CN111423406A - 一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于植物化学技术领域，特别涉及一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途。所述化合物分子式为C17H20O4，且具有下述结构式：
Figure DDA0002484690710000011
。本发明还公开了上述吡喃内酯类化合物的制备方法和用途。本发明以烟草茎皮为原料，首次提取出一种新的吡喃内酯类化合物，该化合物具有显著的抗菌活性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等的抑菌率全部达到94％以上。该化合物应用于卷烟接装纸，能够对卷烟接装纸被污染的微生物起到抑制作用。卷烟接装纸直接和口腔接触，该化合物在卷烟接装纸中的使用可避免在卷烟在吸食、传递过程中被微生物污染，有效提高了卷烟的卫生和安全性。

Description

一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于植物化学技术领域，特别涉及一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
烟草是世界上化学成分最为复杂的植物，次生代谢产物非常丰富，据1982年Dube和Green等报道，烟草中已鉴定出的化学成分就超过2549种，到2008年，Rodgman和perfetti的报道称，烟草、烟草代用品以及卷烟烟气中发现的化合物总数大约为8700种。目前，人们从烟草中鉴定出来的单体化学物质就超过3000多种，而且还有许多成分尚未鉴定出来。烟草除主要用于卷烟抽吸用途外，还可从中提取多种有利用价值的化学成分，从中发现有开发利用价值的先导性化合物。
吡喃内酯类化合物在很多天然植物中存在，并且具有多种生物活性。据文献报道，该类化合物具有抗肿瘤、抗氧化、抗真菌、抗细菌活性和血小板聚集拮抗等药理作用。由于吡喃内酯化合物具有如此广谱的药理活性，国内外研究者对该类化合物进行了深入的研究，除从天然产物中寻找该类化合物外，还经过结构修饰而得到具有更优药理活性的化合物。为了研究这类化合物的构效关系，可进一步研究和开发更多的呋喃类化合物，从中寻找有效的先导化合物和活性基团。
期待从天然产物中寻找出一种具有多种生物活性和功效的新的吡喃内酯类化合物。
发明内容
为了解决上述问题，提出本发明。
本发明从云南烤烟烟草茎皮中分离得到了一种新的吡喃内酯类化合物，该化合物至今尚未见到相关报道，值得一提的是该化合物具有显著的抗菌活性，还具有令人舒适的豆香香韵。该化合物应用于卷烟接装纸用途，能有效抑制接装纸中有害微生物繁殖；并能赋予接装纸令人舒适的豆香的香韵。
本发明的目的在于提供一种新的吡喃内酯类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述吡喃内酯类化合物的方法。
本发明的目的还在于提供所述吡喃内酯类化合物在抗菌接装纸中的应用。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
本发明第一方面提供一种吡喃内酯类化合物，所述化合物分子式为C17H20O4，且具有下述结构式：
Figure BDA0002484690690000021
。
上述为本发明从烟草中分离出一种新的吡喃内酯类化合物，该化合物的命名为：6-(羟乙基)-7-甲氧基-3-(异戊烯基)-2H-色烯-2-酮，英文名为：6-(hydroxyethyl)-7-methoxy-3-(prenyl)-2H-chromen-2-one。
本发明的吡喃内酯类化合物为黄色胶状物，具有令人舒适的豆香香韵。
本发明第二方面提供第一方面所述的吡喃内酯类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)浸膏提取：以烟草茎皮为原料，用有机溶剂为提取溶剂，浸泡24h～72h，提取3～5次，合并提取液、过滤浓缩成浸膏；
其中，所述提取溶剂与所述烟草茎皮的重量比是2～4:1；
(2)硅胶柱层析：将步骤(1)得到的所述浸膏用重量比2～4倍量的160～300目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析，以氯仿-丙酮溶液进行梯度洗脱，收集各部分洗脱液并浓缩；
其中，所述氯仿-丙酮溶液的体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2；
(3)高压液相色谱分离纯化：将步骤(2)中洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述的吡喃内酯类化合物；
其中，所述高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm，5μm的C18色谱柱，流速为20mL/min，流动相为62％的甲醇水溶液，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样0.5mL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干。
优选地，步骤(3)中，高压液相色谱分离纯化后的化合物再次用甲醇溶解，再以甲醇为流动相，用凝胶柱层析分离，以进一步分离纯化。
优选地，步骤(2)中，所述浸膏在经硅胶柱层析粗分前，用重量比1.5～3倍量的甲醇、乙醇、或丙酮溶解后，用重量比0.8～1.2倍的80～100目硅胶拌样。
优选地，步骤(1)中，所述提取溶剂为浓度为80wt％～100wt％的甲醇或乙醇、或浓度为60wt％～90wt％的丙酮。
本发明所用烟草茎皮原料不受地区和品种限制，均可以实现本发明。
本发明第三方面提供第一方面所述的吡喃内酯类化合物在卷烟接装纸中的用途，所述吡喃内酯类化合物能抑制接装纸中有害微生物繁殖，并能赋予接装纸令人舒适的豆香香韵。
上述技术方案在不矛盾的前提下，可自由组合。
本发明具有以下突出优点：
1、本发明以烟草茎皮为原料，首次提取出一种新的吡喃内酯类化合物，该化合物具有显著的抗菌活性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等的抑菌率全部达到94％以上。该化合物应用于卷烟接装纸，能够对卷烟接装纸被污染的微生物起到抑制作用。卷烟接装纸直接和口腔接触，该化合物在卷烟接装纸中的使用可避免在卷烟在吸食、传递过程中被微生物污染，有效提高了卷烟的卫生和安全性。
2、本发明化合物提取方法简单，容易分离得到，化合物采用了常规柱层析和高效液相色谱结合的制备方法，化合物制备操作流程简单，所获得的本发明化合物纯度高，后续的工业化生产容易实现。
3、对本发明化合物进行了安全性评价，证明了本发明化合物对动物无毒，使用安全。
4、申请人还惊讶的发现，本发明的化合物还同时具有令人舒适的豆香香韵，可赋予接装纸优雅的豆香风格，改善接装纸的嗅香效果。
5、现有的加香卷烟纸，添加的香精香料给微生物提供了营养物质，会促进有害微生物大量繁殖。该化合物在卷烟接装纸中的使用可同时具有加香和抑菌的作用，首次得到了一种兼带改善卷烟抽吸品质和抑菌功能的卷烟纸，一举解决了上述难题。
附图说明
图1为本发明吡喃内酯类化合物的核磁共振碳谱。
图2为本发明吡喃内酯类化合物的核磁共振氢谱。
图3为本发明吡喃内酯类化合物的主要HMBC(H→C)相关。
具体实施方式
本发明制备的吡喃内酯类化合物的结构通过以下方法进行鉴定：
HRESI-MS显示其准分子离子峰为311.1254[M+Na]+(计算值311.1259)，结合1HNMR、13C NMR和DEPT谱确定其分子式为C17H20O4，不饱和度为8。
红外光谱中显示了羟基(3386cm-1)、羰基(1708cm-1)和芳环(1620、1558和1462cm-1)的共振吸收峰。而紫外光谱在220nm、270nm、332nm有最大吸收也说明了化合物中可能存在芳环结构。
化合物的1H和13C NMR谱(如表1、图1和图2)显示其含有17个碳和20个氢，包括一个3,6,7-取代苯并吡喃内酯母核(C-2～C-10，H-4，H-5和H-8)，一个异戊烯基(-CH2-CH＝C(CH3)2；C-1'～C-5'，H2-1'，H-2'，H3-4'和H3-5')，1个羟乙基(C-1”和C-2”，H2-1”和H2-2”)，以及1个甲氧基(δC 56.2，δH 3.86)。通过分析其HMBC相关谱(图-3),化合物结构中存在苯并吡喃内酯母核可通过H-4与C-2、C-3、C-5、C-9与C-10，H-5与C-4、C-9和C-10，H-8与C-6、C-9和C-10的HMBC相关得到确认；化合物结构中存在异戊烯基可通过H2-1′与C-2′和C-3′，H-2′与C-1′、C-3′、C-4′和C-5′，H3-4′与C-3′和C-2′；以及H3-5′与C-3′和C-2′的HMBC相关得到确认；化合物结构中存在羟乙基可通过H2-1″与和C-2″，H2-2″与C-1″的HMBC相关得到确认。
化合物的母核以及取代基(异戊烯基，羟乙基和甲氧基)得到确认后，可进一步根据HMBC相关谱确定取代基的位置。通过H2-1”与C-5、C-6、C-7，H2-2”与C-6，H-5与C-1”的HMBC相关，可证实羟乙基取代在C-6位；通过H2-1′与C-2、C-3和C-4，H-2′与C-3，H-4与C-1′有HMBC相关可证实异戊烯基取代在C-3；甲氧基取代在C-7位可通过甲氧基氢(δH 3.86)和C-7(δC 156.8)的HMBC相关得到证实。至此，化合物的结构得到确定，并将化合物命名为：6-(羟乙基)-7-甲氧基-3-(异戊烯基)-2H-色烯-2-酮，另取俗名为：烟草吡喃内脂-B。
表1.本发明化合物的1H NMR和13C NMR数据(CDCl3)
No. δ<sub>C</sub>(mult.) δ<sub>H</sub>(mult,J,Hz) No. δ<sub>C</sub>(mult.) δ<sub>H</sub>(mult,J,Hz)
2 162.9s 1' 28.8t 3.32(d)7.2
3 126.1s 2' 121.5d 5.30(t)7.2
4 139.2d 7.42s 3' 134.2s
5 127.1d 7.07s 4' 26.4q 1.94s
6 124.2s 5' 21.5q 1.64s
7 156.8s 1” 31.0t 2.62(t)7.0
8 102.5d 6.78s 2” 62.9t 3.61(t)7.0
9 152.6s -OMe-7 56.2q 3.86s
10 114.7s
化合物的红外、紫外和质谱数据：紫光谱(甲醇)，λmax(logε)220(4.22)、270(3.89)、332(3.90)nm；红外光谱(溴化钾压片)：νmax 3386、2962、2273、1708、1620、1558、1462、1257、1158、1044、854cm-1；1H和13C NMR数据(500和125MHz，溶剂为CDCl3)，见表-1；正离子模式ESIMS m/z 311[M+Na]+；正离子模式HRESIMS m/z 311.1254[M+Na]+(计算值311.1259，C17H20NaO4)。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。
实施例1
制备吡喃内酯类化合物C17H20O4，包括浸膏提取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离，具体采用以下步骤：
1、浸膏提取：取烟草茎皮粉碎，用高浓度甲醇(wt％：95％)或高浓度乙醇(wt％：95％)或高浓度丙酮(wt％：70％)为提取溶剂，提取溶剂：烟草茎皮(重量比)＝5:2，浸泡54h，提取4次，合并提取液、过滤浓缩成浸膏。
2、硅胶柱层析：将步骤1得到的浸膏用重量比2.5倍量的纯甲醇或纯乙醇或纯丙酮溶解后用重量比1.2倍的80～100目硅胶拌样，用重量比3倍量的250目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析；以体积配比为(1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2)的氯仿-丙酮溶液进行梯度洗脱，合并相同极性部分，收集各部分洗脱液并浓缩。
3、高压液相色谱分离：将步骤2硅胶柱层析洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述的吡喃内酯类化合物，高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm，5μm的C18色谱柱，流速为20mL/min，流动相为62％的甲醇，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样0.5mL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干。
高压液相色谱法分离纯化后的物质，一个优选的后处理方案为，所得化合物再次用纯甲醇溶解，再以纯甲醇为流动相，用凝胶柱层析分离，以进一步分离纯化。
本发明所用烟草茎皮原料不受地区和品种限制，均可以实现本发明，下面以来源于云南中烟工业有限责任公司不同产地的烟草茎皮原料，对本发明做进一步说明：
实施例2
烟草茎皮样品来源于云南玉溪，品种为玉溪红花大金元。将烟草茎皮取样2.5kg粉碎以95wt％的甲醇水溶液提取5次，每次提取24h，提取液合并，过滤，减压浓缩成浸膏，得浸膏115g。浸膏用重量比2.0倍量的纯甲醇溶解后用120g的100目粗硅胶拌样，0.6kg的160目硅胶装柱进行硅胶柱层析，用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱，TLC监测合并相同极性的部分，得到8个部分，其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离，以62％的甲醇为流动相，Zorbax SB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相，流速为20ml/min，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样200μL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干；所得产物再次用纯甲醇溶解，再以纯甲醇为流动相，用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，即得本发明的新化合物-吡喃内酯类化合物C17H20O4。
实施例3
烟草茎皮样品来源于云南大理，品种为云烟300，将烟草茎皮取样3.5kg切碎，以95wt％的乙醇水溶液提取4次，每次提取48h，提取液合并，过滤，减压浓缩成浸膏，得浸膏255g。浸膏用重量比2.0倍量的纯甲醇溶解后用250g的80目粗硅胶拌样，1.2kg的200目硅胶装柱进行硅胶柱层析，用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱，TLC监测合并相同极性部分，得到8个部分，其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离，以58％的甲醇为流动相，Zorbax SB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相，流速为20ml/min，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样200μL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干；所得产物再次用纯甲醇溶解，再以纯甲醇为流动相，用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，即得本发明的新化合物-吡喃内酯类化合物C17H20O4。
实施例4
烟草茎皮样品来源于云南昆明，品种为红花大金元，将烟草茎皮取样5kg粉碎，以75wt％的丙酮用超声提取3次，每次提取72h，提取液合并，过滤，减压浓缩成浸膏，得浸膏382g。浸膏用重量比1.6倍量的纯甲醇溶解后用400g的90目粗硅胶拌样，2.4kg的180目硅胶装柱进行硅胶柱层析，用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱，TLC监测合并相同极性部分，得到8个部分，其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离，以58％的甲醇为流动相，Zorbax SB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相，流速为20ml/min，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样200μL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干；所得产物再次用纯甲醇溶解，再以纯甲醇为流动相，用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，即得该新化合物-吡喃内酯类化合物C17H20O4。
实施例5
化合物结构的鉴定：
取实施例1-4制备的化合物，HRESI-MS显示其准分子离子峰为311.1254[M+Na]+(计算值311.1259)，结合1H NMR、13C NMR和DEPT谱确定其分子式为C17H20O4，不饱和度为8。
红外光谱中显示了羟基(3386cm-1)、羰基(1708cm-1)和芳环(1620、1558和1462cm-1)的共振吸收峰。而紫外光谱在220nm、270nm、332nm有最大吸收也说明了化合物中可能存在芳环结构。
化合物的1H和13C NMR谱(如表1、图1和图2)显示其含有17个碳和20个氢，包括一个3,6,7-取代苯并吡喃内酯母核(C-2～C-10，H-4，H-5和H-8)，一个异戊烯基(-CH2-CH＝C(CH3)2；C-1'～C-5'，H2-1'，H-2'，H3-4'和H3-5')，1个羟乙基(C-1”和C-2”，H2-1”和H2-2”)，以及1个甲氧基(δC 56.2，δH 3.86)。通过分析其HMBC相关谱(图-3),化合物结构中存在苯并吡喃内酯母核可通过H-4与C-2、C-3、C-5、C-9与C-10，H-5与C-4、C-9和C-10，H-8与C-6、C-9和C-10的HMBC相关得到确认；化合物结构中存在异戊烯基可通过H2-1′与C-2′和C-3′，H-2′与C-1′、C-3′、C-4′和C-5′，H3-4′与C-3′和C-2′；以及H3-5′与C-3′和C-2′的HMBC相关得到确认；化合物结构中存在羟乙基可通过H2-1″与和C-2″，H2-2″与C-1″的HMBC相关得到确认。
化合物的母核以及取代基(异戊烯基，羟乙基和甲氧基)得到确认后，可进一步根据HMBC相关谱确定取代基的位置。通过H2-1”与C-5、C-6、C-7，H2-2”与C-6，H-5与C-1”的HMBC相关，可证实羟乙基取代在C-6位；通过H2-1′与C-2、C-3和C-4，H-2′与C-3，H-4与C-1′有HMBC相关可证实异戊烯基取代在C-3；甲氧基取代在C-7位可通过甲氧基氢(δH 3.86)和C-7(δC 156.8)的HMBC相关得到证实。至此，化合物的结构得到确定。
因此，实施例1-4制备的吡喃内酯类化合物可以命名为：6-(羟乙基)-7-甲氧基-3-(异戊烯基)-2H-色烯-2-酮。观察发现，实施例1-4制备的吡喃内酯类化合物均为黄色胶状物，嗅香表明所得化合物均具有优雅的豆香香韵。
实施例6
取实施例1-4制备的任一个吡喃内酯类化合物进行抗菌活性试验，试验情况如下：
体外抗菌实验用琼脂扩散法进行，首先将受试菌均匀地涂在普通琼脂培养基(牛肉膏、蛋白胨、氯化钠、血清、琼脂)的平板上，再将待测化合物(实施例1-4制备的任一个吡喃内酯类化合物用10mL DMSO溶解，加水稀释成50μg/mL的溶液)浸泡好的药片(用直径5mm圆形滤纸浸渍待测化合物溶液)放在带菌的培养基上，放入恒温箱内，于25℃孵育24-72h后观察抑菌圈大小。
结果表明：本发明的化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、埃希菌、枯草杆菌、变形杆菌等具有很强的活性，抑制率超过94％。
实施例7
对实施例1-4得到的任一新化合物进行了毒理学评价，通过小鼠骨髓微核实验、Ames实验和TK基因突变实验，用食用香精香料作为对照，三种毒理学测试结果均和对照无统计学上的差异；证明本发明化合物对动物无毒，使用安全。
实施例8
本化合物以50μg/mL的浓度加到卷烟接装纸上；按中华人民共和国《一次性使用卫生用品卫生标准》GB15979-2002的检测方法，取加过本发明化合物的卷烟用接装纸，2.0×3.0mm大小，检测细菌总数、大肠菌群、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌、真菌总数。
结果表明：和对照相比较，添加过本化合物的接装纸检测细菌总数、大肠菌群、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌、真菌总数显著减少。本化合物对大肠杆菌(ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(ATCC6538)的抑菌率全部达到85.6％以上，能够降低或消除卷烟接装纸及在贮存过程中细菌滋生和繁殖的可能性。另外，在卷烟吸食、传递过程中，该抗菌作用也能够对卷烟烟支上的接装纸被污染的微生物起到抑制作用。
实施例9
采用“GB T 14454.2-2008香料-香气评定法”，对添加本发明化合物的卷烟接装纸进行了嗅香评价。评价结果表明：添加了本发明化合物的卷烟接装纸具有令人舒适的豆香香韵，能改善接装纸的嗅香效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种吡喃内酯类化合物，其特征在于，所述化合物分子式为C17H20O4，且具有下述结构式：
Figure FDA0002484690680000011
。
2.一种权利要求1所述的吡喃内酯类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)浸膏提取：以烟草茎皮为原料，以有机溶剂为提取溶剂，浸泡24h～72h，提取3～5次，合并提取液、过滤浓缩成浸膏；其中，所述提取溶剂与所述烟草茎皮的重量比是2～4:1；
(2)硅胶柱层析：将步骤(1)得到的所述浸膏用重量比2～4倍量的160～300目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析，以氯仿-丙酮溶液进行梯度洗脱，收集各部分洗脱液并浓缩；
其中，所述氯仿-丙酮溶液的体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2；
(3)高压液相色谱分离纯化：将步骤(2)中洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述的吡喃内酯类化合物；
其中，所述高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm，5μm的C18色谱柱，流速为20mL/min，流动相为62％的甲醇水溶液，紫外检测器检测波长为332nm，每次进样0.5mL，收集34.8min的色谱峰，多次累加后蒸干。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，高压液相色谱分离纯化后的化合物再次用甲醇溶解，再以甲醇为流动相，用凝胶柱层析分离，以进一步分离纯化。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述浸膏在经硅胶柱层析粗分前，用重量比1.5～3倍量的甲醇、乙醇、或丙酮溶解后，用重量比0.8～1.2倍的80～100目硅胶拌样。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述提取溶剂为浓度为80wt％～100wt％的甲醇或乙醇、或浓度为60wt％～90wt％的丙酮。
6.一种权利要求1所述的吡喃内酯类化合物在卷烟接装纸中的用途，其特征在于，所述吡喃内酯类化合物能抑制接装纸中有害微生物繁殖，并能赋予接装纸令人舒适的豆香的香韵。
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