CN113648412A - 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113648412A
CN113648412A CN202110722170.0A CN202110722170A CN113648412A CN 113648412 A CN113648412 A CN 113648412A CN 202110722170 A CN202110722170 A CN 202110722170A CN 113648412 A CN113648412 A CN 113648412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pions
iron oxide
treatment
preparation
multifunctional
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110722170.0A
Other languages
English (en)
Inventor
潘越
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Priority to CN202110722170.0A priority Critical patent/CN113648412A/zh
Publication of CN113648412A publication Critical patent/CN113648412A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y20/00—Nanooptics, e.g. quantum optics or photonic crystals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y25/00—Nanomagnetism, e.g. magnetoimpedance, anisotropic magnetoresistance, giant magnetoresistance or tunneling magnetoresistance
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用；本发明合成的Fe3O4具有磁靶向、磁共振、光声成像以及光热成像与治疗的功能；使用PIONs负载pcDNA3.1‑LNC CRYBG3获得PIONs‑pDNA复合物，其中pcDNA3.1‑LNC CRYBG3质粒上包含有LNC CRYBG3的序列，进入细胞后会进一步扩增，使得细胞内的LNC CRYBG3表达量增加，进而发挥其抑制肿瘤细胞增殖的效果。本发明的一种基于磁靶向的多功能PIONs纳米诊疗制剂具有优异的MRI/PA/PTT多模态成像和光热治疗和基因治疗的功能，实现肿瘤多模态成像和联合治疗的需求。

Description

一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及 其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医学诊疗一体化领域，尤其是涉及一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其抗肿瘤应用。
背景技术
目前，癌症依然严重威胁着全世界各国人民的生命健康，给人类的生命健康和经济带来了极大的隐患和负担。虽然研究人员在不断地为之投入了极大的精力并进行了大量的研究，但问题并没有得到显著的改善，并且癌症的发病率仍然逐年上升。传统的癌症治疗方法主要有手术、放疗、化疗以及介入治疗。现阶段癌症的主要治疗手段是采用手术、化疗以及放疗相结合来防止肿瘤细胞的转移扩散。然而手术不能达到对瘤体的完全切除；化疗虽然是一种能够实现全身治疗的方法，但对处于休眠期的肿瘤细胞没有杀伤效果，缺乏对肿瘤细胞的选择性，并且对正常组织细胞的副作用大；放疗是采用局部照射的方法达到对肿瘤细胞杀伤效果，但长期使用会导致肿瘤细胞不敏感，从而大大降低其治疗效果。近年来出现一些新的癌症治疗方法如基因治疗以及光热治疗等。光热治疗法(Photothermaltherapy，PTT)是一种强有力的肿瘤治疗手段，利用近红外区域的光热转换试剂将光能转换成热能，引起肿瘤部位产生局部热能，引起细胞膜结构破坏以及细胞核内的DNA、RNA和蛋白质变性而造成肿瘤细胞的不可逆的损伤，进而达到杀死肿瘤细胞的效果。基因治疗（Genetherapy，GT）因其具有肿瘤针对性强、治疗效果显著以及不损伤正常细胞的优点已经成为一种潜力的肿瘤治疗方法，但基因高效传递以及高效表达的挑战在一定程度上限制了其在肿瘤治疗领域的应用。单一治疗方法难以达到理想的肿瘤治疗效果，因而需要两种或多种治疗方法联合，发挥高效联合治疗的效果。
目前医学影像技术主要包括X射线计算机断层成像(CT)、正电子发射计算机断层成像 (PET)、核磁共振成像(MRI)、荧光成像、超声成像（US）及光声成像（PA）等已广泛应用于肿瘤诊断，不同的影像技术各具特色，也各有缺陷。如MRI凭借其较高的空间分辨率、组织对比度及无电离辐射等，引起学者的广泛关注并在临床被广泛应用，但其灵敏度不高，常需通过注射对比剂而提高敏感性。PA是近年来迅速发展的一种无创影像技术，其利用有光吸收的组织可产生局部声源，即 PA 效应，从而根据光吸收的情况来获知不同的生理参数，比如活体内的血红蛋白、黑色素、水、离子等的浓度和氧饱和度。PA结合了纯光学组织成像中高选择特性和纯超声组织成像中深穿透特性的优点，可得到高分辨率和高对比度的组织图像。然而，每一种单一的成像方式都很难提供足够的信息来进行精确的诊断。因此多模态融合成像技术已经成为当今的研发热点。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁（PIONs）纳米诊疗制剂的构建方法。该方法提供了一种pDNA的基因载体，拥有良好的pDNA负载能力、低细胞毒性和高转染效率，其活性成分是超顺磁性介孔氧化铁纳米粒子与聚丙烯酰胺（PAM）偶联形成的纳米粒子。利用PIONs本身所具有的磁靶向、磁共振、光声成像以及光热成像与治疗的功能，将基因治疗、光热治疗和多模态成像相结合，从而构建一种基于磁靶向的介孔氧化铁（PIONs）纳米诊疗制剂。随着多模式融合影像设备的高速发展，通过多种医学成像技术的联合、优势互补，有望将精细的解剖结构和分子功能信息有机结合，实现精准的肿瘤的诊断与治疗。
本发明的另一目的在于提供上述方法构建的磁靶向的多功能介孔氧化铁（PIONs）纳米诊疗制剂，该纳米诊疗制剂制作简单，并且具备优异的生物相容性和较长的体内血液循环时间，能够应用到肿瘤的诊断和治疗中。
本发明的再一目的在于提供上述的磁靶向对的多功能介孔氧化铁（PIONs）纳米诊疗制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，该技术创造性的结合了基因治疗、光热治疗和MRI/PA/PTT多模态成像技术的优点，操作简单、实用性强。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，包括以下步骤，将质粒DNA与介孔氧化铁粒子在溶液中混合，得到基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂。
本发明中，以FeCl3•6H2O、二水合柠檬酸三钠、尿素、聚丙烯酰胺为原料，反应制备介孔氧化铁。优选的，FeCl3•6H2O、二水合柠檬酸三钠、尿素、聚丙烯酰胺的质量比为（2～2.2）∶（4.5～5）∶（1.7～1.9）∶1。优选的，反应为200℃反应12 h。
本发明中，将质粒DNA加入介孔氧化铁溶液中，然后置于37℃环境中，得到基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂。优选的，质粒DNA、介孔氧化铁的质量比为（0.1～100）∶（1～1000）。
本发明构建的磁靶向的多功能纳米诊疗制剂的组分包括介孔氧化铁纳米粒子（PIONs）和效应分子。其中效应分子为质粒DNA（pcDNA3.1），包含有LNC CRYBG3的序列，该效应分子经磁靶向导入细胞后待pcDNA3.1进一步扩增，可降低或提高特定分子的表达量，导致肿瘤细胞减缓生长、死亡。本发明合成的PIONs纳米粒子呈现球状，并且在红外激光照射下产生良好的光热效应。本发明所述的质粒DNA具体为pDNA，带有长链非编码RNA CRYBG3（LNC CRYBG3）。
有益效果
（1）本发明采用温和的反应条件制备了球状稳定的介孔氧化铁（PIONs）纳米粒子，该方法制备简单，具有产业化实施的前景。
（2）本发明合成的PIONs直接以聚丙烯酰胺和柠檬酸钠作为稳定剂合成尺寸均一的球状PIONs，在不需要修饰聚乙二醇的情况下，使得PIONs具有较小的细胞毒性，而且能被肿瘤细胞吞噬。
（3）本发明合成的PIONs具有优异的超顺磁性，展现出良好的磁靶向功能，为研发靶向功能的纳米制剂提供了一种新方式。
（4）本发明合成的PIONs具有良好的MRI/PA/PTT多模态成像效果，为多功能造影剂的研发奠定了良好的基础。
（5）本发明合成的PIONs同时具有基因治疗/光热治疗联合治疗性能，为开发联合治疗提供一种新方法。
（6）本发明所合成的PIONs可用于制备实现体内多模态成像和基因治疗/光热治疗为一体的多功能纳米粒子，具有很高的实用价值。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明所制备的PIONs纳米粒子形貌的TEM图；
图2为本发明所制备的PIONs纳米粒子超顺磁性验证图；
图3为本发明所制备的PIONs-pDNA纳米诊疗制剂在pH 7.4的条件下室温下pDNA的释放和光热促进pDNA的释放图；
图4为本发明所制备的PIONs纳米粒子在体外的光热实验图；
图5为PIONs纳米粒子的体外的光声（PA）成像、磁共振成像（MRI）图和光热成像图；
图6为PIONs纳米粒子的细胞毒性实验图；
图7为基因治疗与光热治疗联合对细胞的杀伤效果图；
图8为PIONs纳米粒子的体内的光声（PA）成像、磁共振成像（MRI）和光热成像图；
图9为PIONs-pDNA通过皮下注射入裸鼠肿瘤部位，利用808 nm激光器照射10 min（功率密度1W/cm2）后，记录23天内裸鼠肿瘤体积、裸鼠体重以及裸鼠的存活率。
具体实施方式
本发明公开的基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法如下：
（1）介孔PIONs纳米粒子的合成
FeCl3•6H2O、二水合柠檬酸三钠和尿素依次加入到蒸馏水中，搅拌得到澄清的溶液，随后加入聚丙烯酰胺（PAM），搅拌直至完全聚丙烯酰胺溶解。然后将其转移到水热釜中，置于烘箱中在200℃反应12 h。反应后得到的产物介孔氧化铁（PIONs），接着用乙醇和蒸馏水各洗三遍，最后分散在水中，置于4 oC冰箱中保存。
（2）PIONs-pDNA的制备
将质粒（pDNA）加入PIONs固体颗粒水溶液中，之后在37℃条件下放置24 h，之后利用磁珠或离心（7500 rpm，5 min）分离，得到PIONs-pDNA，取上清液并测量上清液中残留pDNA的浓度，推算PIONs负载pDNA的量。
本发明基于纳米颗粒的多功能系统因其固有的优势克服了传统癌症诊断和治疗技术效率低的缺点，成为一种有效诊断和治疗癌症的新方法。其中，Fe3O4纳米粒子被FDA批准用于临床治疗，其本身具有良好的生物相容性、可降解性、磁靶向性、磁热性能，可应用于生物医学领域的诊断和治疗，包括核磁共振成像、光声成像、生物催化和药物递送等。同时，将不同功能化因子修饰的Fe3O4纳米粒子可形成多功能氧化铁纳米颗粒，满足治疗需求和肿瘤微环境的特点，以达到更好的治疗效果。联合纳米技术和分子生物学的多功能纳米颗粒系统已经成为癌症早期诊断、实时成像和精确治疗的有力工具。在多功能治疗系统中整合单一功能组件已被证明是对抗癌症的一种有效的治疗方法。理想的纳米诊疗一体化系统不仅要包含纳米粒子独特的物理、化学和医学特性，还要成为有效传递抗癌药物的智能载体，实现多模态成像和联合治疗效果。
为了使本发明更容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述说明。但本发明保护范围并不有限于以下具体实施例。
实施例1: PIONs纳米粒子的合成与表征
2.16 g FeCl3•6H2O、4.7 g二水合柠檬酸三钠和1.8 g尿素依次加入到160 mL蒸馏水中，搅拌20 min得到澄清的溶液，随后缓慢加入1.0 g聚丙烯酰胺（PAM），剧烈搅拌直至完全聚丙烯酰胺溶解。然后将其转移到200 mL的水热釜中，置于烘箱中在200 oC反应12 h。反应后得到的产物PIONs，接着用乙醇和蒸馏水各洗三遍，最后分散在水中，置于4 oC冰箱中保存备用。
所制备的PIONs纳米粒子用SEM进行表征（见附图1），从SEM表征结果显示所合成的产物PIONs具有粗糙的表面，并且表面缝隙的存在说明 PIONs具有多孔结构，形貌类似为球状而且颗粒粒径较为均一，且粒径保持在260 nm-270 nm左右。
实施例2: PIONs纳米粒子超顺磁性测试
取3 mL PIONs纳米粒子溶液于5 mL透明的玻璃瓶中，超声10 min，使其均匀分散，随后在玻璃瓶旁边放置一块长方形的磁铁，待10 min后PIONs纳米粒子全部被吸到玻璃瓶的一边（靠磁铁的一边）。结果如说明书附图2所示，本发明所合成的PIONs纳米粒子具有优越的超顺磁性，显示出很好的磁靶向性能。
实施例3: PIONs纳米粒子的光热转换性能测试
为了研究PIONs纳米粒子的光热效果，首先将材料依次配成浓度为 0、25、50、100、150、200 μg/mL Fe的水溶液。然后取1 mL配制好的溶液放置于200 μL的离心管中，接着使用功率密度为1W/cm2的808 nm激光器照射10 min，与此同时用近红外热成像相机记录溶液实时温度变化。
为了进一步研究材料的光热稳定性，对材料进行了5个循环的光热效果测试。简要的说就是将浓度为200 μg/mL Fe的PIONs水溶液持续暴露在激光（1 W/cm2）中10 min，然后关闭激光器静置10 min，这样一个过程作为一次循环，重复进行5次。结果如说明书附图3所示，不同浓度的多孔PIONs纳米粒子经功率密度为1 W/cm2的激光照射10 min后的升温曲线，相对于空白对照组水，多孔PIONs的加入可以促使溶液温度明显升高。说明该纳米粒子具有很好的光热效果；以及显示PIONs纳米粒子具有良好的光热稳定性。
实施例4：PIONs纳米粒子的T2加权MRI成像测试和PA成像和光热成像测试性能测试
首先探究了不同浓度的PIONs纳米粒子的T2加权MRI成像性能，采用医用磁共振成像仪采集T2信号对浓度分别为0，0.5，2.5，7.5，12.5 ug/ml的PIONs进行MRI成像。信号结果显示，随着PIONs浓度的增加，MRI信号强度也随之增加，且与浓度有着良好的线性相关关系。
接着为了探究PIONs纳米粒子的PA成像性能测试，采用MOST光声断层扫描成像仪测量不同浓度的PIONs的PA成像性能。首先将不同浓度的PIONs分散在质地均匀的琼脂糖凝胶中，浓度分别为0 μg/ml，20 μg/ml，40 μg/ml，60 μg/ml，90 μg/ml，175 μg/ml，随后取出1 ml分装到1.5ml 离心管中，上机进行光声扫描测量，测量结果显示（图4），随着PIONs浓度的上升，PIONs的光声信号强度也逐渐增加，而且呈现明显的线性相关关系。
实施例5：PIONs-pDNA纳米粒子中pDNA的释放实验
PIONs-pDNA的制备
将质粒（过表达LNC-CRYBG3的质粒（pcDNA3.1-LNC-CRYBG3），由上海生工公司设计合成）加入2毫升PIONs水溶液中（2.5mg/ml），之后在37℃的恒温培养箱中放置24 h，之后利用磁珠分离，得到PIONs-pDNA纳米粒子。
将1mg PIONs-pDNA加入到一定体积（1mL）的无菌PBS（pH 7.4）溶液中，在37℃，条件下，200 rpm振荡，每隔一段时间，采用磁珠或者离心的方式分离，从上清液中取出2 uL用于上清液中pDNA浓度的测量，推算质粒释放量，随后加入2 uL的PBS补足，确保总体积保持不变，计算PLC（wt%），为pDNA的重量/PIONs-pDNA纳米粒子的重量× 100%。
在此基础上本发明探究了光热对pDNA的释放是否有促进作用，在开始振荡后第60min，120 min，210 min，270 min，350 min，410 min进行激光促进释放的实验，每次照射持续10 min。具体实验方法如下：首先将PIONs-pDNA加入到一定体积（约500 uL）的无菌PBS溶液中，在37℃，条件下，200 rpm振荡，每隔一段时间，在保持振荡的过程中，进行808 nm激光器（1 w/cm2）照射10min，之后，采用磁珠或者离心的方式分离，取2 uL上清液测量pDNA浓度的变化。实验结果如说明书附图5所示，为室温下PIONs-pDNA在PBS (pH = 7.4)中的释放曲线，在37℃振荡的条件下，PIONs负载pDNA的释放速度在最开始的24 h内是较高，24 h-48 h趋于平缓，释放速度越来越慢，最后达到一个平衡状态，释放率可达到20%左右；以及在pH为7.4时，经过808 nm激光照射（功率密度为1 W/cm2）的药物释放曲线，从图中可以看出，经过近红外激光的照射后，pDNA的释放量急剧增加，而在关闭激光后，释放量显著降低，6次ON-OFF循环后药物释放量达到38%左右。导致这个结果的原因是激光照射后使得温度升高导致分子运动加剧从而使得pDNA释放量增加。
实施例6：PIONs纳米粒子的CCK-8细胞活力测试
为了评估PIONs纳米粒子对人的肺癌细胞（A549）的细胞毒性，进行CCK-8实验，每组设置3个复孔。将A549细胞种在96孔板中培养24 h。然后将浓度为25、50、100、150、200、250 μg/mL的PIONs纳米粒子加入96 孔板中。24 h 后，加入CCK-8试剂并培养20 min，通过酶标仪检测492 nm吸光度计算细胞的存活率。细胞存活率如说明书附图6所示，随着Fe浓度的增加，A549细胞的存活率有所降低，但是直到浓度250 μg/mL，细胞的存活率仍旧高于85%，体现了多孔PIONs纳米粒子具有良好的生物相容性。
实施例7：PIONs纳米粒子对A549细胞的光热实验测试
收集对数生成期的A549细胞，按照细胞以每孔1.0×104密度A549细胞种于96孔板中37℃培养24 h，然后将100 μL不同浓度PIONs纳米粒子的培养基溶液加入到细胞中并继续培养 6 h。然后，使用近红外激光照射10 min（功率密度：1 W/cm2）后再培养 8 h。采用CCK-8实验获得细胞存活率。结果如说明书附图5所示，未经 808 nm 激光照射的A549细胞经过12 h培养后仍旧具有较高的存活率，而与之对应相同浓度Fe的多孔PIONs 在光照之后存活率明显下降。当Fe浓度达到250 μg/mL 时，细胞存活率最低，约为25%。证明了PIONs纳米粒子是一种潜在的光热试剂，可有效的促使细胞凋亡。
实施例8：PIONs-pDNA纳米粒子对A549细胞的基因治疗性能测试
质粒DNA（pcDNA3.1）中包含有LNC CRYBG3的序列，待pcDNA3.1进入细胞后会进一步扩增，上调LNC CRYBG3的表达，使得细胞内的LNC CRYBG3表达量增加，LNC CRYBG3通过与G-actin结合，影响细胞骨架形成，从而抑制细胞分裂和细胞死亡。并且将细胞周期阻断于G2/M期，导致细胞不完全分裂，导致细胞死亡。取对数生长期的A549细胞，以每孔1.0×104密度种于6孔板中37℃培养24 h，换液，用不同方式（control、pDNA、PIONs-pDNA和PIONs-pDNA+NIR）处理细胞，之后37℃继续培养24 h，接着收集细胞，TRIZOL Reagent 提取总RNA，用qRT-PCR验证LNC CRYBG3的表达水平。实验结果如说明书附图6所示，与control和pDNA相对，PIONs@pDNA处理后的细胞中LNC CRYBG3明显上调；PIONs-pDNA+NIR组中LNC CRYBG3的表达量比PIONs@pDNA组要高一倍。
为了进一步探究细胞内LNC CRYBG3的表达上调会影响细胞骨架形成，从而抑制细胞分裂和死亡，采用细胞免疫荧光技术进行验证。首先用不同的处理组（control、PIONs、PIONs+NIR、PIONs-pDNA、pDNA（lip3000）和PIONs-pDNA+NIR）对A549进行处理，接着DAPI和Actin进行染色，最后用共聚焦显微镜拍照。实验结果如说明书附图7所示，PIONs组、PIONs+NIR与对照组（control）相比对细胞骨架均无影响，其细胞骨架结构均正常。PIONs-pDNA、pDNA（lipo3000）和PIONs-pDNA+NIR处理组的细胞结构发生改变，细胞骨架明显降解。实验结果表明PIONs是一个良好的基因递送载体，并且pDNA进入细胞后会上调细胞内LNCCRYBG3的表达，影响细胞骨架形成，从而抑制细胞分裂和死亡。
实施例9：PIONs纳米粒子对A549细胞的基因治疗和光热治疗联合治疗性能测试
为了探究本发明合成的PIONs@pDNA具有基因治疗和光热治疗的联合治疗效果，将PIONs（200 ug/mL）、PIONs-p DNA（N/P=1:2, PIONs为200 μg/mL）、pDNA（500 ng/uL）溶液分别加入到A549细胞的培养基中，用NIR（808 nm，1 w/cm2，）照射10 min，共分六组，分别为Control，PIONs，PIONs-pDNA、NIR、PIONs+NIR和PIONs-pDNA+NIR组，处理24h之后，用CCK-8试剂检测细胞活力的变化。
接着用流式细胞仪验证细胞凋亡情况。同样的处理方式，24 h之后，使用流式细胞数检测细胞凋亡程度的变化，结果显示，光热治疗联合基因治疗的效果要优于单独的光热或者基因治疗，且呈现“1+1>1”的效果。
最后用细胞免疫荧光对细胞骨架进行探究。同样的处理方式，24 h后，用免疫荧光的方式检测细胞骨架的变化，实验结果显示：联合治疗组的细胞骨架蛋白无法像未处理组一样，呈现骨架丝状的结构，而是呈现点灶状的结构，同时，由于长链非编码RNA LNCCRYBG3与骨架蛋白G-actin结合，影响细胞分裂时的收缩环的形成，使细胞无法正常分裂，进而引起细胞的死亡。
实施例10：体内磁共振成像、光声成像和瘤内光热成像性能测试
本发明探究了PIONs在裸鼠体内的磁共振成像、光声成像和瘤内光热成像性能。
（1）体内磁共振成像：
共进行两次成像，第一次，小鼠麻醉之后，瘤内注射25 μL PBS溶液，磁共振成像结果显示，与周围组织并没有差异，第二次，瘤内注射25 μL，1 mg/mL的PIONs，与PBS组相比较，成像结果有着明显的差异。
（2）体内光声成像：
待小鼠麻醉之后，首先通过瘤内注射PBS进行光声信号的采集，之后，将浓度为1mg/ml的PIONs，取25 μL注射到已经成瘤的小鼠皮下瘤位置，将小鼠进行麻醉之后，将其放入光声扫描机进行断层扫描，结果表明，与PBS组相比较，PIONs在小鼠瘤内的光声成像效果明显，是一种较优良的成像剂。
（3）瘤内光热成像
待小鼠麻醉后，用808nm激光器（功率密度1 w/cm2）对肿瘤部位进行5 min的照射，同样采集热成像图像和温度变化曲线，实验结果发现，注射PBS（25 μL）组，与未注射组的温度变化曲线重合，没有差异，而PIONs（25 μL，1 mg/mL）组的升温变化十分明显，说明该材料有着优良的光热特性。
实施例11：体内基因治疗与光热治疗联合治疗测试
取制备的PIONs-pDNA用无菌PBS制成浓度为250 μg/mL的溶液。取25 μL通过瘤内注射在裸鼠的肿瘤部位，之后将负荷肿瘤的裸鼠分成六组，每组5只裸鼠，分别经过不同方式处理：第一组瘤内注射PBS为control组，第二组瘤内注射PIONs，第三组瘤内注射PIONs-pDNA，第四组瘤内注射PBS并用激光照射10 min，第五组瘤内注射PIONs并用激光照射10min，第六组瘤内注射PIONs-pDNA并用激光照射10 min。具体实验方法：皮下瘤长到40 mm3（<50 mm3）后注射PIONs/ PIONs-pDNA，进行处理，PBS（25 uL）以及PIONs每两天给药一次（25 μL, 200 μg/mL），808 nm激光每隔两天照射一次，每次照射10分钟。之后，记录23天内裸鼠的肿瘤体积、体重和裸鼠存活率。23天后，每组挑选2-3只裸鼠做MRI成像，之后取肿瘤，测量肿瘤重量，拍照实验结果如说明书附图9所示，相对于对照组，基因组、光热组合基因+光热组裸鼠的肿瘤体积得到了有效地控制；此外，与对照组相比，基因组裸鼠的肿瘤体积生长速度也得到了抑制的抑制效果，实验结果证明了本专利发明中合成的PIONs-pDNA能用于动物体内，并实现体内肿瘤细胞的基因治疗和光热治疗的协同增强治疗效果。
本发明公开了一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其抗肿瘤应用，首先在Fe3O4的表面修饰聚丙烯酰胺（PAM）形成PIONs（Fe3O4@ PAM），防止Fe3O4被氧化成Fe2O3并让它显示更稳定的光热效果。合成的Fe3O4具有磁靶向、磁共振、光声成像以及光热成像与治疗的功能；并且Fe3O4纳米粒子被FDA批准用于临床治疗，其本身具有良好的生物相容性、可降解性。使用PIONs负载pcDNA3.1-LNC CRYBG3获得PIONs-pDNA复合物，其中pcDNA3.1-LNC CRYBG3质粒上包含有LNC CRYBG3的序列，进入细胞后会进一步扩增，使得细胞内的LNC CRYBG3表达量增加，进而发挥其抑制肿瘤细胞增殖的效果。多孔Fe3O4纳米粒子不仅可以作为载体装载pDNA，而且用于光热治疗（PTT）、核磁成像（MRI）以及光声成像，其磁靶向性促使PIONs-pDNA复合物能聚集在肿瘤组织部位实现精准靶向治疗。温和的光热效应可同时实现光热治疗及pDNA的可控释放（时空可控的精准药物释放），减少对正常组织的副作用，更重要的是，温和的温升可以增加细胞膜通透性，使纳米材料更容易进入细胞。基因治疗与光热治疗法联合，发挥高效联合治疗效果，两者协同抑制肿瘤生长，展现出更好肿瘤治疗效果；此外磁共振、光声以及光热成像联合的多模态成像手段，发挥各模态优势、弥补不足，实现对肿瘤部位的多模态精准成像与治疗一体化。综上所述本发明的一种基于磁靶向的多功能PIONs纳米诊疗制剂具有优异的MRI/PA/PTT多模态成像和光热治疗和基因治疗的功能，实现肿瘤多模态成像和联合治疗的需求。

Claims (10)

1.一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，包括以下步骤，将质粒DNA与介孔氧化铁粒子在溶液中混合，得到基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂。
2.根据权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，以FeCl3•6H2O、二水合柠檬酸三钠、尿素、聚丙烯酰胺为原料，反应制备介孔氧化铁；质粒DNA为pcDNA。
3.根据权利要求2所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，FeCl3•6H2O、二水合柠檬酸三钠、尿素、聚丙烯酰胺的质量比为（2～2.2）∶（4.5～5）∶（1.7～1.9）∶1。
4.根据权利要求2所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，反应为200℃反应12 h。
5.根据权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，将质粒DNA加入介孔氧化铁溶液中，然后置于37℃环境中，得到基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂。
6.根据权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建方法，其特征在于，质粒DNA、介孔氧化铁的质量比为（0.1～100）∶（1～1000）。
7.权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂在制备光热药物中的应用。
8.权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂在制备光热联合基因药物中的应用。
10.权利要求1所述基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂在制备光热联合基因治疗以及多模态成像试剂中的应用。
CN202110722170.0A 2021-06-28 2021-06-28 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Pending CN113648412A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110722170.0A CN113648412A (zh) 2021-06-28 2021-06-28 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110722170.0A CN113648412A (zh) 2021-06-28 2021-06-28 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113648412A true CN113648412A (zh) 2021-11-16

Family

ID=78477105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110722170.0A Pending CN113648412A (zh) 2021-06-28 2021-06-28 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113648412A (zh)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAILONG PEI等: "Long Noncoding RNA CRYBG3 Blocks Cytokinesis by Directly Binding G-Actin", 《MOLECULAR CELL BIOLOGY》 *
RICHARD A. REVIA等: "Magnetite nanoparticles for cancer diagnosis, treatment, and treatment monitoring: recent advances", 《MATERIALS TODAY》 *
WEIDONG MAO等: "LNC CRYBG3 inhibits tumor growth by inducing M phase arrest", 《JOURNAL OF CANCER》 *
YAYUN HU等: "Multifunctional Porous Iron Oxide Nanoagents for MRI and Photothermal/Chemo Synergistic Therapy", 《BIOCONJUGATE CHEM.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107812200B (zh) Bsa-钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法
Zhao et al. Multifunctional magnetic nanoparticles for simultaneous cancer near-infrared imaging and targeting photodynamic therapy
Chen et al. Facile synthesis of β-lactoglobulin capped Ag 2 S quantum dots for in vivo imaging in the second near-infrared biological window
CN111821279A (zh) 白蛋白载二氧化锰及全氟溴辛烷纳米粒及制备方法与应用
Yang et al. Injectable PLGA/Fe3O4 implants carrying cisplatin for synergistic magnetic hyperthermal ablation of rabbit VX2 tumor
CN113456836B (zh) 一种锰-血红素配位聚合物纳米颗粒及其制备方法和应用
CN108434121A (zh) 一种双层核壳结构分子载体
Guan et al. Iron oxide-based enzyme mimic nanocomposite for dual-modality imaging guided chemical phototherapy and anti-tumor immunity against immune cold triple-negative breast cancer
Wang et al. New strategies and in vivo monitoring methods for stem cell-based anticancer therapies
Fernandes et al. Metal-organic frameworks applications in synergistic cancer photo-immunotherapy
CN108743980B (zh) 一种叶酸靶向可视化光热-化疗治疗剂及其制备方法
CN108653732B (zh) pH响应型四氧化三铁纳米粒及其制备方法与应用
Jiang et al. US/MR bimodal imaging-guided bio-targeting synergistic agent for tumor therapy
CN117338925A (zh) 双光治疗的白蛋白载药纳米粒在制备用于治疗宫颈癌药物中的应用
CN106606783B (zh) 一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统
CN113648412A (zh) 一种基于磁靶向的多功能介孔氧化铁纳米诊疗制剂的构建及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110251672A (zh) 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用
CN113712937B (zh) 一种血小板药物递送体系及其制备方法和应用
CN113289014B (zh) 超小粒径的两性离子聚肽/没食子酸/铁配位纳米粒子及其制备方法与应用
CN104127887A (zh) Fe5C2纳米颗粒在制备生物成像探针中的应用
CN108771760A (zh) 具有近红外光热效应和多模态成像功能的硫化铂蛋白纳米粒及其制备方法和应用
CN115089734A (zh) 载促吞噬肽的碳化MOFs纳米粒和制备方法和在视网膜母细胞瘤的成像和治疗中的应用
CN114432458A (zh) 一种细菌载药系统及其制备方法
CN109806404B (zh) 一种能够双级递氧的白蛋白纳米粒及其制备方法与应用
CN103359706B (zh) 一种阳离子化磁性碳纳米管的制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination