CN111773246A - 一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用 - Google Patents

一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用。采用Fe与多酚结构药物米托蒽醌和绿原酸形成金属多酚纳米粒的结构和制备方法。其中，多药物包括其他具有多酚结构的药物。本发明提供的可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物在乙醇介质中，通过搅拌可以形成金属多酚结构，不仅可以实现多种药物的共同递送，也能使免疫治疗与铁死亡联合实现肿瘤的高效治疗。此外，若金属离子可以进行MR成像，该纳米粒还可实现诊疗一体的效果。

Description

一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
结直肠癌(CRC)是一种异质性且容易致死的疾病，多达25％的CRC患者会发生结直肠癌的肝转移。尽管肝切除术目前是唯一可以产生长期疗效的方法，但由于转移灶的大小，位置和程度，在诊断时，80％以上的患者都不适合采用肝切除术。因此迫切需要开发有效的治疗方法来抵抗结直肠癌的肝转移。
铁死亡是一种依赖铁和活性氧(ROS)的调节性细胞死亡形式，作为新兴的癌症治疗靶点在生物纳米技术应用中已引起了极大的关注。脂质过氧化作用在调节肿瘤细胞铁死亡中至关重要。CRC患者肿瘤组织的生物信息学分析以及通过免疫组织化学染色进行的蛋白质分析显示，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)作为一种抑制铁死亡的重要调节剂，在肿瘤组织中其表达显著上调。细胞毒性T淋巴细胞释放的干扰素γ(IFN-γ)具有抗肿瘤作用，而最新的证据表明，IFN-γ可以通过抑制xc -系统到GPX4的途径促进脂质过氧化，进而增强铁死亡。因此，可以通过抑制xc -系统到GPX4途径来增强CRC肿瘤细胞的铁死亡。
CRC因具有免疫抑制肿瘤微环境(TME)被称为典型的免疫“冷”肿瘤，其特征为免疫抑制因子(例如M2肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAM))的富集以及毒性T细胞的缺乏。
特定的化疗药物如米托蒽醌(MIT)可以触发肿瘤的免疫原性死亡，并诱导树突细胞成熟，促进T细胞活化，一定程度上将肿瘤的免疫环境由“冷”转“热”；更重要的是由此带来的IFN-γ的释放效率增加，可以通过抑制xc -系统到GPX4途径来增强CRC肿瘤细胞的铁死亡。但是仅靠肿瘤免疫原性死亡途径不足以逆转肿瘤免疫微环境。
但发明人发现：目前临床上尚无安全、高效的可递送纳米复合物。
发明内容
本发明提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗纯药物纳米复合物(LNT)的制备及应用，以通过激发抗肿瘤免疫力来诱导更高效的铁死亡。通过将两种可增强免疫的多酚药物(CA和MIT)与可进行磁共振成像的Fe3+离子进行自组装，构建了无需添加任何额外辅料的可递送纳米复合物。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，所述纳米复合物包括：Fe离子、多酚结构药物；
其中，所述多酚结构药物包括：米托蒽醌、绿原酸。
该纳米复合物被肿瘤细胞摄取后，Fe3+通过芬顿反应被还原为Fe2+，并诱导肿瘤细胞铁死亡。同时，MIT和CA诱导抗肿瘤免疫热环境，促进细胞毒性T淋巴细胞的产生释放大量的IFN-γ，从而阻断了xc -系统至GPX4的系统通路。构建结直肠癌及其肝转移模型，在体内和体外探索了该纳米复合物增强肿瘤细胞铁凋亡作用进而激活肿瘤部位免疫细胞的肿瘤杀伤能力。
本发明的第二个方面，提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物的制备方法，包括：
将疏水的米托蒽醌和绿原酸分散在溶剂中，加入Fe盐，反应，形成纳米粒溶液；
将纳米粒溶液洗涤、分离、浓缩，得到纳米复合物。
研究发现：中药绿原酸(CA)可以促进TAM的M1极化，而采用MIT与CA可以双管其下，从增加抗原的产生和摄取两方面增加肿瘤细胞的免疫原性，因此，本发明通过金属Fe与多酚类物质米托蒽醌、绿原酸通过配位作用形成金属多酚螯合物，制备了一种临床上安全、高效的可递送纳米复合物，并利用MIT与CA的协同作用诱导了更高效的铁死亡，解决了目前仅靠肿瘤免疫原性死亡途径不足以逆转肿瘤免疫微环境的问题。
本发明的第三个方面，提供了一种纳米复合物，包括：任一上述的纳米复合物。
本发明提出将CA与MIT共同递送，通过解除M2-TAM相关的免疫制动来提高肿瘤部位的免疫杀伤能力。通过ICD诱导的肿瘤相关抗原(TAA)的产生来增强T淋巴细胞的激活，从而解除GPX4介导的脂质过氧化抑制，最终促进肿瘤细胞的铁死亡。
本发明的第四个方面，提供了任一上述的纳米复合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明的第五个方面，提供了任一上述的纳米复合物在制备单药递送系统中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供了一种用于肿瘤治疗过程中可实现多药递送的金属多酚纳米复合物，该复合物可以共递送免疫原性死亡诱导剂MIT和巨噬细胞M1极化诱导剂CA，Fe离子组分可以引起肿瘤的铁凋亡，同时具备体内核磁成像功能。同时这三种药物具有协同起效的作用，由MIT引起的肿瘤细胞ICD可以通过抑制Xc系统路径来增强铁死亡效应，CA引起的巨噬细胞极化通过激活免疫环境来增强免疫细胞的肿瘤杀伤效果。
(2)本发明通过将Fe离子与多酚结构CA、MIT构建了一种纯药物可递送的纳米粒。无需添加额外辅料。通过简单的乙醇溶液中共搅拌法，铁与多酚结构形成配位作用自组装形成了具有治疗和成像双功能的纳米复合物(NT)。
(3)本发明首次合成了一种从属不同作用机制并可协同抗癌的纳米复合物，为协同递药带来了极大的便利。
(4)本发明的方法简单、治疗效果好、实用性强。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本公开实施例1制备的NT能量色散谱EDS图；
图2为本公开实施例1制备的纳米复合物在水溶液中的粒径分布DLS图；
图3为本公开实施例1制备的纳米复合物透射电镜TEM图；
图4为本公开实施例1制备的纳米复合物的结肠癌细胞摄取率图；
图5为本公开实施例2制备的纳米复合物抑制体内结肠癌肝转移的肿瘤生长，通过疗程结束时，从实验小鼠身上收集肝脏对照图；
图6为本公开实施例2中与用生理盐水对照治疗比较，用游离MIT、游离CA、NT治疗期间小鼠的平均重量；
图7为本公开实施例3中CT-26细胞通过用不同浓度的游离MIT、NT治疗治疗后的细胞活力。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于不同药物单独给药的方式效果不佳且较为繁琐的不足，本发明提出了一种可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物及制备方法与应用。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物，由一下结构组成：Fe离子、多酚结构药物(包括但不限于米托蒽醌、绿原酸分子。
在一些实施例中，所述多酚结构药物还包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、单宁酸、儿茶酚和多巴胺中至少一种。等；
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物的制备方法，通过将MIT·2HCl进行脱盐制备疏水的MIT，将米托蒽醌和绿原酸溶液与FeCl3·6H2O一起搅获得纳米粒溶液；经过实验发现，米托蒽醌和绿原酸均能够与Fe离子形成金属多酚结构。
而为了实现铁死亡通路与免疫治疗联合，采用米托蒽醌和绿原酸一同与Fe离子形成金属多酚结构。
该实施方式的一种或多种实施例中，采用三乙胺(TEA)将MIT·2HCl脱水成为疏水的MIT，以和绿原酸、Fe离子形成金属多酚结构。
本申请中对脱水反应的溶剂种类并不作特殊的限定，该系列实施例中，脱水反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，以使脱水反应能够有序进行。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应的温度为室温。本发明所述室温是指室内的环境温度，一般为15～30℃，以适用于在不同地区、不同季节下合成纳米复合物。
该实施方式的一种或多种实施例中，将米托蒽醌与绿原酸分子一起加到装有乙醇的小瓶中，在搅拌下将FeCl3·6H2O加入上述溶液中，将溶液搅拌得到金属多酚纳米粒。通过简单的乙醇溶液中共搅拌法，铁与多酚结构形成配位作用自组装形成了具有治疗和成像双功能的纳米复合物(NT)。
该系列实施例中，制备纳米粒的溶剂为乙醇，以有效地溶解各反应物质，同时，乙醇无毒、易于去除。
随着搅拌时间的延长，金属多酚纳米粒生成量逐步增加，但当搅拌时间达到2h后，金属多酚纳米粒几乎不再生成，因此，该系列实施例中，搅拌时间为2h，以提高反应效率。
本申请对离心过滤器的具体类型并不作特殊的限定，该系列实施例中，通过Millipore Ultra离心过滤器浓缩制得的纳米粒，以提高浓缩效率。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物的合成
首先，通过将MIT·2HCl(1mg)与TEA(2.8μL)在DMF(1mL)中混合过夜进行脱盐制备疏水的MIT。然后将MIT(1mg，0.0022mM)和CA(1.9mg，0.0054mM)一起加到装有乙醇(2mL)的小瓶中。在搅拌下将FeCl3·6H2O(0.69mg，0.0026mM)加入上述溶液中。之后，将溶液搅拌2小时。最后，将所获得的纳米粒溶液洗涤并通过Millipore Ultra离心过滤器浓缩，即得。
其中，图1为本实施例制备的NT能量色散谱EDS图；图2为本实施例制备的纳米诊疗剂在水溶液中的粒径分布DLS图；图3为本实施例制备的纳米诊疗剂透射电镜TEM图；图4为本实施例制备的纳米诊疗剂的结肠癌细胞摄取率图；由此可知，本申请通过简单的乙醇溶液中共搅拌法，铁与多酚结构形成配位作用自组装形成了具有治疗和成像双功能的纳米诊疗剂(NT)。
实施例2
可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物体内抑制结肠癌肝转移肿瘤的生长
为了评估纳米复合物在体内抑制肿瘤生长的效力，在BALB/C小鼠上建立结肠癌的动物模型。CT26-luc细胞在BALB/C小鼠体内自发产生原位肿瘤，且这种肿瘤的特性与人体中的结肠癌十分相近。原位肿瘤细胞接种后7天，将荷瘤小鼠随机分组，分别在第7天、第10天、第13天、第16天和第19天分别用生理盐水、MIT、CA、NT进行静脉注射给药治疗。利用生物发光成像监测肿瘤。由图5、图6可知，与生理盐水和单一给药的组别相比，NT治疗可显著抑制肿瘤生长，而且小鼠体重没有明显的降低。
实验例3
可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物的体外抗肿瘤活性试验
将CT26细胞接种于96孔板上(5000cells/wel1)，每孔体积100μL，接种后，将96孔板于37℃、体积分数为5％的二氧化碳的培养箱中培养24h，加入100μL的游离MIT、NT纳米粒(浓度范围不同)。于37℃、5％的二氧化碳的培养箱中培养48h后，更换培养基，每孔加入10μLMTT溶液(5mg mL-1)，于37℃、5％的二氧化碳的培养箱中培养4h，用酶标仪检测570nm处的吸光度值，计算细胞存活率。结果如图7所示，从测定结果得游离MIT、NT对CT26细胞的增殖均有较好的抑制作用，进一步表明纳米粒可有效被细胞摄取并起效。
对比例1
与实施例2的不同之处在于，用生理盐水进行静脉注射给药治疗。
对比例2
与实施例2的不同之处在于，用MIT进行静脉注射给药治疗。
对比例3
与实施例2的不同之处在于，用CA进行静脉注射给药治疗。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物包括：Fe离子、多酚结构药物；
其中，所述多酚结构药物包括：米托蒽醌、绿原酸。
2.如权利要求1所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，其特征在于，所述Fe离子、米托蒽醌、绿原酸的摩尔比为10～15：8～12：25～30。
3.如权利要求1所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，其特征在于，所述米托蒽醌为疏水的米托蒽醌。
4.如权利要求1所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，其特征在于，所述多酚结构药物还包括：表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、单宁酸、儿茶酚和多巴胺中至少一种。
5.一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括：
将疏水的米托蒽醌和绿原酸分散在溶剂中，加入Fe盐，反应，形成纳米粒溶液；
将纳米粒溶液洗涤、分离、浓缩，得到纳米复合物。
6.如权利要求5所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述疏水的米托蒽醌的制备方法为：将盐酸米托蒽醌与三乙胺在二甲基甲酰胺中混合过夜进行脱盐，形成疏水的米托蒽醌。
7.如权利要求5所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述反应的条件为：室温下搅拌2～4h；
或所述溶剂为乙醇。
8.如权利要求5所述的可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述Fe盐为FeCl3·6H2O。
9.权利要求1-4任一项所述的纳米复合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的纳米复合物在制备单药递送系统中的应用。
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