CN103948934A - 一种基于络合包覆的药物纳米粒制剂及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于络合包覆的难溶性药物纳米粒制剂及制备方法和用途，所述制剂中包含难溶性药物、多酚类化合物及金属离子形成的络合物；首先采用溶剂交换得到难溶性药物颗粒的悬浮液，然后利用多酚类化合物与金属离子的快速络合作用，在药物颗粒表面形成稳定的包覆层，获得稳定的难溶性药物纳米粒制剂。本发明还公开了由此获得的难溶性药物的单分散纳米粒制剂以及其用途。本发明的难溶性药物纳米粒制剂粒径大小可控、分布均匀、载药率高、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及纳米载体在生物技术领域的应用，具体公开了一种基于络合包覆的药物纳米粒制剂、其制备方法和用途，所制备的纳米药物具有高的载药量和良好的生物学性能。
技术背景
近年来，高通量筛选技术的快速发展，使得大量具有活性的化合物药物被开发和利用。但其中40％以上的药物存在难溶性问题，这一比例在人工合成的药物中，更是高达60％以上，这给临床给药带来了极大的阻碍。众所周知，微粒药物的溶解度和溶出速率将随着表面积的增大而增加，因此大量采取机械研磨和沉淀法得到难溶性纳微米药物颗粒的专利方法涌现(专利文献CN101094659A、专利文献US5145684、专利文献US5534270、专利文献US6908626、专利文献101568330A和专利文献CN103251558A)。但单纯的纳微米化并未彻底改变药物颗粒表面的疏水特性，当其重新分散到水中时，易发生聚集，不宜于其临床使用。由此可见，有效的提高难溶性药物的生物利用度，还需要寻求合适的材料或策略改善难溶性药物在水中的分散性能。
基于上述原因，研究人员不断地开发纳米级的稳定药物体系，新型制剂。例如：专利文献CN102302786A公开了β-环糊精聚合物-难溶性药物紫杉醇包合物的制备方法。其中使用了β-环糊精作为包合材料，β-环糊精价格便宜，制备方便，制备成为包合物后稳定性和溶解性都有极大提高，但是β-环糊精本身有肾毒性和溶血性，不能用于静脉注射，极大地制约了其制剂的临床应用。专利文献CN102218019A公开了一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法。但该法要求难溶性药物必须与聚合物具有共溶剂，同时，聚合物必须在共溶剂中具有良好的成丝性能，因此该法具有一定的局限性。专利文献CN102125521A公开了一种难溶性药物紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。但乳剂属于热力学不稳定的非均相分散系统，容易发生氧化、酸败、分层、絮凝、转相、合并和破坏，极大地限制了药效的发挥。专利文献CN103027897A公开了一种冰模板法制备单分散性难溶药物纳米颗粒的方法。但该法制备的药物纳米颗粒缺乏保护介质，再次分散在水溶液中易发生聚集，不宜于临床使用。专利文献CN103251558A公开了通过溶剂交换法得到难溶性药物纳米颗 粒悬浮液，然后通过Au种介导的还原反应在纳米颗粒的表面生长一层Au壳，得到稳定的难溶性药物颗粒。但该法金属Au的引入，存在成本高，不易推广的缺陷。因此，简单易行，具有普适性的制剂方法和载药量高，生物利用度高的药物制剂亟待开发。
发明内容
本发明的技术解决问题：克服现有技术的不足，目的是提供基于络合包覆的难溶性药物纳米粒制剂、其制备方法和用途。本发明利用含有儿茶酚基团的化合物与多价金属离子的快速络合作用，在药物颗粒表面形成稳定的包覆层，获得稳定的难溶性药物纳米粒制剂。纳米粒制剂可使非水溶的药物形成水溶性的纳米颗粒，形成的纳米颗粒具有粒径分布均匀、大小可控的特点，同时还具有稳定、载药量高的特点。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种基于络合包覆的难溶性药物纳米粒制剂，所述制剂中包含难溶性药物、多酚类化合物及金属离子形成的络合物；其中：
所述的难溶性药物为脂溶性而水中溶解差的药物，所述难溶性药物的质量百分比含量为10％-90％；所述难溶性药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、姜黄素、尼莫地平、齐墩果酸、丹参酮IIA、O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇、5-氨基酮戊酸、原卟啉IX、维替泊芬、单天冬胺酰基二氢卟吩、四苯基卟啉中的一种或它们中任意两种以上的混合物；
所述多酚类化合物及金属离子形成的络合物是由多酚类化合物及金属离子络合形成，其质量百分比为90％-10％；
所述多酚类化合物即儿茶酚类化合物；所述多酚类化合物为单宁酸、黑荆树单宁、橡椀单宁、儿茶酚、没食子酸中的一种或它们中任意两种以上的混合物；
所述金属离子所述金属离子为亚铁离子、铁离子、铜离子、锌离子、铝离子、钴离子、钙离子、钛离子中的一种或它们中任意两种以上的混合物，优选为亚铁离子、铁离子、铜离子。
所述难溶性药物纳米粒的平均粒径为50-1000nm，优选60-500nm或50-400nm，更优选80-200nm。
所述难溶性药物的质量百分比含量为20％-80％，优选40％-80％；所述多酚类化合物及金属离子形成络合物的质量百分比含量为20％-80％，优选20％-60％。
第二方面，本发明提供第一方面所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)配置难溶性药物的有机溶剂溶液，多酚类化合物的水溶液以及金属离子的水溶液；
(2)在压力或剪切力条件下，将上述难溶性药物的有机溶剂溶液加入到1-10000倍体积、优选10-1000倍体积的水溶液中，通过溶剂交换得到含有难溶性药物颗粒的悬浮液；
(3)向步骤(2)所制得的悬浮液中加入多酚类化合物水溶液；
(4)向步骤(3)所制得的悬浮液中加入金属离子的水溶液，并搅拌或超声0.1-10分钟，优选0.1-3分钟后，得到稳定的难溶性药物纳米粒溶液制剂；
(5)将步骤(4)所制得的稳定的难溶性药物纳米粒制剂经过脱水处理，得到难溶性药物纳米粒干粉制剂；
作为优选，步骤(1)中所述难溶性药物在有机溶剂中的体积质量浓度为1-200mg/mL、优选为10-100mg/mL，所述多酚类化合物在水中的体积质量浓度为1-200mg/mL、优选为10-100mg/mL，所述金属离子在水中的体积质量浓度为1-200mg/mL、优选为10-100mg/mL；
作为优选，步骤(1)所述的有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，可以是乙醇、丙酮、二甲基亚砜、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000)中的一种或它们中任意两种以上的混合物。
作为优选，步骤(2)中所述的压力或剪切力条件由搅拌器、细胞粉碎仪、混合器、振荡器和与之类似仪器所提供；
作为优选，步骤(3)中所述多酚类化合物水溶液中多酚类化合物与步骤(2)中难溶性药物的有机溶剂中难溶性药物的质量比为0.01-20；
作为优选，步骤(4)中所述金属离子的水溶液中金属离子与步骤(3)中多酚类化合物水溶液中多酚类化合物的质量比为0.01-5；
作为优选，步骤(5)中所述脱水处理为离心、冷冻干燥、喷雾干燥或减压蒸馏。
第三方面，本发明提供了基于络合包覆的难溶性药物纳米粒制剂的应用，本发明的制剂通过本领域已知的常规途径给与患者、包括但不限于哺乳动物、如人，常规给药途径包括但不限于静脉注射、局部涂抹、口服给药。
本发明的有益效果是：
(1)实验条件温和，操作简单，不需要使用任何的毒性溶剂和添加剂，无需复杂的合成和制备过程；
(2)制备时间短，效率高；
(3)形貌和尺寸均匀可调且易于控制(其中纳米颗粒的粒径为50-1000nm)，适合产业化生产；
(4)药物纳米颗粒本身作为“载体”，因此载药量可高达90％；
(5)该方法应用面广，具有普适性，对于一系列难溶性药物均适用。
综上所述，本发明是一种操作简单、成本低、产率高、纳米药物组分和比例可调、尺寸形貌可控、粒径分布窄、对环境无污染及具有普适性的纳米药物制备方法，为新一代高载药量的抗癌药物制剂的研制及应用研究提供物质基础与技术保障，可用于癌症诊断和治疗领域，具有广泛的应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
图1为本发明中实施例中所制备纳米颗粒的粒径分布图，其中(a)为实施例1、(b)为实施例2、(c)为实施例3、(d)为实施例6、(e)为实施例15及(f)为实施例16中所制备纳米颗粒的粒径分布图；
图2为本发明中实施例所制备纳米颗粒的Zeta电位图，其中a为实施例1、b为实施例2、c为实施例8及d为实施例10中所制备纳米颗粒的Zeta电位图；
图3为本发明中所制备纳米颗粒的扫描电子显微镜照片，其中(a)为实施例1、(b)为实施例2、(c)为实施例5及(d)为实施例7中所制备纳米颗粒的扫描电子显微镜照片；
图4为本发明中实施例1所制备纳米颗粒的透射显微镜照片；
图5为本发明中实施例4所制备纳米颗粒的透射显微镜照片；
图6为本发明中实施例1及对比例1中所制备装载紫杉醇药物纳米颗粒(P1)及空白载体(P2)与药物紫杉醇(P3)的傅立叶红外光谱图；
图7为本发明中实施例1及对比例1中所制备装载紫杉醇药物纳米颗粒(P1)及空白载体(P2)与药物紫杉醇(P3)的X-射线衍射谱图；
图8为本发明中实施例14中体外评价实施例1及对比例1中所制备装载紫杉醇药物纳米粒制剂(P1)及空白载体(P2)与临床制剂Taxol(T1)及其溶剂(S1)的细胞毒性结果；
具体实施方式
针对现有技术存在的问题，本发明所用的多酚类化合物中存在多种药物结合位点，对不同种类的药物均能有效负载；同时其具有水溶性高、稳定性好、可降解等特点，其生物相容性高，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于人体，因此多酚类化合物可作为药物包覆材料使用。多酚类化合物，一方面可提高难溶性药物的溶解度，并改善药物的代谢动力学。通过控制药物颗粒的尺寸，提高其被动靶向作用；另一方面，多酚类化合物表面富含酚 羟基基团，与不同电性表面均具有很高的亲合性，从而提高被包覆药物颗粒的人体吸收率，显著提高药效。
下面结合附图及具体实施例详细介绍本发明。但以下的实施例仅限于解释本发明，本发明的保护范围应包括权利要求的全部内容，不仅仅限于本实施例。：
实施例1：
配置体积质量浓度为40mg/mL的紫杉醇的乙醇溶液，体积质量浓度为80mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的FeCl2的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液(浓度为80mg/mL)和1ml体积质量浓度为20mg/mL FeCl2的水溶液；并持续超声30秒后，得到稳定的紫杉醇纳米粒溶液制剂；将悬浊液离心，得到紫杉醇的纳米颗粒粉末。
所得纳米颗粒的粒径分布如附图1(a)；测到纳米颗粒的Zeta电势为-21.7eV(附图2中的a)，表明其带负电荷；扫描电子显微镜照片如附图3(a)；透射电子显微镜图片如附图4；结果显示，所制备纳米颗粒具有良好的分散性。
实施例2：
配置体积质量浓度为2mg/mL的紫杉醇的甘油溶液，体积质量浓度为200mg/mL的没食子酸的水溶液以及体积质量浓度为2mg/mL的CuSO4的水溶液；在超声条件下，将10ml的上述紫杉醇的甘油溶液加入到100ml水中，得到含有紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的没食子酸水溶液(浓度为200mg/mL)和1ml体积质量浓度为2mg/mL CuSO4的水溶液；并持续超声5秒后，得到稳定的紫杉醇纳米粒溶液制剂；
所得纳米颗粒的粒径分布如附图1(b)；测到纳米颗粒的Zeta电势为-24.3eV(附图2中的b)。所得纳米颗粒的扫描电子显微镜图片如附图3(b)。
实施例3：
配置体积质量浓度为2mg/mL的多烯紫杉醇的乙醇溶液，体积质量浓度为80mg/mL的儿茶酚的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的草酸锌的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述多烯紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有多烯紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的儿茶酚水溶液(浓度为80mg/mL)和1ml体积质量浓度为20mg/mL草酸锌的水溶液；并持续超声30秒后，得到稳定的多烯紫杉醇纳米粒溶液制剂；
所得纳米颗粒的粒径分布图如附图1(c)。
实施例4：
配置体积质量浓度为4mg/mL的原卟啉IX的苯甲醇溶液，体积质量浓度为10mg/mL的橡椀单宁的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的AlCl3的水溶液；在搅拌条件下，将1ml的上述原卟啉IX的苯甲醇溶液加入到100ml水中，得到含有原卟啉IX颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的橡椀单宁水溶液和1ml体积质量浓度为20mg/mL AlCl3的水溶液；并持续超声60秒后，得到稳定的原卟啉IX纳米粒溶液制剂；透射电子显微镜图片如附图5；
实施例5：
配置体积质量浓度为2mg/mL的四苯基卟啉的乙醇溶液，体积质量浓度为50mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的CoCl2的水溶液；在振荡条件下，将1ml的上述四苯基卟啉的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有四苯基卟啉颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液和1ml体积质量浓度为20mg/mL CoCl2的水溶液；并持续超声80秒后，得到稳定的四苯基卟啉纳米粒溶液制剂；
所得纳米颗粒的扫描电子显微镜图片如附图3(c)。
实施例6：
配置体积质量浓度为200mg/mL的阿霉素的乙醇溶液，体积质量浓度为40mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为10mg/mL的CaSO4的水溶液；在细胞粉碎仪条件下，将0.1ml的上述阿霉素的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有阿霉素颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液和1ml体积质量浓度为10mg/mL CaSO4的水溶液；并持续粉碎60秒后，得到稳定的阿霉素纳米粒溶液制剂；所得纳米颗粒的粒径分布图如附图1(d)。
实施例7：
将一定量姜黄素分散在PEG200中，得到体积质量浓度为40mg/mL的姜黄素溶液，配置体积质量浓度为80mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的FeCl2的水溶液；在搅拌条件下，将1ml的上述姜黄素溶液加入到100ml水中，得到含有姜黄素颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液和1ml体积质量浓度为20mg/mL FeCl2的水溶液；并持续搅拌20秒后，得到稳定的姜黄素纳米粒溶液制剂；所得纳米颗粒的扫描电子显微镜图片如附图3(d)。
实施例8：
配置体积质量浓度为1mg/mL的O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇的乙醇溶液，体积质 量浓度为10mg/mL的黑荆树单宁的水溶液以及体积质量浓度为4mg/mL的FeCl3的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇溶液加入到100ml水中，得到含有O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液和1ml体积质量浓度为20mg/mL FeCl3的水溶液；并持续超声20秒后，得到稳定的O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇纳米粒溶液制剂；测到纳米颗粒的Zeta电势为-27.1eV(附图2中的c)
实施例9：
配置体积质量浓度为20mg/mL的尼莫地平的二甲基亚砜溶液，体积质量浓度为80mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的CuCl2的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述尼莫地平的二甲基亚砜溶液加入到100ml水中，得到含有紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液(浓度为80mg/mL)和1ml体积质量浓度为20mg/mL CuCl2的水溶液；并持续超声180秒后，得到稳定的尼莫地平纳米粒溶液制剂；所得纳米颗粒的粒径为178.4nm；
实施例10：
配置体积质量浓度为40mg/mL的齐墩果酸的乙醇溶液，体积质量浓度为200mg/mL的没食子酸的水溶液以及体积质量浓度为200mg/mL的FeCl2的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述齐墩果酸的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有齐墩果酸颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的没食子酸水溶液和1ml体积质量浓度为20mg/mL FeCl2的水溶液；并持续超声120秒后，得到稳定的齐墩果酸纳米粒溶液制剂；所得纳米颗粒的粒径为228.7nm；测到纳米颗粒的Zeta电势为-23.2eV(附图2中的d)；
实施例11：
配置体积质量浓度为40mg/mL的丹参酮IIA的乙醇溶液，体积质量浓度为80mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的FeCl2的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液(浓度为80mg/mL)和1ml体积质量浓度为20mg/mL FeCl2的水溶液；并持续超声30秒后，得到稳定的丹参酮IIA纳米粒溶液制剂；将悬浊液高速离心，得到丹参酮IIA纳米颗粒粉末。所得纳米颗粒的粒径为52.3nm；
实施例12：
配置体积质量浓度为40mg/mL的单天冬胺酰基二氢卟吩的乙醇溶液，体积质量浓度为20mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为5mg/mL的TiCl4的水溶液；在超声条件下， 将1ml的上述单天冬胺酰基二氢卟吩的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有单天冬胺酰基二氢卟吩颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液和1ml体积质量浓度为5mg/mL TiCl4的水溶液；并持续超声30秒后，得到稳定的单天冬胺酰基二氢卟吩纳米粒溶液制剂；所得纳米颗粒的粒径为328.4nm；
实施例13：
配置体积质量浓度为40mg/mL的维替泊芬的乙醇溶液，体积质量浓度为80mg/mL的单宁酸的水溶液以及体积质量浓度为20mg/mL的FeCl2的水溶液；在超声条件下，将1ml的上述维替泊芬的乙醇溶液加入到100ml水中，得到含有紫杉醇颗粒的分散体系；迅速向上述分散体系中，分别加入1ml的单宁酸水溶液(浓度为80mg/mL)和1ml体积质量浓度为20mg/mLFeCl2的水溶液；并持续超声30秒后，得到稳定的维替泊芬纳米粒溶液制剂；将悬浊液高速离心，得到维替泊芬纳米颗粒粉末。所得纳米颗粒的粒径为632.7nm；
对比例1
为了检验所用材料的安全性，将实施例1中的紫杉醇的乙醇溶液替换为等体积的乙醇溶剂加入到100ml水中。按照实施例1中的步骤，制备得到空白的载体材料溶液。将实施例1(P1)及空白载体材料溶液(P2)离心干燥后，进行X-射线衍射谱图和傅里叶红外光谱表征，并与紫杉醇(P3)进行对比。所得结果如附图5和图6。结果显示紫杉醇被有效负载与纳米颗粒中
对比例1所得到的载体溶液用于下面的体外细胞毒性实验。
实施例14：体外细胞毒性实验
以实施例1中所得的紫杉醇纳米制剂为例，与对比例1中的空白颗粒及临床制剂Taxol及其溶剂为对照，进行体外细胞毒性实验。步骤如下：Hela细胞按照每孔10000个接种于96孔板中，37℃下孵育24h后，添加不同浓度上述待测制剂。48h后，用MTT试剂测定不同给药浓度对细胞的杀伤毒性的影响，结果如图7所示，空白载体溶液对细胞无明显的杀伤毒性，展示出良好的生物相容性，而载药后的制剂与临床制剂有相当的杀伤效果。临床制剂Taxol的溶剂的细胞毒性要明显高于本发明中载体材料的毒性，因此本发明制剂具有更优的应用价值。
实施例15：纳米粒的离心干燥再分散
将实施例1中制备好的纳米粒溶液高速离心，收集固体，干燥后即得紫杉醇纳米颗粒干粉。干粉外表平整，质地细腻，能快速复溶于水中，测得粒径保持良好，没有沉淀和聚集的现象发生。测得复溶于水的纳米粒粒径分布如附图1(e)。
实施例16：纳米粒的冻干
将实施例2中制备好的纳米粒溶液在-40℃下预冻4h，然后在冷阱温度为-40℃条件下，真宽度为150mBar条件下，冷冻干燥24h，即得紫杉醇纳米粒冻干粉。冻干粉外表平整，质地细腻，能快速复溶于水中，测得粒径保持良好，没有沉淀和聚集的现象发生，测得复溶于水的纳米粒粒径分布如附图1(f)。
需要说明的是，按照本发明上述各实施例，本领域技术人员是完全可以实现本发明独立权利要求及从属权利的全部范围的，实现过程及方法同上述各实施例；且本发明未详细阐述部分属于本领域公知技术。
显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种基于络合包覆的难溶性药物纳米粒制剂，其特征在于：所述制剂中包含难溶性药物、多酚类化合物及金属离子形成的络合物；其中：
所述的难溶性药物为脂溶性而水中溶解差的药物，所述难溶性药物的质量百分比含量为10%-90%；所述难溶性药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、姜黄素、尼莫地平、齐墩果酸、丹参酮IIA、O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇、5-氨基酮戊酸、原卟啉IX、维替泊芬、单天冬胺酰基二氢卟吩、四苯基卟啉中的一种或它们中任意两种以上的混合物；
所述多酚类化合物及金属离子形成的络合物是由多酚类化合物及金属离子络合形成，其质量百分比为90%-10%；
所述多酚类化合物即儿茶酚类化合物；所述多酚类化合物为单宁酸、黑荆树单宁、橡椀单宁、儿茶酚、没食子酸中的一种或它们中任意两种以上的混合物；
所述金属离子所述金属离子为亚铁离子、铁离子、铜离子、锌离子、铝离子、钴离子、钙离子、钛离子中的一种或它们中任意两种以上的混合物，优选为亚铁离子、铁离子、铜离子。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物纳米粒制剂，其特征在于：所述难溶性药物纳米粒的平均粒径为50-1000nm，优选60-500nm或50-400nm，更优选80-200nm。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物纳米粒制剂，其特征在于：所述难溶性药物的质量百分比含量为20%-80%，优选40%-80%；所述多酚类化合物及金属离子形成络合物的质量百分比含量为20%-80%，优选20%-60%。
4.权利要求1-3任意之一所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）配置难溶性药物的有机溶剂溶液、多酚类化合物的水溶液以及金属离子的水溶液；所述难溶性药物在有机溶剂中的体积质量浓度为1-200mg/mL，所述多酚类化合物在水中的体积质量浓度为1-200mg/mL，所述金属离子在水中的体积质量浓度为1-200mg/mL；
（2）在压力或剪切力条件下，将上述难溶性药物的有机溶剂溶液加入到1-10000倍体积、优选10-1000倍体积的水溶液中，通过溶剂交换得到含有难溶性药物颗粒的悬浮液；所述的压力或剪切力条件由搅拌器、细胞粉碎仪、混合器、振荡器和与之类似仪器所提供；
（3）向步骤（2）所制得的悬浮液中加入多酚类化合物水溶液；所述多酚类化合物水溶液中多酚类化合物与步骤（2）中难溶性药物的有机溶剂中难溶性药物的质量比为0.01-20；
（4）向步骤（3）所制得的悬浮液中加入金属离子的水溶液，并搅拌或超声0.1-10分钟得到稳定的难溶性药物纳米粒溶液制剂；所述金属离子的水溶液中金属离子与步骤（3）中多酚类化合物水溶液中多酚类化合物的质量比为0.01-5；
（5）将步骤（4）所制得的稳定的难溶性药物纳米粒制剂经过脱水处理，得到难溶性药物纳米粒干粉制剂。
5.根据权利要求4所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中难溶性药物在有机溶剂中的体积质量浓度为10-100mg/mL，所述多酚类化合物在水中的体积质量浓度为10-100mg/mL，所述金属离子在水中的体积质量浓度为10-100mg/mL。
6.根据权利要求4所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，为乙醇、丙酮、二甲基亚砜、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇中的一种或它们中任意两种以上的混合物。
7.根据权利要求4所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇包括PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG2000或PEG4000。
8.根据权利要求4所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：所述（4）中向步骤（3）所制得的悬浮液中加入金属离子的水溶液，并搅拌或超声0.1-3分钟。
9.根据权利要求4所述难溶性药物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中所述脱水处理为离心、冷冻干燥、喷雾干燥或减压蒸馏。
10.权利要求1-9任意之一所述的难溶性药物纳米粒制剂在制备治疗疾病药物中的应用。
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