CN111419787A - 一种氯喹喷剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯喹喷剂及其制备方法。所述喷剂由粉末和溶液两部分组成，所述粉末含有氯喹或氯喹衍生物以及载体大分子材料和甜味剂，所述溶液为含有冰片和/或薄荷脑的盐溶液。本发明首次研制出含氯喹类药物的喷剂，毒副作用小，可直接对口鼻咽部抗菌抗病毒防护，同时可以通鼻和清洁咽喉部，以及原有临床治疗用途。同时本发明利用载体大分子材料包裹氯喹，延长氯喹喷剂在口腔黏膜或鼻黏膜的停留时间，并达到缓释长效的效果，同时辅以薄荷脑/冰片/乙醇可显著提高氯喹的抑菌消毒效果。本发明氯喹喷剂温和不刺激、口感好、使用方便，在新型冠状病毒等病毒防护方面，能为健康人群提供正常护理及感染或潜伏人群提供更为有效的防治措施。

Description

一种氯喹喷剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗健康技术领域。更具体地，涉及一种氯喹喷剂及其制备方法。

背景技术

在SARS相关冠状病毒研究中，发现氯喹在细胞培养过程中能够有效阻止 SARS相关冠状病毒的传播，作用机制为抑制ACE2的末端糖基化。且现有临床 研究发现，磷酸氯喹对新型冠状病毒已经初步显示出良好的临床疗效，被写入了 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》。2020年2月17日下午科技部 生物中心副主任孙燕荣在新闻发布会上也介绍了氯喹，磷酸氯喹是一个抗疟药， 已经在临床上用了七十多年，既往的研究已经非常明确地提示它不仅仅有抗疟的 作用、治疗口腔扁平苔藓的作用，还具有广谱的抗病毒作用；另外，磷酸氯喹还 具有非常好的免疫调节作用。基于当前临床治疗的迫切需求，专家一致推荐应该 快速将磷酸氯喹纳入新一版的诊疗方案，扩大临床范围。

而另一方面由于新型冠状病毒传播力较强，对于新型冠状病毒肺炎疫情的控 制而言，控制传播和传染，控制新增患者数量的工作至关重要。除了专业机构提 倡的戴口罩、消毒并实时监控体温等基本措施外，更有利的能够切断病毒传播的 预防技术与措施的开发意义重大。

根据研究报道，新型冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2相互作用，来感染 人的呼吸道上皮细胞，并且这个病毒具有很强的对人感染能力。这同2003年的 SARS病毒很像，即新冠病毒和SARS病毒都是通过人体细胞表面的ACE2受体 进入人体细胞，所以原则上来说，表达ACE2的组织会被新冠病毒侵入，不表达 ACE2的组织新冠病毒无法侵入。最新研究表明ACE2在口腔粘膜，食管上上端， 结肠，回肠上皮等消化系统中存在表达，同时，在呼吸系统的鼻粘膜，鼻咽的非 角化鳞状上皮细胞，肺部的二型肺泡细胞存在表达。只有当病毒接触到表达ACE2 受体时，才能进入人体，并不断地复制，导致疾病的发生。那么表达ACE2受体的口腔粘膜，食管上上端，结肠，回肠上皮以及鼻粘膜，鼻咽的非角化鳞状上皮 细胞，肺部的二型肺泡细胞等都是很容易受到病毒入侵的。

氯喹抗病毒机制的一种理论是抗HIV-1活性的机制，具体为改变gp120病毒 被膜蛋白的氨基酸以及糖基化修饰表型。比如gp120蛋白V3区域N-linked糖基 化位点的减少，造成的后果是改变了原有的免疫逃逸机制导致被更多的抗体所识 别。Savarino等人发现CQ除了可以降低HIV-1的感染性，同时也可以降低被 HIV-1病毒感染后的细胞出现共质体的数目，而共质体被认为与gp120的结构改 变有关。最近的研究表面CQ可能负责抑制唾液酸的合成，而唾液酸是HIV-1被 膜糖化蛋白的组成部分。事实上，氯喹在细胞培养过程中被发现能够有效的阻止 SARS相关冠状病毒的传播，作用机制为抑制血管紧张素转化酶2(ACE2)的末 端糖基化作用；且由于氯喹同样抑制了唾液酸的合成，而唾液酸是SARS和正粘液病毒受体的组成部分。

因此，我们旨在从切断病毒传播途径上，改变原有的消毒产品的思路，以期 达到消毒与预防的共同效果。

目前市面上氯喹类药品主要形式为注射液和片剂，然而，注射液一般在医院 等专业机构使用，主要应对急性以及重症病人；片剂的生物利用度不高，药物稳 定性不佳，在胃肠道分布面积小、刺激性大，流动性差，大小不均匀，不易分剂 量或包衣，崩解时间长，溶出速度慢、服用量大等缺点，直接影响药物的质量和 疗效。并且氯喹为小分子药物，味苦、极易穿透细胞膜并在细胞中聚集，研究表 明大剂量、长期服用时会出现一定的副作用，可导致耳聋、视网膜病变、白细胞 减少等严重并发症，以及头晕、胃肠不适、皮肤瘙痒、心律失常等不良反应。

发明内容

基于上述分析以及现有氯喹剂型的不足，本发明强烈提出将氯喹做成喷剂等 消毒产品剂型。

本发明的目的是提供一种氯喹喷剂，将氯喹制备成喷剂能有效阻止新型冠状 病毒与口腔粘膜、鼻粘膜等处的ACE2受体接触，大幅度降低病毒感染率；同时 即使是已被感染或处于潜伏期的人，在同其他人接触的时候，本产品的使用也会 提前将口腔、鼻腔粘膜进行了初步的病毒抑制过程，而对于健康者来说即使不幸 接触到了病毒，但因为本产品氯喹的防护，也会阻断病毒侵入人体组织，进一步 达到防护的作用，可为健康人群正常护理及感染或潜伏人群提供更为有效的防治 措施。另外，本发明喷剂通过口、鼻腔等途径低剂量给药，氯喹进入血液中量降 低，避免因大剂量口服引起强烈的不良反应，并且克服了氯喹对皮肤刺激性及味 道苦的缺陷，具有温和不刺激、口感良好的优点，更加适合人们日常防护及用药 使用。

本发明的目的是提供一种氯喹喷剂及其制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种氯喹喷剂，由粉末A和溶液B两部分组成。

所述粉末A含有氯喹或氯喹衍生物，以及载体大分子材料和甜味剂。

优选地，所述载体大分子材料为卡拉胶、淀粉或明胶中的一种或多种，更优 选地为卡拉胶，以提高氯喹在口腔鼻腔的粘附性。

优选地，所述甜味剂为甜蜜素、甜菊糖苷、糖精钠中的一种或多种，更优选 的为甜蜜素，以改变氯喹的苦味。

所述溶液B为含有冰片和/或薄荷脑的盐溶液，用于通鼻及维持渗透压的目 的。

该产品使用方法为：将粉末A加入到溶液B中，摇匀，即可喷用。

本发明通过大量研究发现，卡拉胶可充分包裹氯喹，延长氯喹喷剂在口腔黏 膜或鼻黏膜的停留时间，使用本发明的喷剂时将粉末加入到溶液中，摇动、喷出， 当喷到口腔中，温度升高时，卡拉胶变成液态，同时缓慢释放氯喹，可实现长时 间保护作用。

同时由于本发明以冰片和薄荷脑作为促渗剂，可促进药物吸收和停留时间， 提高药物疗效，并且薄荷脑和冰片有一定程度的抑菌作用，与活性物质氯喹协同 增强了抑菌防病毒的效果。由于氯喹外用，且喷剂中含量低，在促渗剂的作用下 只能到达黏膜下层，很少进入血液，起到局部发挥作用，避免口服引起不良的反 应的作用。并且本发明氯喹喷剂温和不刺激，且具有良好的口感，可直接用于口、 鼻、皮肤表面的杀菌消毒，使用方便，更容易被人们接受，适合日常防护。

另外，优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组 分的含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-10％，载体大分子材料5-10％，甜味剂 0.5-2％。

更优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的 含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-6％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

更优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的 含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-5％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

更优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的 含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-1％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

更优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的 含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-0.5％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

更优选地，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的 含量为：氯喹或氯喹衍生物0.05-0.1％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

另外，优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：冰 片0.2-1％，薄荷脑0.2-1％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

更优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：冰片0.5％， 薄荷脑0.5％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

优选地，所述氯喹衍生物为磷酸氯喹、羟基氯喹、硫酸氯喹、盐酸氯喹中的 一种或多种。

优选地，所述溶液B的pH值为4-7。

本发明研究发现，在酸性或中性条件下磷酸氯喹杀菌效果最好，抑菌率高达99％-100％。

优选地，所述盐溶液为含有Na⁺、K⁺、NH4⁺、Ca²⁺、Cu²⁺或Zn²⁺的盐溶 液。

优选地，所述盐溶液为含K⁺或Na⁺的盐溶液。

进一步，优选地，所述盐溶液为氯化钾溶液。

卡拉胶凝胶的形成分为四个阶段：卡拉胶溶解在热水中时分子为不规则的卷 曲状；温度下降的过程中其分子向螺旋化转化，形成单螺旋体；温度再下降，分 子间形成双螺旋体，为立体网状结构，这时开始有凝固现象；温度再下降，双螺 旋体聚集形成凝胶。在Na⁺、K⁺、NH4⁺、Ca²⁺、Cu²⁺或Zn²⁺存在下能生成热 可逆凝胶。

作为一种可选择的优选方案，本发明所述磷酸氯喹喷剂中粉末A的制备包 括以下步骤：将卡拉胶配成水溶液，加入甜味剂，加热至30-100℃，加入磷酸氯 喹，冷却、烘干、打粉。配制之后常温保存，不可以加热。使用时，将粉末A 加入到溶液B中，摇匀，即可喷用。

另外，本发明在研究过程中发现，当所述溶液中加入低浓度酒精(30％浓度 以下)时，其与氯喹共同作用可显著提升抑菌效果，可将氯喹的杀菌效果从50-70％显著提升到100％，因此添加入浓度低于30％乙醇的优选方案也应在本发 明的保护范围之内。

即优选地，本发明所述氯喹喷剂由粉末A和溶液B两部分组成，所述粉末 A如上文所述，含有氯喹或氯喹衍生物，以及载体大分子材料和甜味剂；所述溶 液B为含有冰片、薄荷脑、乙醇的盐溶液，其中乙醇的终质量浓度为5％～30％ (优选10-20％)。

优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：乙醇5％-30％， 冰片0.2-1％，薄荷脑0.2-1％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

更优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：乙醇 10％-30％，冰片0.2-1％，薄荷脑0.2-1％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

更优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：乙醇 10％-20％，冰片0.2-1％，薄荷脑0.2-1％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

最优选地，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：乙醇20％， 冰片0.5％，薄荷脑0.5％，盐0.8％-0.9％，余量为水。

优选地，所述溶液B的pH值为4-7。

优选地，所述盐溶液为含有Na⁺、K⁺、NH4⁺、Ca²⁺、Cu²⁺或Zn²⁺的盐溶液。

优选地，所述盐溶液为含K⁺或Na⁺的盐溶液。

进一步，优选地，所述盐溶液为氯化钾溶液。

本发明具有以下有益效果：

本发明首次研制出含氯喹类药物的喷剂，克服了传统氯喹片剂、注射液等剂 型的不足。由于氯喹外用含量较低，在促渗剂的作用下只能到达黏膜下层，很少 进入血液，起到局部发挥作用，毒副作用小，有效避免了注射或口服引起不良的 反应。

并且本发明利用卡拉胶等载体充分包裹磷酸氯喹，使用时，卡拉胶变成液态， 缓慢释放磷酸氯喹，延长磷酸氯喹喷剂在口腔黏膜或鼻黏膜的停留时间，可实现 长时间保护作用。同时薄荷脑、冰片与活性物质磷酸氯喹一起作用时，可显著提 高本发明的抑菌效果。进一步优选地添加入低浓度酒精，可显著提升磷酸氯喹的 抑菌效果。

本发明氯喹喷剂温和不刺激，且改变了氯喹本身的苦味，具有良好的口感， 可直接用于口鼻的杀菌消毒，使用方便，更容易被人们接受，更加适合人们日常 使用，并且在新型冠状病毒防护的特殊时期，本发明能为健康人群正常护理及感 染或潜伏人群提供更为有效的防治措施，大幅度降低病毒感染率。

本发明氯喹喷剂为老药新剂型的新用，从给药途径和作用机制等个方面看均 是安全有效的，即可发挥治疗的药用价值，也可用于特殊时期的日常防护，同时， 薄荷脑和冰片具有醒神通窍的作用，对于鼻塞及咽喉肿痛亦有一定的缓解效果， 具有很好的推广应用价值和前景。

附图说明

图1为载体大分子材料与磷酸氯喹及甜蜜素配制成膜的结果；

其中，A中载体大分子材料为羧甲基纤维素钠，B为卡拉胶，C为壳聚糖， D为明胶。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本 发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技 术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1磷酸氯喹喷剂制备

所述磷酸氯喹喷剂由粉末A和溶液B组成；所述粉末A含有磷酸氯喹、卡 拉胶和甜味剂，所述溶液B为含有冰片、薄荷脑的氯化钾水溶液，pH值均调为 6.0。

以质量体积百分比计，各组分用量为：8％卡拉胶、1％甜味剂、0.8％-0.9％ 氯化钾。

磷酸氯喹、冰片、薄荷脑、乙醇的量如表1所示，按照不同配比的磷酸氯喹、 冰片、薄荷脑、乙醇(酒精)制备一系列磷酸氯喹喷剂。

喷剂的粉末A制备方法是：将卡拉胶配成质量浓度10％-20％的水溶液，加 入甜味剂，加热至30-100℃，加入磷酸氯喹，冷却、烘干、打粉，得到粉末A。 配制之后常温保存，不可以加热。

使用时，将粉末A加入到溶液B中，摇匀，即可喷用。

表1不同配方的磷酸氯喹喷剂药液

实施例2磷酸氯喹喷剂的抑菌试验

1、测试实施例1制备的各组磷酸氯喹喷剂的抑菌效果。

抑菌测试方法为：取菌株第3～14代的营养琼脂培养基(沙保氏琼脂培养基) 斜面，用5mL 0.03mol/L磷酸盐缓冲溶液(以下简称PBS)洗下菌苔，使菌液混合 均匀，利用标准细菌比浊管，用上述PBS稀释至菌浓度为5.0×l0⁵～4.5×10⁶/mL 的菌悬液。

取被试样液5mL(样品1:1稀释)和对照样液(不含抗菌成分样品)各4管， 分别滴加上述菌悬液100μL，混合均匀，开始计时2min。充分混匀，做适当稀 释，每个稀释度分别吸取0.5mL，置于相应菌种的培养基上，待琼脂凝固后翻转 平板，放入培养箱中培养，之后作菌落计数。根据试验组菌落数及对照组菌落数， 计算抑菌率。结果如表2和表3所示。

从表2和表3所示的结果可以看出，当磷酸氯喹与冰片和/或薄荷脑和/或 10％～20％的低浓度酒精共同使用时，能显著增强磷酸氯喹对各病菌的抑菌率， 尤其是与低浓度酒精共用时，抑菌率达到100％，而且磷酸氯喹的浓度可控制在 较低水平。

表2各药液对几种病菌的抑菌率

表3各药液对几种病菌的抑菌率

2、不同pH条件下磷酸氯喹的抑菌效果测试

以实施例1中制备的0.05％磷酸氯喹+20％酒精、0.1％磷酸氯喹+10％酒精的 磷酸氯喹药液为研究对象，探究不同pH条件下磷酸氯喹的抑菌效果。

具体操作：将LB液体培养基配制成不同的PH值(4、5、6、7、8、9)， 取药液1ml、LB液体培养基0.5ml、菌液0.5ml混合得药液，将药液吸取100μL 均匀涂布于营养琼脂平板上，于35℃培养箱中培养18～24h，计算细菌数量，并 观察结果，结果如表4所示。

表4不同pH条件下抑菌率

从表4结果可知，pH条件的改变对磷酸氯喹喷剂的抑菌效果有一定影响， 当在酸性或中性条件下对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌以及铜绿假单 胞菌具有较强的抑制作用，抑菌可达100％。

实施例3磷酸氯喹喷剂的品质测试

参考实施例1配制表5所示喷剂，将不同配方的喷剂双盲法试用，将试用之 后的刺激性、苦味、喷入口腔的粘稠感、可接受程度分别进行打分。其产品的试 用统计结果如表5。

表5磷酸氯喹喷剂品质测试

本次试用，评分为刺激性从1分到10分，分越高刺激性越强；苦味从1分 到10分，分越高苦味越强；粘稠性从1分到10分，分越高粘稠性性越强；可接 受程度从1分到10分，分越高可接收程度越强。从表5结果可知，本发明磷酸 氯喹喷剂温和不刺激，口感良好，可接收程度高。

实施例4磷酸氯喹喷剂载体的选择

分别选择羟丙甲纤维素、卡拉胶、壳聚糖、明胶作为载体大分子材料与磷酸 氯喹及甜蜜素混合，制备混合膜。

制备方法：将羟丙甲纤维素、卡拉胶、壳聚糖、明胶分别配成质量浓度15％ 的水溶液，加入0.5％甜蜜素，加热至50℃，加入0.05％磷酸氯喹，冷却，得磷 酸氯喹膜如图1所示。

从图1可知，卡拉胶与明胶能与磷酸氯喹很好地混合形成均匀磷酸氯喹膜， 而羟丙甲纤维素与磷酸氯喹混合膜溶液具有大量泡沫，壳聚糖与磷酸氯喹混合后 不能形成膜，因此羟丙甲纤维素、壳聚糖均不适合用于制备磷酸氯喹喷剂。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施 例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替 代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯喹喷剂，其特征在于，由粉末A和溶液B两部分组成；所述粉末A含有氯喹或氯喹衍生物，以及载体大分子材料和甜味剂；所述溶液B为含有冰片和/或薄荷脑的盐溶液。

2.根据权利要求1所述的氯喹喷剂，其特征在于，以占喷剂总体积的质量体积百分比计，所述粉末A中各组分的含量为：氯喹或氯喹衍生物0.01-10％，载体大分子材料5-10％，甜味剂0.5-2％。

3.根据权利要求1所述的氯喹喷剂，其特征在于，以质量体积百分比计，所述溶液B中各组分的含量为：冰片0.2-1％，薄荷脑0.2-1％，盐0.8％-0.9％，余量为纯化水。

4.根据权利要求1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述溶液B还含有10～20％的乙醇。

5.根据权利要求1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述载体大分子材料为卡拉胶、淀粉或明胶中的一种或多种。

6.根据权利要求1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述溶液B的pH值为4-7。

7.根据权利要1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述盐溶液为含有Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺、Cu²⁺或Zn²⁺的盐溶液。

8.根据权利要求7所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述盐溶液为氯化钾溶液或氯化钠溶液。

9.根据权利要求1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述粉末A的制备包括以下步骤：将所述载体大分子材料配成水溶液，加入甜味剂，加热至30-100℃，加入氯喹或氯喹衍生物搅拌均匀，冷却、烘干、打粉。

10.根据权利要求1-3任一项所述的氯喹喷剂，其特征在于，所述氯喹衍生物为磷酸氯喹、羟基氯喹、硫酸氯喹、盐酸氯喹中的一种或多种。

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