CN111407746B - GA/Fe2+纳米颗粒、其复合纳米颗粒、制备和应用 - Google Patents

GA/Fe2+纳米颗粒、其复合纳米颗粒、制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种GA/Fe2+纳米颗粒、其复合纳米颗粒、制备和应用。所述GA/Fe2+纳米颗粒包括或由以下原料复合得到：Fe2+盐、PVP和GA，本发明采用ZIF‑8包封GA/Fe2+纳米颗粒并载药比如DOX和/或GOX得到复合纳米颗粒，可在显著增加肿瘤细胞内铁离子含量的同时，联合所载药物对肿瘤杀灭起协同作用，促进Fenton反应，诱导肿瘤细胞铁死亡，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。

Description

GA/Fe2+纳米颗粒、其复合纳米颗粒、制备和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种GA/Fe2+纳米颗粒、其复合纳米颗粒、制备和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
胶质瘤是一种恶性程度高且局部高复发的中枢神经系统癌症，局部化疗因其治疗效果确切且全身副作用小等优点，成为胶质瘤治疗最有希望手段之一，并被最新版美国NCCN指南推荐，但中国目前仍未临床应用。美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration,FDA)目前唯一批准用于治疗胶质瘤的局部缓释化疗系统是
Figure BDA0002436706780000011
Wafer(药物成分为卡莫司汀Carmustine,BCNU)，
Figure BDA0002436706780000012
Wafer可以显著延长复发高级别胶质瘤患者的总体生存期。虽然
Figure BDA0002436706780000013
Wafer受到越来越多的重视，但是发明人发现该缓释化疗系统在临床应用中暴露出一些缺陷，如：①搭载药物单一且载药量无法显著提高，若提高载药量会导致初期突释加剧及神经毒性明显；②部分患者可产生明显的局部脑水肿；③酸性降解产物易引起无菌性炎症；④降解碎片存在堵塞脑脊液循环的危险。
发明内容
多项临床试验结果证实
Figure BDA0002436706780000014
Wafer可以延长新诊及复发高级别胶质瘤患者的生存期，并且最新版NCCN指南也已扩大其适用范围。但是，该局部缓释系统存在引起术腔周围脑水肿的安全性问题，因此，如何提高局部缓释体系的安全性和高效性，比如如何平稳度过术后水肿期是应用局部缓释化疗系统的先决问题。
为了解决现有技术中存在的不足，提高局部缓释体系的安全性和高效性，有效提高对肿瘤(尤其胶质瘤)的抑制效果并保证药物的安全性，本发明立足于铁死亡这一治疗靶点，提供了一种GA/Fe2+纳米颗粒、以ZIF-8 包封的载药或不载药的GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒、以及表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，及其制备方法和应用。本发明提供了一种全新的化疗方法，用HA修饰的ZIF-8靶向纳米载体，搭载GOX和/或DOX 和没食子酸-铁(Fe2+)纳米颗粒，着眼于铁死亡这一治疗胶质瘤的新靶点，通过GA-Fe2+纳米颗粒使得细胞内亚铁离子升高，并且与GOX和/或DOX 相协同，从而引起细胞铁死亡。通过动物实验研究发现，所构建的该化疗体系成功的在原位胶质瘤裸鼠模型体内发挥了作用，有效地抑制了肿瘤细胞的生长，延长了小鼠的存活时间，并且在载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒表面修饰HA实现了药物的靶向性，定位更精确，杀伤肿瘤细胞效果更好。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种GA/Fe2+纳米颗粒，其包括或由以下原料复合得到：Fe2+盐、PVP(聚乙烯吡咯烷酮，Polyvinyl pyrrolidone)和GA(没食子酸，Gallicacid)。
其中，所述Fe2+盐由亚铁离子和酸根离子组成，比如可以选自氯化亚铁(比如FeCl2·4H2O)、硫酸亚铁等等；在本发明的实施方式中，更倾向于使用氯化亚铁，因其pH值相对较高，盐酸较容易去除。
在本发明的实施方式中，所述Fe2+盐、PVP和GA的质量比为： 15-30:60-90:5-25。
在一种优选地用量关系中，Fe2+盐、PVP和GA的质量比为23:80:10。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述GA/Fe2+纳米颗粒的方法，其包括：将Fe2+盐、PVP加入水中，搅拌后加入GA水溶液，搅拌，即得；
进一步地，所述方法包括：将Fe2+盐、PVP加入去气去离子水中，室温下剧烈搅拌，然后滴加溶于去离子水中GA，在保护气环境中搅拌，生成紫色GA/Fe2+纳米复合物。所述方法还进一步包括超滤浓缩纯化的步骤，经超滤浓缩纯化后得到GA/Fe2+纳米颗粒。超滤浓缩纯化的方法可采用本领域的常规方法进行，或者，本发明提供了一种优选的方式，即用截留分子量(MWCO)为10-100kDa进行超滤。在本发明的实施方式中，截留分子量主要是根据游离药物和试剂分子量来确定，本实验可以选用 10-100kDa以下的超滤器进行超滤浓缩纯化的操作。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其包括或由以下原料复合得到：GA/Fe2+纳米颗粒和ZIF-8(2-甲基咪唑锌盐)，其中，ZIF-8封装GA/Fe2+纳米颗粒，所述GA/Fe2+纳米颗粒如上文中所定义。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备上述GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的方法，其包括：将GA/Fe2+纳米颗粒水溶液在搅拌下加入Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，搅拌，在混合溶液中加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心、洗涤，即得。
进一步地，所述方法包括：将用去离子水配置的纳米颗粒溶液在搅拌下逐滴加入Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，将该混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心后，用水洗涤。
在本发明的第五方面，本发明提供了一种载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其包括或由以下原料复合得到：GA/Fe2+纳米颗粒、药物和ZIF-8(2- 甲基咪唑锌盐)，其中，ZIF-8封装GA/Fe2+纳米颗粒和药物；所述GA/Fe2+纳米颗粒如上文中所定义。
在优选的实施方式中，GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒中的所载药物为抗肿瘤药，优选为GOX(葡萄糖过氧化物酶，Glucose Oxidase)和/或DOX(多柔比星，Doxorubicin)。
在本发明的第六方面，本发明提供了一种制备上述载药 GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的方法，其包括：将GA/Fe2+纳米颗粒水溶液在搅拌下加入Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，其中，所载药物溶解在Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，搅拌，在混合溶液中加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心、洗涤，即得；
进一步地，所述方法包括：将用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒溶液在搅拌下逐滴加入Zn(NO3)2·6H2O的水溶液(该水溶液中溶解有所载药物)中，将该混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心后，用水洗涤。
比如，在本发明的一些实施方式中，所载药物为GOX和DOX时，两种药物同时溶解在Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，然后在搅拌下向其中逐滴加入用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒溶液。
在本发明的第七方面，本发明提供了一种表面修饰有HA(透明质酸， Hyaluronan)的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其包括或由以下原料复合得到：HA和载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其中，所述载药GA/Fe2+@ZIF-8 纳米颗粒如上文中所定义。
以及，本发明还提供了上述表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备方法包括：将载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒分散在HA溶液中，搅拌，离心取沉淀洗涤，即得。
在本发明的第八方面，本发明提供了一种药物载体或递药系统或药物组合物或药物制剂，其包含：本发明上文第一方面中所述的GA/Fe2+纳米颗粒，或本发明上文第三方面中所述的GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或本发明上文第五方面中所述的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或本发明上文第七方面中所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒。
进一步地，所述药物制剂中还可以包含至少一种药学上可接受的辅料，辅料的选择可根据药物制剂的剂型进行选择。
在本发明的第九方面，本发明还提供了上文第一方面中所述的 GA/Fe2+纳米颗粒，或上文第三方面中所述的GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或上文第五方面中所述的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或上文第七方面中所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或上文第八方面所述的药物载体或递药系统或药物组合物或药物制剂在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；尤其地，所述肿瘤为胶质瘤。
本发明的有益效果包括：
1、本发明立足的机制新颖，铁死亡是是2012年发现的一种新的细胞死亡方式，是在诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性，是胶质瘤治疗研究的新方向；
2、利用药物的协同作用提高疗效，创造性的将GA/Fe2+纳米颗粒与 GOX相结合，通过对两者的机制研究，GA/Fe2+颗粒能够显著增加细胞内铁离子含量，而GOX能够在消耗肿瘤细胞内葡萄糖的同时产生H2O2，产生的H2O2具有细胞毒作用，产生的H2O2能够氧化GA-Fe2+纳米颗粒，从而促进细胞内的Fenton反应，增加肿瘤细胞铁死亡。
3、纳米药物靶向性好，通过将透明质酸修饰到该纳米复合物表面，利用HA可以和肿瘤细胞表面高表达的CD44分子特异性结合的性质，实现了该纳米复合物的靶向递送，使得药物局部可以达到足够的浓度，杀伤肿瘤细胞效果更好，定位更精确。
4、创造性的用ZIF-8纳米系统搭载药物，将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度、改变在体内的分布、提高生物利用度。有效避免
Figure BDA0002436706780000051
Wafer系统初期药物突释现象造成的脑组织水肿。
5、本发明所述的纳米颗粒对肿瘤的抑制效果确切，与对照组相比，种在小鼠体内的肿瘤大小差别肉眼可见；能够显著抑制肿瘤生长，具有更小的肿瘤体积和重量。并且经本发明纳米颗粒体系治疗的小鼠的存活期显著延长，可见该纳米颗粒化疗体系的治疗效果显著。
6、本发明所述纳米颗粒副作用小，不因为药物导致小鼠食欲不振，体重减轻，而小鼠的存活率侧面反映了没有严重的致死性副作用发生；以及，本发明所述纳米颗粒的降解产物可以完全吸收且不影响脑脊液循环；对正常脑组织无细胞毒性和致敏性，生物安全性好。
7、本发明的纳米颗粒可通过静脉给药，避免手术对脑组织的损伤。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
以下图2-11中各组标识中出现的GA/Fe均表示GA/Fe2+，以及各组标识中出现的@ZIF均表示@ZIF-8。
图1为GA/Fe2+的合成和功能示意图。
图2为扫描电镜下显示合成的纳米颗粒，a1-f1为纳米颗粒的SEM图， a2-f2为纳米颗粒的TEM图；a1、a2：ZIF-8，b1、b2：DOX@ZIF-8，c1、 c2：GA/Fe2+@ZIF-8，d1、d2：GOX+GA/Fe2 +@ZIF-8，e1、e2： GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8，f1、f2：HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8。
图3为ZIF-8、DOX@ZIF-8、GA/Fe2+@ZIF-8、GOX+GA/Fe2+@ZIF-8、 GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8、HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的粒径分布图。
图4示出了ZIF-8、DOX@ZIF-8、GA/Fe2+@ZIF-8、GOX+GA/Fe2+@ ZIF-8、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8、HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的平均粒径。
图5示出了ZIF-8、DOX@ZIF-8、GA/Fe2+@ZIF-8、GOX+GA/Fe2+@ ZIF-8、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8和HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8 纳米颗粒的Zeta电位。
图6示出了HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒中Fe2+和DOX 的包封率和载药量。
图7为分别注射了GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8后12h、24h的小鼠的磁共振图像。
图8分别示出了对照组、DOX@ZIF-8组、GA/Fe2+@ZIF-8组、 GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的肿瘤大小。
图9示出了对照组、DOX@ZIF-8组、GA/Fe2+@ZIF-8组、 GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的肿瘤体积和重量的曲线变化图；其中， *p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图10示出了对照组、DOX@ZIF-8组、GA/Fe2+@ZIF-8组、 GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组小鼠的存活率，其中，**p＜0.01。
图11示出了对照组、DOX@ZIF-8组、GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组组小鼠的体重曲线变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 GA/Fe2+纳米颗粒的制备
FeCl2·4H2O(23mg)和PVP(80mg)加入4毫升去气去离子水中，室温下剧烈搅拌5分钟后，将溶于去离子水中的GA(1ml，10mg ml-1) 滴加进入上述溶液并在氮气环境中搅拌，24小时后，得到紫色GA/Fe2+纳米复合物。用截留分子量(MWCO)为10kDa的超滤器通过超滤浓缩和纯化。所得纳米颗粒在4℃下保存。GA/Fe2+纳米颗粒的制备过程和功能示意如图1所示。
实施例2 GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备
本实施例使用ZIF-8封装GOX和GA/Fe2+颗粒，包括：将用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒(按实施例1制备)溶液(15mg ml-1)在搅拌下逐滴加入160mM的Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，搅拌5分钟后，将混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入10mM的2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心 10分钟后，用水洗涤得到的沉淀3次。
其中，GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的SEM和TEM图如图2所示，粒径分布及平均粒径分别如图3、图4所示，Zeta电位如图5所示。
实施例3载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒
1、GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备
将用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒(按实施例1制备)溶液(15mg ml-1)在搅拌下逐滴加入160mM的Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，所述 Zn(NO3)2·6H2O水溶液中溶解有GOX，GOX的浓度为1mg/mL，搅拌5 分钟后，将混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入10mM的2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心10分钟后，用水洗涤得到的沉淀3次。
其中，GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的SEM和TEM图如图2所示，粒径分布及平均粒径分别如图3、图4所示，Zeta电位如图5所示。
2、DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备：
将用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒(按实施例1制备)溶液(15mg ml-1)在搅拌下逐滴加入160mM的Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，所述 Zn(NO3)2·6H2O水溶液中同时溶解有GOX和DOX，GOX和DOX的浓度均为1mg/mL，搅拌5分钟后，将混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入10mM 的2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心10分钟后，用水洗涤得到的沉淀3 次。
其中，DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的SEM和TEM图如图2 所示，粒径分布及平均粒径分别如图3、图4所示，Zeta电位如图5所示。
实施例4表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备
HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8的制备：将获得的 GOX-GA/Fe2+@ZIF-8颗粒(15mg ml-1)用超声法充分分散在HA溶液(1 mg ml-1)中，搅拌12小时后，用离心机搜集获得的沉淀并用水洗涤。
其中，HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的SEM和TEM图如图2所示，粒径分布及平均粒径分别如图3、图4所示，Zeta电位如图 5所示；HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒中Fe2+和DOX的载药量和包封率如图6所示，其中DOX的包封率为30.9％，载药量为20.6μg/mg， Fe2+的包封率为5.25％，载药量为17.5μg/mg。
实验例载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米系统对动物模型的疗效及安全性评估
以裸鼠40只，分为6组，分别为对照组(PBS溶液)、DOX@ZIF-8 组、GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、 DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组，以及HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组。
在小鼠皮下注射4T-1肿瘤细胞(左侧腰背部皮下1百万细胞/100ul PBS.)，7天后形成携带肿瘤的小鼠模型。
在第0，2，4，6天通过小鼠尾静脉分别按分组注射该纳米颗粒药物 (1mg/ml，200ul)，共四次，于第12天测量肿瘤抑制效果。
实验结果分别如图7-11中所示。
其中，图7示出了分别注射了GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8后12h、24h的小鼠的磁共振图像。
由图7磁共振显示，与对照组及GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组相比，被透明质酸所修饰的纳米复合物HA+DOX+GOX+GA/Fe2+@ZIF-8在局部达到了更高的浓度，使得标注区域信号变低，表明通过将透明质酸修饰到纳米复合物表面，利用HA可以和肿瘤细胞表面高表达的CD44分子特异性结合的性质，实现了该纳米复合物的靶向递送，使得药物局部可以达到足够的浓度，杀伤肿瘤细胞效果更好，定位更精确。
图8直观的示出了6组小鼠第12天时肿瘤的大小；与对照组相比，种在小鼠体内的肿瘤大小差别肉眼可见，5组药物组均能对肿瘤产生抑制效果，但是GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的效果更好，尤其 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组肿瘤最小，抑制效果最好。
图9则以数据的形式表述了12天使肿瘤的体积和重量差异；5组药物组均能对肿瘤产生抑制效果，但是GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、 GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的效果更好，尤其HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组肿瘤体积最小、重量最小，抑制效果最好。
图10可见6组经处理小鼠的存活期存在显著差异，其中， GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组和 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的存活期显著延长，尤其 HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组在30天以后小鼠存活率仍然接近 100％，表现出较好的治疗效果，同时小鼠的存活率也反映了没有严重的致死性副作用的发生。
图11示出了6组经处理小鼠的体重变化趋势，由图11可以看出， GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+GA/Fe2+@ZIF-8组、GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8 组和HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的体重波动最小，并未因为药物导致小鼠食欲不振、体重减轻的现象发生。
此外，本实施例还发现HA+GOX+DOX+GA/Fe2+@ZIF-8组的降解产物可以完全吸收且不影响脑脊液循环；对正常脑组织无细胞毒性和致敏性，生物安全性好。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其包括或由以下原料复合得到：HA和载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其中，所述载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，其选择包括或者由以下原料复合得到：GA/Fe2+纳米颗粒、药物和ZIF-8，其中，ZIF-8封装GA/Fe2+纳米颗粒和药物；
所述GA/Fe2+纳米颗粒包括或由以下原料复合得到：Fe2+盐、PVP和没食子酸GA；
所述药物为GOX和DOX；
所述表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备方法包括：将载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒分散在HA溶液中，搅拌，离心取沉淀洗涤，即得。
2.一种制备权利要求1中所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的方法，其包括：所述载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备方法为：将GA/Fe2+纳米颗粒水溶液在搅拌下加入Zn(NO3)2•6H2O的水溶液中，其中，所载药物溶解在Zn(NO3)2•6H2O的水溶液中，搅拌，在混合溶液中加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心、洗涤，即得。
3.一种制备权利要求2所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的方法，其包括：所述载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒的制备方法为：将用去离子水配置的GA/Fe2+纳米颗粒溶液在搅拌下逐滴加入Zn(NO3)2·6H2O的水溶液中，其中，所载药物溶解在Zn(NO3)2•6H2O的水溶液中将该混合溶液在剧烈搅拌下逐滴加入2-甲基咪唑水溶液中，将反应液离心后，用水洗涤。
4.一种药物载体或递药系统或药物组合物或药物制剂，其包含：权利要求1所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒。
5.一种如权利要求4所述的药物载体或递药系统或药物组合物或药物制剂，其进一步包含至少一种药学上可接受的辅料。
6.权利要求1所述的表面修饰有HA的载药GA/Fe2+@ZIF-8纳米颗粒，或权利要求4或5所述的药物载体或递药系统在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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