给药包括口服或肠胃外给药所述益生菌和所述益生元。在一个实施方式中，该方法包括向受试者给药包含治疗有效量的益生菌和有效量的益生元的组合物。在一个实施方式中，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，给药包括同时、连续或间歇给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。在一个实施方式中，益生菌包括至少一种乳杆菌种。在一个实施方式中，益生元包含至少一种低聚糖。在一个实施方式中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。在一个实施方式中，至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包括100-500mg低聚果糖。在一个实施方式中，治疗有效量的益生菌包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且有效量的益生元包括150-350mg低聚果糖。

在一个实施方式中，益生元包括一种或多种下列物质：(a)低聚糖；(b)低聚果糖(“FOS”)，如大豆低聚果糖、菊粉或香蕉纤维；(c)果胶或果胶多糖，(d)甘露聚糖，如瓜尔豆胶、刺槐豆胶、魔芋或黄原胶；(e)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖和半乳聚糖，如落叶松阿拉伯半乳聚糖；和(f)它们的混合物。

在一个优选的实施方式中，益生元包括低聚果糖。本发明的药物组合物可适用于口服或肠胃外途径。在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以包括10-100亿个计数的益生菌细胞和100-500mg益生元。在一个实施方式中，该组合物包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞和150-350mg低聚果糖。在一个实施方式中，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，将本发明的药物组合物给药于0至59个月的儿童，用于预防和治疗发育迟缓。

如本文所用，术语“益生菌”是指形成至少一部分瞬时或内源性菌群单一培养物的微生物，和/或活的或死的微生物、孢子、其部分或其代谢产物的混合培养物，其对宿主生物体表现出有益的预防和/或治疗效果。益生菌是有益的细菌，可以在各种食物中找到，或者以膳食补充剂的形式存在。

益生元是不可消化的食物成分，可以刺激肠道细菌的生长。本发明的药物组合物和方法包括一种或多种益生元与一种或多种益生菌的组合。在某些实施方式中，这些一种或多种益生元包括，例如但不限于，碳水化合物或低聚糖和多糖，更优选低聚果糖。低聚糖的来源包括水果、豆类和全谷物。

低聚果糖(FOS)是长链多糖，其主要由通过1-β-D-呋喃果糖基键连接在一起的果糖单糖组成。摄入后，低聚果糖在通过口腔、胃和小肠时仅部分水解。在大肠中，它们成为某些益生菌的食物，并被代谢成短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸、丁酸和乳酸。由于这种发酵，产生了大量的细菌。这引起益生菌数量增加，肠道pH降低，并被认为可以抑制病原体。pH的降低会增加钙和其他矿物质的溶解度，并可能增强钙和镁的吸收。示例性的低聚果糖包括菊粉、香蕉纤维和大豆低聚果糖，并且存在于蜂蜜、啤酒、洋葱、芦笋、韭菜、枫糖、燕麦和菊芋中。

合适的益生菌微生物的示例可以包括但不限于植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、食品乳杆菌(Lactobacillus alimentarius)、干酪乳杆菌干酪亚种(Lactobacillus caseisubsp.casei)、干酪乳杆菌代田菌(Lactobacillus casei Shirota)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳亚种(Lactobacillus delbruckiisubsp.lactis)、Lactobacil-2Q lus farciminus、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)和瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)。

在本发明的一个优选实施方式中，益生菌是植物乳杆菌。更优选地，益生菌是植物乳杆菌菌株ATCC 202195。

用于形成细胞培养物、细胞糊和孢子制剂的各种乳杆菌种的生长在本领域中通常是众所周知的。植物乳杆菌的培养和制备方法可容易地用于和/或改良用于本发明公开其它(乳酸)产生菌的生长和制备。

尽管是本发明的示例，但是植物乳杆菌在本文中被用作益生菌的各种其他产酸(例如，乳酸)种的模型，其在本发明的实践中是有用的，因此不应被认为是限制性的。

本文所用的术语“药物组合物”可以解释为但不限于营养组合物、营养药物组合物、营养补充剂或药物。

本文所用的术语“儿童或婴儿”是指0-59个月的人。

本文使用的术语“治疗有效量”是指在受试者中引发包括至少部分预防或治疗被治疗或预防的疾病的症状的生物或药物反应的活性成分(即益生菌或益生元或其组合)的量。

术语“有效量的益生元”是本领域公认的，并在本文中用于表示促进给药至受试者的益生菌的生长和/或维持的益生元的量，使得益生元与益生菌共同引发期望的生物或药物反应。

“促进肠道成熟”特别是指(但不限于)消化系统的成熟，包括相关的神经系统和免疫系统的成熟。

“增强肠道健康”或促进“肠道舒适度”特别是指(但不限于)选自以下项益处：有助于更好地平衡肠道菌群、降低肠道通透性、减少痉挛、减少绞痛、增加肠道吸收或选择性吸收。

“加强对后期保护”特别是指(但不仅限于)降低后期感染和/或过敏的风险。益生菌的长期作用(例如，防止感染或防止特应性疾病)。

“促进免疫系统的成熟”特别是指(但不限于)免疫系统的生长和发育。

“有助于支持天然防御”特别是指(但不限于)增强免疫系统，抗感染，促进免疫系统的成熟。

“有助于支持成长”特别是指(但不仅限于)使婴儿或儿童的成长尽可能接近理想的成长曲线。

本文使用的短语“肠胃外的给药”和“肠胃外给药”是指除了肠内和局部给药之外的给药方式，例如注射，并且包括静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下腔、椎管内和胸骨内注射和输注，但不限于此。

短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方式中，该术语包括组合物、聚合物和其它材料和/或剂型，这些材料在合理的医学判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触，无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，且与合理的效益/风险比相称。

术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是本领域公认的，包括预防性或治疗性治疗，包括防止在人或动物中发生疾病、障碍或病症，该疾病、障碍或病症可能是易感性疾病、障碍和/或病症但尚未被诊断为患有该疾病、障碍和/或病症；抑制疾病、障碍或病症，例如，阻碍其进展；以及缓解疾病、障碍或病症，例如，引起疾病、障碍和/或病症的消退。治疗疾病或病症还包括改善特定疾病或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响，这在本领域中是众所周知的，并且包括给药组合物，该组合物相对于未接受该组合物的受试者而言，降低了受试者的医学病症症状的发生频率或延缓了其发生。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，包括向宿主给药一种或多种组合物。如果在不希望的病症(例如，疾病或宿主动物的其他不希望的状态)的临床表现之前进行给药，则治疗是预防性的，即，它保护宿主不发生不希望的病症，而如果在不希望的病症表现之后给药，则治疗是治疗性的(即，它旨在减少、改善或稳定现有的不希望的病症或其副作用)。

短语“药学上可接受的赋形剂”是本领域公认的，并且包括例如药学上可接受的材料、组合物或溶媒(vehicles)，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料，其涉及将任何主题组合物从身体的一个器官或部分运送或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体(carrier)必须是“可接受的”，即与受试组合物的其它成分相容，并且对患者无害。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是非热原性的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒性相容物质。

根据本发明的优选实施方式，益生元包括下列中一种或多种：(a)低聚糖，(b)低聚果糖(“FOS”)，如大豆低聚果糖、菊粉或香蕉纤维；(c)果胶或果胶多糖；(d)甘露聚糖，如瓜尔豆胶、刺槐豆胶、魔芋或黄原胶；(e)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖和半乳聚糖，如落叶松阿拉伯半乳聚糖；和(f)它们的混合物。

根据一个实施方式，本公开的药物组合物可以以固体、半固体或液体口服剂型给药。在本公开的一个实施方式中，药物制剂可以是乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂、片剂、咀嚼片、胶囊、丸剂、颗粒剂和栓剂的形式。在本公开的另一个实施方式中，药物制剂可以是水分散性颗粒(WG)、悬浮浓缩物(SC)、可湿性粉剂(WP)、可乳化浓缩物(EC)、颗粒、凝胶、悬浮乳剂(SE)、胶囊悬浮液和悬浮浓缩物(ZC)的混合制剂等形式，并且优选为水分散性颗粒(WG)、悬浮乳剂(SE)和胶囊悬浮液和悬浮浓缩物(ZC)的混合制剂。

在一个实施方式中，本公开的药物制剂可以是干燥的。干燥可以包括喷雾干燥、流化床干燥或冷冻干燥。在一个优选的实施方式中，本公开的药物制剂是用于小袋粉末或颗粒、液体、溶液、悬浮液、乳液或糖浆的口服剂型。在本公开的另一个实施方式中，药物制剂可以包括至少一种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下项组成的组：填充剂、粘合剂、稀释剂、增稠剂、溶剂、包衣剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、消泡剂和稳定剂。然而，本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围和精神的情况下，可以使用额外的药学上可接受的赋形剂。

药学上可接受的填充剂可以选自包括以下项的组：乳糖、微晶纤维素、淀粉、预糊化淀粉、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖、果糖、右旋糖、麦芽糊精等。药学上可接受的粘合剂可以选自包括以下项的组：淀粉、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶、纤维素衍生物、明胶、聚维酮、聚乙二醇、蜡、藻酸钠、醇类、水等。药学上可接受的稀释剂可选自包括以下项的组：碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖、果糖、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露醇山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麦芽糊精、麦芽糖醇等。药学上可接受的甜味剂可选自包括以下项的组：阿力甜、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、D-色氨酸、右旋糖、赤藓糖醇、果糖、半乳糖、甘油、甘草酸苷、葡萄糖、异麦芽糖醇(isomalt)、木糖醇、木糖、乳糖醇、乳糖、左旋糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽酚(maltol)、麦芽糖、甘露醇、玉米糖浆、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、siclamate、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、塔格糖、索马甜、海藻糖等。药学上可接受的调味剂可选自包括以下项的组：天然调味油、茴香脑、乙酸、抗坏血酸、磷酸、富马酸、乳酸、柠檬、芳樟醇、苹果酸、薄荷醇、桉树脑、橙、柠檬酸、肉桂酮、酒石酸、百里香酚、香草香精、草莓等。药学上可接受的防腐剂可以选自包括以下项的组：对羟基苯甲酸酯、苯酚、氯甲酚、对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐、山梨酸及其盐、中性防腐剂、汞防腐剂、四元化合物等。

在又一个实施方式中，本发明的药物组合物可以通过肠胃外途径给药，例如静脉内给药。在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以包括10-100亿个计数的益生菌细胞和100-500mg益生元。在一个实施方式中，该组合物包含10-50亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195细胞和150-350mg低聚果糖。

根据另一个实施方式，本发明的药物组合物可以固体或液体口服剂型给药，例如乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂、酏剂、片剂、咀嚼片、胶囊、丸剂、颗粒剂和栓剂。

在一个实施方式中，该组合物可以是颗粒、粉末补充剂(例如可以与饮料混合的补充剂)、可重构粉末(喷雾干燥的、干混的、凝聚的)、即食液体、条和可稀释液体浓缩物等形式。然而，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，如本领域技术人员所知或理解的，任何其它固体、液体或半固体组合物或制剂可用于实现其预期目的，如本公开中所述。

对于肠胃外给药，可以使用(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水性溶液或无菌水性溶液来制备溶液(组合物)。如果需要，这种溶液可以被适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等渗。这些特定的水性溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。在这方面，所用的无菌水性介质都可以容易地通过本领域技术人员已知的标准技术获得。

本发明的组合物优选以含和适量的单位剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、无菌非胃肠外溶液、悬浮液和口服溶液或悬浮液等，给药至人和动物。对于口服给药，可以制备固体或液体单位剂型。

在一个实施方式中，片剂芯包含一种或多种亲水聚合物。合适的亲水聚合物包括但不限于水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚亚烷基氧化物、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物及其混合物。合适的水溶胀性纤维素衍生物的示例包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及它们的混合物。合适的聚亚烷基二醇的示例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷基氧化物的示例包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸聚合物的示例包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物，例如来自NoveonChemicals以商品名CARBOPOL^TM市售的那些。合适的水胶体的示例包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、ι卡拉胶、tara、阿拉伯胶(gum arabic)、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、海带多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊粉、果胶、明胶、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、甲壳质、环糊精、壳聚糖及它们的混合物。合适的粘土的示例包括但不限于蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂藻土；三硅酸镁；硅酸镁铝；和它们的混合物。合适的胶凝淀粉的示例包括但不限于酸水解淀粉、溶胀淀粉(如淀粉羟乙酸钠及其衍生物)，和它们的混合物。合适的溶胀交联聚合物的示例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠及它们的混合物。

载体可以包含一种或多种用于片剂制剂的合适赋形剂。合适的赋形剂的示例包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节赋形剂、超崩解剂、抗氧化剂或它们的混合物。

合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂，例如水溶性聚合物，包括水胶体，如acacia、藻酸盐、琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、tara、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、海带多糖、硬葡聚糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、甲壳质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖和淀粉；和它们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及它们的混合物。合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其水合物或溶剂化物，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡及它们的混合物。合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。合适的释放调节赋形剂包括但不限于不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物及它们的混合物。

用作释放调节赋形剂的合适的不溶性可食用材料包括但不限于，不溶于水的聚合物和低熔点疏水材料、其共聚物及其混合物。合适的不溶于水的聚合物的示例包括但不限于，乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。合适的低熔点疏水材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及它们的混合物。合适的脂肪的示例包括但不限于氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花油和氢化大豆油、游离脂肪酸及其水合物或溶剂化物，以及它们的混合物。合适的脂肪酸酯的示例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及它们的混合物。合适的磷脂的示例包括磷脂酰胆碱、phosphotidylserene、磷脂酰肌醇(phosphotidyl enositol)、磷脂酸及它们的混合物。合适的蜡的示例包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物，如巧克力，及它们的混合物。超崩解剂的示例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联的聚维酮(交联聚维酮)。在一个实施方式中，片剂芯含有高达约5wt％的这种超崩解剂。

抗氧化剂的示例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、依地酸和依地酸的水合或溶剂化物及它们的混合物。防腐剂的示例包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸及它们的混合物。

在一个实施方式中，速释包衣具有至少50微米，例如约50微米至约2500微米，例如约250微米至约1000微米的平均厚度。在实施方式中，速释包衣通常以大于约0.9g/cc的密度被压缩，该密度是由该特定层的重量和体积所测得的。

在一个实施方式中，速释包衣包含第一部分和第二部分，其中，至少一个部分包含第二药物活性剂。在一个实施方式中，这些部分在片剂的中心轴处彼此接触。在一个实施方式中，第一部分包括第一药物活性剂，第二部分包括第二药物活性剂。

在一个实施方式中，第一部分包含第一药物活性剂，第二部分包含第二药物活性剂。在一个实施方式中，其中一个部分含有第三药物活性剂。在一个实施方式中，其中一个部分含有与片剂芯中所含药物活性剂相同的第二速释部分。

在一个实施方式中，外包衣部分在加入包衣片剂芯之前被制备成材料的干混物。在另一个实施方式中，外包衣部分包括含有药物活性剂的干燥颗粒。

具有上述不同药物释放机理的制剂可以组合成包含单个或多个单元的最终剂型。多个单元的示例包括多层片剂、含固体或液体形式的片剂、珠粒或颗粒的胶囊。典型的速释制剂包括在例如的压制片剂、凝胶剂、薄膜剂、包衣剂、液体剂型和可被包封在明胶胶囊中的颗粒。制备包衣、覆盖或掺入药物的很多方法在本领域中是已知的。

速释剂量、单位剂型(即片剂)、多个含药珠粒、颗粒，或包衣芯剂型的外层含有治疗有效量的活性剂和常规药物赋形剂。速释剂量单位可以被包衣，也可以不被包衣，也可以与或不与缓释剂量单位(如在速释含药颗粒、颗粒或珠粒与缓释含药颗粒或珠粒的包封混合物中)混合。

缓释制剂通常以扩散或渗透系统的形式制备，例如，如第20版“Remington—TheScience and Practice of Pharmacy”，Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统通常由两种类型的装置(即储液器和基质)中的一种组成，它们是本领域公知和描述的。基质装置通常通过用缓慢溶解的聚合物载体将药物压制成片剂形式来制备。

可通过使用包衣或压制方法在缓释芯上施加速释层的方式或者通过多单元系统(例如含有缓释和速释珠粒的胶囊)将速释部分加入缓释系统。

通过用聚合物薄膜包衣固体剂型来制备延迟释放剂型，该薄膜不溶于胃的酸性环境，但溶于小肠的中性或微碱性环境。延迟释放剂量单位例如可以通过用选定的包衣材料包衣药物或含药物的组合物来制备。含药物的组合物可以是掺入胶囊的片剂、用作“包衣芯”剂型内芯的片剂、或用于掺入片剂或胶囊的多种含药物的珠粒、微粒或颗粒。

脉冲释放剂型是一种模拟多次给药而无需重复给药的剂型，与常规剂型(例如，溶液或速释药物的常规固体剂型)相比，通常可使给药频率降低至少两倍。脉冲释放曲线的特征是无释放(滞后时间)或释放减少，然后快速释放药物。

每种剂型包含治疗有效量的益生菌和有效量的益生元中的任一种或其组合(在本公开中，“益生菌”和“益生元”中的每一种独立地或者同义地称为“活性剂”或“活性成分”)。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施方式中，约30wt％至70wt％，优选40wt％至60wt％在初始脉冲中释放，相应地约为70wt％至30wt％，优选60wt％至40wt％在第二脉冲中释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，优选在给药后约3小时至小于14小时释放，更优选约5小时至12小时释放第二脉冲。

另一种剂型包含压制片剂或胶囊，其具有含药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位。在该剂型中，速释剂量单位包含多个珠粒、颗粒，其在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量。延迟释放剂量单位包含多个包衣珠粒或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。

制备本公开的各种药物组合物的方法完全在本领域技术人员所能达到的。关于制备药物组合物的方法的示例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa.，第19版(1995)。

此外，在某些实施方式中，本申请的主题组合物可以被冻干或采用另一种合适的干燥技术，如喷雾干燥。可以一次给药主题组合物，或者可以分成多个较小的剂量，以不同的时间间隔给药，这部分取决于组合物的释放速率和所需剂量。

制备这些制剂或组合物的方法包括将化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。一般来说，通过将化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀和紧密地结合，然后，在必要时对产品进行成型来制备制剂。

在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或以下任何项混合：(1)填充剂或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或acacia；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如agar-agar、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体成分也可用作使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊的填充剂。

口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、玉米油、花生油、葵花油、大豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了活性成分之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、agar-agar和黄蓍胶或它们的混合物。

在一个实施方式中，益生元和益生菌中的每一种可以制备成单独的制剂(例如片剂、胶囊、粉末等)，并且可以将其口服给药至有需要的受试者。如本文所公开的，每种益生元和益生菌可以同时、顺序或间歇给药(例如口服摄入)，从而保持益生元和益生菌中每一种的有益效果。还应该理解的是，相关领域技术人员已知或理解的任何其它活性成分、草药、中性药物或赋形剂可以与组合物共同给药和/或包含在本公开的组合物中，而不背离本公开的范围和精神。术语“共同给药”是指给药一种以上的活性剂，使得一种活性剂的生理效应的持续时间与第二种活性剂的生理效应重叠。在一些实施方式中，共同给药包括在第二种活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给药一种活性剂。共同给药包括同时、大致同时(例如，彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟)或以任何顺序连续给药两种活性剂。在一些实施方式中，共同给药可以通过共同配制来实现，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在其他实施方式中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方式中，活性剂和/或助剂可以相互连接或共轭。在一个实施方式中，益生元和益生菌被配制成单一制剂(例如片剂、胶囊或粉末，其包括所需剂量的益生元和所需剂量的益生菌)。既包括所需剂量的益生元也包括所需剂量的益生菌的制剂可以是单剂量制剂或多剂量制剂。

在一个实施方式中，在有或没有一种或多种诸如麦芽糊精的赋形剂的组合的情况下，将10亿个计数的植物乳杆菌细胞和约150mg低聚果糖的组合与1-2ml的生理盐水溶液或右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)或其他合适的载体液体进行混合，并且可以从第2天开始每天一次口服给新生婴儿(即，口服给2天大的人类婴儿)，并且每天喂养，持续7天(一周)。对于第二个月，可按照相同的治疗方案，即，在有或没有诸如麦芽糊精的一种赋形剂或赋形剂的组合的情况下，将10亿个计数的植物乳杆菌细胞和约150mg低聚果糖的混合物可与1-2ml生理盐水溶液或右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)或其他合适的载体液体混合，并且可以口服给药，每天一次，持续一周。在第3、4和5个月，在有或没有一种或多种诸如麦芽糊精的赋形剂的组合的情况下，可将20亿个计数的植物乳杆菌细胞和约150mg低聚果糖的混合物与1-2ml生理盐水溶液或右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)或其他合适的载体液体混合，并可每天口服一次，持续一周。对于第6个月至第12个月，在有或没有诸如麦芽糊精的一种赋形剂或赋形剂的的组合的情况下，可将40亿个计数的植物乳杆菌细胞和约300mg低聚果糖的混合物与3ml生理盐水溶液或右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)或其他合适的载体液体混合，并可每天口服一次，持续一周。对于第13个月至第24个月，在有或没有诸如麦芽糊精的一种赋形剂或赋形剂的组合的情况下，可将50亿个计数的植物乳杆菌细胞和约500mg低聚果糖的混合物与5ml生理盐水溶液或右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)或其他合适的载体液体混合，并且可以每天口服一次，持续一周。可替代地，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的组合物可以遵循任何其它合适的治疗方案给药，以获得本申请中公开的有益效果。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，这种治疗方案的适当性可以由医生基于一个或多个参数(包括剂量、给药频率、给药途径或其中的任何变化)来确定和/或选择合适的治疗方案，这些参数例如是儿童/婴儿的年龄、种族、并发症(例如腹泻、呕吐等)、患者依从性等，并且治疗/治疗方案中的所有这种变化都将作为本公开的一部分来处理。

本公开的组合物可以提供大量的健康益处，包括但不限于促进肠道成熟、增强肠道健康、加强对后期保护、促进免疫系统成熟、有助于支持天然防御、有助于支持生长、增强肠道舒适度、至少部分满足儿童的营养需求。

虽然以上描述了本发明的各种实施方式，但在不脱离本发明的基本范围的情况下，可以设计出本发明的其他和进一步的实施方式。本发明的范围由随后的权利要求确定。本发明不限于所描述的实施方式、版本或示例，包括这些实施方式、版本或示例是为了使本领域普通技术人员能够在与本领域普通技术人员可获得的信息和知识相结合时制造和使用本发明。

实施例

包含植物乳杆菌ATCC 202195和低聚果糖的组合物

制备如下表1所示的粉末制剂，每种制剂包括植物乳杆菌ATCC 202195、低聚果糖和麦芽糊精。

表1：粉末制剂

将上述制剂1至4中的每一种包装在小袋中，并储存在阴凉的防潮容器中供进一步使用。

对婴儿给药植物乳杆菌ATCC 202195和低聚果糖

一组婴儿在出生后口服含植物乳杆菌ATCC 202195和低聚果糖的合生制剂。在随机对照试验中，一半婴儿用安慰剂作为对照。从第2天开始，用与1-2ml的5％的右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)混合的制剂1口服喂养每个婴儿(治疗组，本文称为“经共生药物治疗”)(即口服喂养2天大的人类婴儿)，每天1次，为期7天(一周)。对于第2个月，重复同样的治疗方法，即用与1-2ml的5％右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)混合的制剂1口服喂养，每天一次，为期一周。对于第3、4和5个月，在每一个月中，用与1-2ml的5％右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)混合的制剂2口服喂养每个婴儿，每天一次，为期一周。对于第6个月至第12个月，在每一个月中，用与3ml的5％右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)混合的制剂3口服喂养每个婴儿，每天一次，为期一周。对于第13个月至24个月，在每一个月中，用与有5ml的5％右旋糖生理盐水溶液(5％DNS)混合的制剂4口服喂养每个婴儿，每天一次，为期一周。

遵循三层结构，在现场配备训练有素的人员，每个村庄都有一名训练有素的CHV(community health volunteer，社区卫生志愿者)，由经理和监督员监督，他们向附属医院的医生报告，最终由两个地点(Rourkela和Bhubaneswar)的首席调查员领导。从所进行研究的村庄中随机选择601名婴儿，测量两岁(24个月±3个月)时的体重和身高。对婴儿出生时母亲的年龄也进行记录，因为众所周知，青少年怀孕和40岁以后的怀孕会产生不良的妊娠结果，这可能会影响新生儿人生前几年的健康状况。身高和体重测量值根据WHO儿童生长标准转换为年龄和性别的z值(WHO，2007年)。发育迟缓被定义为任何低于(-2)标准差的z值。下表2提供了研究参与者的特征(参与者总数为601人)。

表2.研究参与者的特征(n＝601)

出生体重、身高和体重在两组中呈正态分布。在研究人群中，母亲的平均年龄也几乎相同(25岁)，这证实了其他主要的母体因素没有发挥作用。尽管食物、水和环境因素可能发挥了一定的作用，但在这种1:1的安慰剂:共生分配中，所有这些因素在两组中的分布是平均的，不会产生任何影响。

这组儿童的平均身高和体重在两组之间似乎也相似。然而，在计算身高-年龄和体重-身高之后，出现了下面表3中报告的模式。通过卡方检验对两组进行比较。

表3. 24个月大的儿童发育迟缓和消瘦的患病率(N＝601)

总之，与安慰剂的接受者相比，观察到共生治疗的婴儿发育迟缓显著减少(p＝0.006)。这些令人惊讶的结果首次证明，在婴儿早期口服合生物，特别是植物乳杆菌(菌株ATCC202195)和益生元的组合，可降低两岁时的发育迟缓率。更有趣的是，消瘦并没有受到这种治疗的影响(p＝0.2)。总之，这些结果首次表明，本研究中使用的合生物以独特的方式治疗菌群失调，这反过来又以统计学意义上的方式预防/减少发育迟缓。由于生命的前两年被认为是最重要的时期，是为孩子进行“压铸”的时期，这种治疗有助于保护婴儿免受包括认知障碍的长期健康威胁。

优势

本发明提供了一种药物组合物，其能够克服与现有技术报道的组合物相关的缺陷。

本发明提供了包含益生元和益生菌的组合的药物组合物。

本发明提供了一种治疗儿童发育迟缓的方法。

本发明提供了一种增强肠道健康，加强对儿童后期保护的药物组合物。

本发明提供了一种增强儿童免疫系统的药物组合物。

Claims (20)

1.一种用于治疗受试者发育迟缓的药物组合物，所述药物组合物包含：

治疗有效量的益生菌；和

有效量的益生元。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述益生菌包括至少一种乳杆菌种，并且其中，所述益生元包括至少一种低聚糖。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述受试者是年龄范围为0个月至59个月的人。

4.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述益生菌包括植物乳杆菌。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述益生菌包括植物乳杆菌菌株ATCC202195。

7.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。

8.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述至少一种低聚糖包括低聚果糖。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物通过口服给药途径和肠胃外给药途径中的任一种进行给药。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞和100-500mg低聚果糖。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

12.一种对有需要的受试者进行发育迟缓治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述给药包括所述益生菌和所述益生元的口服或肠胃外给药。

14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给药包含所述治疗有效量的益生菌和所述有效量的益生元的组合物。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述给药包括同时、连续或间歇给药所述治疗有效量的益生菌和所述有效量的益生元。

16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述益生菌包括至少一种乳杆菌种，并且其中，所述益生元包括至少一种低聚糖。

17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述至少一种乳杆菌种选自包括以下项的组：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、短乳杆菌、莱希曼氏乳杆菌、植物乳杆菌和纤维二糖乳杆菌，并且其中，所述至少一种低聚糖选自包括以下项的组：(a)低聚果糖(FOS)；(b)果胶或果胶多糖；(c)甘露聚糖；(d)戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖或半乳聚糖；和(e)它们的混合物。

18.根据权利要求12所述的方法，其中，所述治疗有效量的益生菌包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且其中，所述有效量的益生元包含100-500mg低聚果糖。

19.一种对有需要的受试者进行菌群失调治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的益生菌和有效量的益生元。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述治疗有效量的益生菌包含10-100亿个计数的植物乳杆菌菌株ATCC202195的细胞，并且其中，所述有效量的益生元包含100-500mg低聚果糖。