CN111388500A - 一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 - Google Patents
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111388500A CN111388500A CN202010442641.8A CN202010442641A CN111388500A CN 111388500 A CN111388500 A CN 111388500A CN 202010442641 A CN202010442641 A CN 202010442641A CN 111388500 A CN111388500 A CN 111388500A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gel
- group
- ulcer
- inflammatory pain
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title claims abstract description 63
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 26
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000001879 gelation Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N Bufotalin Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VOZHMAYHYHEWBW-UHFFFAOYSA-N Bufotalin Natural products CC(=O)OC1CC2(O)C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 VOZHMAYHYHEWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-bufotalin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C=1C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N bufalin Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 27
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 146
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 35
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 28
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 12
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 11
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 11
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 7
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 7
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 7
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 7
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 241000187759 Streptomyces albus Species 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 239000003088 amphibian venom Substances 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 2
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DARPYRSDRJYGIF-PTNGSMBKSA-N (Z)-3-ethoxy-2-naphthalen-2-ylsulfonylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)C(\C#N)=C/OCC)=CC=C21 DARPYRSDRJYGIF-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000305491 Gastrodia elata Species 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032139 Halitosis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- HVYLDJKDVOOTHV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-iminoethanethiol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.SCC=N HVYLDJKDVOOTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940068140 lactobacillus bifidus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Botany (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法。将蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε‑聚赖氨酸作为药物组合物用于口腔溃疡及粘膜炎性疼痛的症状，是依据口腔溃疡表面产生疼痛的机制，及抑制溃疡表面多种微生物为致痛基础的复方制剂，采用蟾蜍灵和达克罗宁组合达到快速且较长时间阻断外露神经末梢的痛觉传导，并采用非西药抗生素的食品添加及壳聚糖季胺盐和ε‑聚赖氨酸组合有效杀灭溃疡表面多种病原微生物，达到进一步降低炎性刺激及促进创面溃疡的愈合作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种针对口腔溃疡的药物组合物，具体涉及一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法。
背景技术
在日常生活中，口腔很容易被各种原因如刷牙、吃饭咬破或洗牙、补牙时造成口腔粘膜破损，而引起粘膜感染、溃疡等多种炎症。特别是复发性口腔溃疡又称复发性口疮，是口腔粘膜疾病中发病率最高的一种疾病，常因普通感冒、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌与免疫力的变化、精神紧张、失眠、遗传、微量元素及部分维生素缺乏，或与链球菌、幽门螺杆菌有密切关系。主要表现是溃疡创面发生位置不固定，反复发作，经常出现在舌部、嘴部、口腔有黏膜等部位，患者在吃咸、酸、甜等刺激性食物时，局部疼痛剧烈，特别是早上或午睡起床时疼痛十分明显。随着社会经济的快速发展，人们的生活节奏越来越快，工作压力也越来越大，口腔溃疡的发病率高达35％以上。虽然口腔炎性溃疡看似是小病，却让人痛苦不堪，坐卧不宁，寝食难安，情绪低落，严重影响人们正常的生活质量和工作情绪。
目前，医学界对该病发生的病因还不十分清楚，其诊断主要是依据临床表现和具有周期复发性为依据，虽然治疗方法很多，但基本上都是对症治疗，目的是减轻疼痛，促进创面愈合，减少复发的次数，因而主要治疗方法是利用各种促进创面愈合的药物(如口腔溃疡膜、西瓜霜等)等方法以缩短病程。复发性口腔溃疡虽然根治困难，但根据溃疡面的感染和疼痛可采取针对性治疗措施，以控制感染、减轻疼痛、加快创面愈合，提高患者舒适度。由于全身药物治疗多以免疫调节剂、维生素或以锌为主的微量元素治疗，但其效果不确切，尤其是不能产生立杆见影的效果，故临床多以局部治疗为主。局部治疗的剂型主要有水剂、霜剂、软膏和薄膜等，以上剂型由于在口腔内维持时间短，局部药物有效浓度低，易受唾液冲洗等原因影响疗效。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开的一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物，包括蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸；
且蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸的质量比为(0.05～0.5)：(0.5～3.0)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)。
优选地，蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸的质量比为0.1：1.5：1.5：1.5。
本发明公开了一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，该复方凝胶的原料，以质量百分比计，包括：
优选地，该复方凝胶的原料，以质量百分比计，包括：
本发明还公开了上述的针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将聚乙烯醇加水加热溶胀处理，壳聚糖季铵盐加水浸泡处理，木糖醇和珍珠粉加水溶解处理，将上述处理后得到的三种物料混合后搅拌均匀，形成凝胶基质；
2)将蟾蜍他灵、达克罗宁和ε-聚赖氨酸在常温下混合搅拌均匀，制得混合物；
3)将步骤1)的凝胶基质与步骤2)的混合物搅拌均匀，再加入无水乙醇，充分搅拌均匀后，制得针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶。
优选地，步骤3)中，加入无水乙醇，充分搅拌10min～20min
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明中将蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸作为药物组合物用于口腔溃疡及粘膜炎性疼痛的症状，是依据口腔溃疡表面产生疼痛的机制，及抑制溃疡表面多种微生物为治疗基础的复方制剂，采用蟾蜍灵和达克罗宁组合达到快速且较长时间阻断外露神经末梢的痛觉传导，并采用非西药抗生素的食品添加及壳聚糖季胺盐和ε-聚赖氨酸组合有效杀灭溃疡表面多种病原微生物，达到进一步降低炎性刺激及促进创面溃疡的愈合作用。经过实验验证，组合物中蟾蜍灵和达克罗宁的粘膜表面麻醉作用在作用强度、作用时间具有明显的互补及协同作用；同时，本发明采用食品添加剂级别的壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸，二者在抗菌方面各有优势，联合应用可增强抗菌效果。因此，本发明的组方在口腔粘膜表面麻醉作用和抑菌作用方面具有明显的协同作用。
附图说明
图1为各组对黄色葡萄球菌(a)、大肠杆菌(b)和变形链球菌(c)的抑菌环；
图2为各组对黄色葡萄球菌抑菌环直径(N＝6,mm)的影响结果图；
图中，C组：空白对照组；F组：复方甘美达凝胶组；G组：金霉素软膏组；SH组：壳聚糖季胺盐凝胶组；Sε组：ε-聚赖氨酸凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。与C组比较，*P<0.01，与G组比较#P<0.05，$P<0.01，与F组、SH组和比较Sε组比较§P<0.01；
图3为各组对大肠杆菌抑菌环直径(N＝6,mm)的影响结果图；
图中：C组：空白对照组；F组：复方甘美达凝胶组；G组：金霉素软膏组；SH组：壳聚糖季胺盐凝胶组；Sε组：ε-聚赖氨酸凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。与C组比较，*P<0.01，与G组比较#P<0.05，与F组比较$P<0.01，与SH组和SHε组比较§P<0.01；
图4为各组对变形链球菌抑菌环直径(N＝6,mm)的影响结果图；
图中：C组：空白对照组；F组：复方甘美达凝胶组；G组：金霉素软膏组；SH组：壳聚糖季胺盐凝胶组；Sε组：ε-聚赖氨酸凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。与C组比较，*P<0.01，与G组比较#P<0.01，与F组比较$P<0.01，与SH组和Sε组比较§P<0.05；
图5为新西兰兔口腔溃疡模型图；
图6为各组对模型动物口腔溃疡面积(N＝6,mm)的影响结果图；
图中：A组：空白对照组；B组：bFGFF凝胶组；F组：复方甘美达凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。与A组和F组比较，*P<0.05，**P<0.01；
图7为各组凝胶对溃疡组织白细胞介素-8(IL-8)表达的影响结果图；
图8为各组凝胶对溃疡组织肿瘤坏死因子(TNF-α)表达的影响结果图；
图9为各组凝胶对溃疡组织超氧化物歧化酶(SOD)表达的影响结果图；
图10为各组对模型动物口腔溃疡组织的IL-8、TNF-α和SOD的影响(N＝6,％)结果图；
图中：A组：空白对照组；B组：bFGFF凝胶组；F组：复方甘美达凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。与A组比较，*P<0.01。
图11为各组口腔溃疡面创面的组织病理学变化(×500)照片。
其中，图7～9和图11中：A组：空白对照组；B组：bFGFF凝胶组；F组：复方甘美达凝胶组；SHε组：本发明凝胶组。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
一、本发明组合物的成分分析
蟾蜍他灵(bufalin)是蟾酥(chansu)提取物中局部表面麻醉作用最强的有效成份，其局麻作用较可卡因强30～60倍，较普鲁卡因强300～600倍。蟾酥的局部表面麻醉10min开始起效，12min后作用明显，维持有效表面麻醉时间长，可达180min左右，作用机制与肌细胞的缓慢释放乙酰胆碱有关，但存在特别明显的缺点是起效时间慢，并具有一定的局部刺激作用。此外蟾酥也具有一定抑菌作用，但其作用较弱。
达克罗宁(dyclonine)是一种氨基酮类局部麻醉药，不同于酰胺类和酯类，多用于皮肤及口腔黏膜的表面的新型局部麻醉药，其作用机制与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果，具有麻醉效果好、安全性高、其毒性作用比普鲁卡还低，不良反应少，常用浓度为l％。最大的特点是粘膜表面麻醉作用起效快，当1％溶液涂布粘膜表面，1min开始出现麻醉作用，4min达高峰作用明显，持续麻醉时间为20min-25min左右，存在特别明显的缺点是维持口腔粘膜局部麻醉时间太短。达克罗宁除了用于局部麻醉外，还对部分细菌和真菌具有抑菌作用，其作用较弱。
壳聚糖季铵盐(chitosan quaternary ammonium salt，HACC)是将壳聚糖中的氨基基团替换成季铵基团而得到的壳聚糖衍生物，它融合了壳聚糖和季铵盐的优点，其在水中的溶解度大提高，抗菌作用和吸附保湿性明显增强，其抗菌作用在弱碱性和温度在40℃时效果最佳，具有无毒等特点，因而被广泛用于食品加工、药物负载、环境保护、控释及抗菌材料的制备等多种领域。HACC作为一种阳离子型高分子电解质，其中季铵根离子带正电荷的强阳离子性，可与众多细菌表面形成电价键，产生应力导致溶菌作用，从而使细菌死亡，其抑菌作用与壳聚糖季铵盐有浓度依赖关系。主要对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、牙龈卟啉菌、白色念珠菌、中间普氏菌、厌氧菌和部分真菌都有良好的抑制效果。
ε-聚赖氨酸(ε-poly-L-lysine,ε-PL)产生于白色链霉菌的发酵过程中，ε-PL的形成是通过赖氨酸单体在α-羟基和β-氨基之间形成酰胺键连接而成。ε-PL是一种天然的生物代谢产品，其杀菌能力强、抑菌谱广、水溶性和热稳定性良好，在体内无残留，无致畸，无致突变，能进行生物降解，可作为一种安全、高效的食品防腐剂，而且其已被FDA批准为安全食品保鲜剂。在酸性或弱酸性环境中，ε-PL对酵母菌、霉菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有一定的抑菌效果。最主要的是革兰氏阴性的大肠杆菌、沙门氏菌这类不太容易被其他天然抑菌剂控制的菌种，ε-PL对它们有显著的抑菌效果。
因此，本发明在经过大量的实验验证工作后，将蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸作为一种组合方剂，其中蟾蜍灵和达克罗宁的粘膜表面麻醉作用在作用强度、作用时间具有明显的互补及协同作用。因口腔常见的细菌种类多有葡萄球菌、链球菌、乳酸杆菌、厌氧菌、嗜酸乳杆菌等。壳聚糖季铵盐和β-聚赖氨酸均为食品添加剂，在抗菌各有优势，二种物质联合应用可增强抗菌效果。本发明率先证实本组方在口腔粘膜表面麻醉作用和抑菌作用方面具有明显的协同作用。
二、实施例
实施例1
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，按照质量百分比计，准备以下原料：蟾蜍他灵0.1％，达克罗宁1.5％，壳聚糖季胺盐1.5％，ε-聚赖氨酸1.5％，透明质酸1.5％，珍珠粉1.5％，聚乙烯醇1.5％，木糖醇1.5％，无水乙醇5.0％，余量为水。
制备步骤如下：
步骤1，预先将聚乙烯醇加纯化水加热溶胀，壳聚糖季胺盐加纯化水浸泡2h，木糖醇、珍珠粉加纯化水溶解，然后将三相混合，搅拌均匀，形成凝胶基质；
步骤2，将相应重量的蟾蜍他灵、达克罗宁ε-聚赖氨酸放入搅拌容器中，在常温下搅拌混合为低熔的共溶混合物；
步骤3，将混合均匀的凝胶基质直接加入上述搅拌容器中，与低熔的共溶混合物搅拌均匀；
步骤4，在上述搅拌容器中加入无水乙醇，强力搅拌10min-20min；
步骤5，检测复方凝胶的质量后，灌装。
实施例2
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，按照质量百分比计，准备以下原料：蟾蜍他灵0.3％，达克罗宁3.0％，壳聚糖季胺盐2.0％，ε-聚赖氨酸1.5％，透明质酸2.5％，珍珠粉1.0％，聚乙烯醇2.5％，木糖醇1.0％，无水乙醇4.0％，余量为水。
制备步骤同实施例1。
实施例3
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，按照质量百分比计，准备以下原料：蟾蜍他灵0.5％，达克罗宁2.5％，壳聚糖季胺盐0.5％，ε-聚赖氨酸0.5％，透明质酸1.0％，珍珠粉2.5％，聚乙烯醇2.0％，木糖醇4.0％，无水乙醇10.0％，余量为水。
制备步骤同实施例1。
实施例4
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，按照质量百分比计，准备以下原料：蟾蜍他灵0.05％，达克罗宁0.5％，壳聚糖季胺盐1.0％，ε-聚赖氨酸2.5％，透明质酸0.5％，珍珠粉3.0％，聚乙烯醇2.0％，木糖醇10.0％，无水乙醇7.0％，余量为水。
制备步骤同实施例1。
实施例5
一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，按照质量百分比计，准备以下原料：蟾蜍他灵0.5％，达克罗宁0.5％，壳聚糖季胺盐2.5％，ε-聚赖氨酸1.5％，透明质酸1.0％，珍珠粉2.0％，聚乙烯醇0.5％，木糖醇6.5％，无水乙醇1.0％，余量为水。
制备步骤同实施例1。
二、药理学实验验证
1、抑菌效果
口腔内细菌的种类繁杂，有葡萄球菌、链球菌、诞链球菌、轻性链球菌、厌氧链球菌、奈瑟氏菌、范永氏球菌、棒状杆菌、放线菌属、以色列放线菌、乳杆菌属、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、酶乳杆菌、短乳杆菌、双又乳杆菌、厌氧扩菌属、甸行性菌属、梭菌属、泊氏奋森氏梭形杆菌、痰螺旋菌、痰弧菌属、色柔氏螺旋体等等。当然，最多、最主要的是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌。采用本发明上述实施例制得的抑菌凝胶检测口腔常见主要菌的抑菌效果，并了解本发明的抑菌凝胶不同抑菌成分的杀菌作用及有无协同作用。
1.1材料与方法
细菌培养基由牛肉膏、琼脂粉、蛋白胨和氯化钠组成，ε-聚赖氨酸由广州市诺康化工有限公司提供，壳聚糖季胺盐由南通绿神生物工程有限公司提供，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌由空军军医大学第三附属医院生物中心提供，酶标仪由美国Biocell公司提供，荧光显微镜由日本Nikon公司提供。使用改良Kirby-Bauer琼脂纸片扩散法，将测试凝胶分为4组：①C组:空白对照组(基础凝胶内无ε-聚赖氨酸和壳聚糖季胺盐)；F组：复方甘美达凝胶组(凝胶内含麝香草酚和洋甘菊花，德国Stada Arzneimittel AG)；G组：抗菌素对照组(0.5％金霉素软膏)；本发明的抑菌凝胶组为S组，根据凝胶内所含抗菌成份的不同又分为3组：SH组：壳聚糖季胺盐凝胶组(基础凝胶内含1.5％壳聚糖季胺盐)；Sε组：ε-聚赖氨酸实凝胶组(基础凝胶内含1.5％ε-聚赖氨酸)；SHε组：抑菌复方凝胶组(基础凝胶内同时含1.5％壳聚糖季胺盐和1.5％ε-聚赖氨酸，即壳聚糖季胺盐和ε-聚赖氨酸的含量同实施例1)。选用营养琼脂培养基标准质控的金黄色葡萄球菌(ATCC2592)、大肠杆菌(ATCC2592)和变形链球菌(ATCC35668)标准菌株，制作SH组、Sε组和SHε组纸片，以C组和J组纸片作为平行对照，分散贴在同一培养基上，然后孵育箱内孵育24h，待菌落形成后，测量并记录各个各组的抑菌环的直径(mm)。各组溃疡面积、免疫组化阳性细胞计数及抑菌环直径使用SPSS 22.0方差分析，两两比较。P<0.05为有统计学差异。
1.2实验结果
研究结果表明，0.5％金霉素软膏(G组)、复方甘美达凝胶(F组)、壳聚糖季胺盐凝胶(SH组)、ε-聚赖氨酸凝胶(Sε组)和本发明的抑菌复方凝胶组(SHε组)均对金葡菌、大肠杆菌和变形链球功具一定的抑制作用，依据图1、2、3、4显示的抑菌环直径大小统计结果由强到弱结论为：①金葡菌：本发明的抑菌复方凝胶组﹥壳聚糖季胺盐凝胶﹥0.5％金霉素软膏＝复方甘美达凝胶＝ε-聚赖氨酸凝胶；②大肠杆菌：复方甘美达凝胶＝本发明的抑菌复方凝胶组﹥ε-聚赖氨酸凝胶＝0.5％金霉素软膏＝壳聚糖季胺盐凝胶；③变形链球菌：本发明的抑菌复方凝胶组﹥0.5％金霉素软膏＝复方甘美达凝胶﹥壳聚糖季胺盐凝胶＝ε-聚赖氨酸凝胶(＝为统计学无差异)。
有上述实验结果可知，本发明的抑菌复方凝胶组对口腔常见菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌)均具明显的抑制作用，主要优点：①本发明的抑菌复方凝胶组对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌抑菌作用优于金霉素(G组)，金霉素临床常用广谱抗生素；优于复方甘美达凝胶组(F组)，复方甘美达凝胶组是目前临床常用的口腔溃疡抑菌凝胶剂，德国史达德大药厂专利产品；②本发明的抑菌复方凝胶组的抑菌作用显著优于SH组和Sε组，说明壳聚糖季胺盐凝胶和ε-聚赖氨酸凝胶对3种细菌抑菌作用具有明显的协同作用，从图2、3和4显示协同作用非常显著。
2、对动物口腔溃疡的治疗作用
2.1动物口腔溃疡模型制备及分组
4月龄的雄性新西兰兔20只(由空军军医大学动物中心提供)，体质量2.2kg～2.5kg，随机均分为43组，每只兔口腔内制备双侧溃疡，B组：左侧为成纤维生长因子凝胶(basic fibroblast growth factor，bFGF)组，右侧为空白对照组。F组：左侧为复方甘美达凝胶组，右侧为空白对照组。SHε组：左侧为本发明抑菌凝胶(SHε)组，右侧为空白对照组。根据口腔溃疡模型制造规范，采用90％苯酚溶液灼烧法建立口腔溃疡动物模型。使用0.24ml速眠新和0.24ml1％戊巴比妥钠溶液麻醉实验动物。在底部开口直径5mm的塑料管内放置90％苯酚润湿的棉球，与底部开口平齐，将底部开口置于兔口腔上颌前庭沟粘膜转折处，持续60s，以保证溃疡面的位置、深浅和大小一致,创面于次日形成圆形溃疡，表面充血，无伪膜，边界较清晰。每只兔烧灼左右两个相同大小溃疡面，左侧为治组，右侧为对照组。(图5)。
2.2观察指标
2.2.1抹药方法：溃疡形成后，分别于每日于8、12和19点将等量的本发明抑菌凝胶、复方甘美达凝胶和成纤维生长因子凝胶均匀涂抹于溃疡表面于，各组右侧溃疡表面不涂抹任何药膏，让其自然愈合作为空白对照。
2.2.2检测指标:①在实验第1天、3天、5天和7d相同时间点测量口腔溃疡创面直径。②在实验第7天各组选一个溃疡固定标本供IL-8、TNF-α和SOD检测使用，并免疫组化染色后在高倍镜下阳性细胞最多的视野随机取10个做阳性细胞计数。③分别于第3天、5天和7天各组随机选取一只兔，使用1％戊巴比妥钠麻醉后处死，切取溃疡组织，放入4％多聚甲醛溶液中固定24h，后行脱水，石蜡包埋，切片，HE染色观察溃疡组织病理变化。
2.3实验结果
2.3.1口腔溃疡面愈合的变化
每只新西兰兔右侧溃疡面为不治疗对照组，左侧为不同的药物治疗组，各组左右溃疡面积均为19.23±0.64mm2范围内，造模后第1天各组溃疡面均增大到40.75±0.71mm2，第3天30.85±0.86mm2，制造口腔溃疡后第1天溃疡面积各组均明显增大，之后逐渐缩小，第3天各组溃疡面积缩小程度无明显差别(P﹥0.05),第5天和第7天各组溃疡面积仍然明显缩小，但各组缩小程度出现差异，本发明抑菌组(SHε组)和bFGFF组(B组)溃疡面积的缩小程度显著优于空白对照组(A组)和复方甘美达凝胶组(F组)(*P<0.05或**P<0.01)，SHε组和bFGFF组之间无差异(图6)。
图7、8、9、10结果表明3个实验组(bFGFF凝胶、复方甘美达凝胶和本发明抑菌凝胶)对IL-8、TNF-α和SOD均具有不同程度的影响，与空白对照A组比较均显著降低(P<0.01)，三组之间无差异，其中仅bFGFF凝胶对IL-8没有影响(P﹥0.05)。
2.3.3各组口腔溃疡面创面(组织病理)愈合的变化
在新西兰兔口腔圆形溃疡形成后，采用bFGFF凝胶、复方甘美达凝胶和本发明抑菌凝胶分别进行治疗，在溃疡治后第7天麻醉新西兰兔，取溃疡组织进行HE染色。如图11所示空白对照A组和复方甘美达凝胶F组仍见明显溃疡面，表面不光滑，可见明显坏死脱落组织。bFGFFB组粘膜表粗糙，坏死脱落组织较A组和F组少。本发明抑菌凝胶(SHε)组口腔溃疡面创面基本愈合，溃疡比较光滑，基本无坏死组织。
结论：本发明抑菌凝胶对动物口腔溃疡具有良好的治疗作用，主要优点：①本发明抑菌凝胶(SHε组)从溃疡面创面愈合面积和病理学均优于bFGFF凝胶(B组)和复方甘美达凝胶(F组)，其机理与调节IL-8、TNF-α和SOD相关因子有关。
3、镇痛效果的临床观察
口腔溃疡是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，好发于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，口腔溃疡发作时影响患者日常生活质量最重要的临床症状是疼痛，剧烈的局部灼痛，严重影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便，可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。所以消除局部疼痛是治疗口腔溃疡的众中之重，消除局部疼痛是让患者恢复正常生活的重要基础。
下述实验通过临床病例观察本发明抑菌凝胶对口腔溃疡局部的止痛效果，并与相关止痛成分及临床常用溃疡局部止痛凝胶比较，为临床应用和创新技术保护提供依据。
3.1志愿者及分组
选择无全身系统性疾患的口腔溃疡志愿者16例，采用随机抽签法将其均分3组：B组：蟾蜍他灵凝胶(凝胶内含0.1％蟾蜍他灵)；D组：达克罗宁凝胶(凝胶内1.5％达克罗宁)组；F组：复方甘美达凝胶组(凝胶内含2％利多卡因)；SHε组：本发明抑菌凝胶(凝胶内含0.1％蟾蜍他灵+1.5％达克罗宁)组，每组4例。
3.2凝胶使方法：
患者均经过口腔粘膜病科医师确诊患急性复发性口腔溃疡，无慢性全身系统性疾病，年龄18～60岁成年人，遵循知情同意的原则，并表示配合本次临床观察及记录相关数据。各组志愿者按照以下时间使用凝胶，分别在口腔溃疡表面涂抹凝胶6次/日，起床时7:00、午饭前11:30、晚饭前18:30、睡前22:00，各取0.1g涂抹于溃疡表面。
3.3观察指标：
①起效时间，从涂抹凝胶到溃疡完全无痛时间，包括饮食、说话均无疼痛；②维持时间，从涂抹凝胶后完全无痛到出现轻度疼痛时间；③无效：涂抹凝胶后30分钟内无止痛效果；④不良反应，记录涂抹凝胶后3小时内出现与其相关的恶心、呕吐、头晕、头痛、皮肤潮红、寻麻疹等不适现象。每位志愿者每天使用4次，连续使用2天，记录8次相关数据。
实验数据均采用卡方检验(Chi-square test/Chi-Square Goodness-of-FitTest)，两两比较，P<0.05为有统计学差异。
3.4实验结果：
研究结果提示，4个实验组对口腔溃疡均具明显的止痛效果，但在止痛起效时间、止痛维持时间和局部刺激性方面存在一定差异。D组、F组和SHε组止痛起效时间均较快，均2min左右，3组之间无统计学差异(P﹥0.05)，仅B组起效时间较慢(9.32±0.67)，起效时间是其他3组的4倍多。D组和F组局部止痛维持时间为35min～40min，而B组和SHε组止痛维持时间为165min～179min，止痛维持时间是D组和F组4倍以上，其中SHε组(178.23±4.67min)止痛时间也明显长于B组(165.68±5.73min)。在局刺激性方面4组中仅B组32次均存在溃疡表面明显的刺激作用，而4组除B组出现局部刺激外均无不良反应(表1)。
表1四种口腔溃疡凝胶止痛效果的对比较(Mean±SD min,n＝32)
注：B组：蟾蜍他灵凝胶组。D组：达克罗宁凝胶组，F组：复方甘美达凝胶组；SHε组：本发明抑菌凝胶组。与B组比较，*P<0.05，**P<0.01；与D组比较#P<0.01；与F组比较$P<0.01。
结论：本发明抑菌凝胶(SHε组)对口腔溃疡具显著的止痛作用，与其他组比较具下列优点：①起效时间快，明显快于蟾蜍他灵凝胶(B组)；②止痛维持时间长，明显长于达克罗宁凝胶(D组)和复方甘美达凝胶(F组)；③无局部刺激作用，优于蟾蜍他灵凝胶(B组)。提示本发明抑菌凝胶中蟾蜍他灵和达克罗宁在起效时间和维持止痛时间方面具有显著的协同作用；④安全性高，本发明抑菌凝胶使用后无局部刺激作用，也任何不良反应。
4总结论：
4.1本发明抑菌凝胶的抑菌效果
本发明抑菌凝胶对口腔常见菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌)均具明显的抑制作用，主要优点：①本发明抑菌凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形链球菌抑菌作用优于金霉素(G组)，金霉素临床常用广谱抗生素；优于复方甘美达凝胶组(F组)，复方甘美达凝胶组是目前临床常用的口腔溃疡抑菌凝胶剂，德国史达德大药厂专利产品；②本发明抑菌凝胶的抑菌作用显著优于SH组和Sε组，说明壳聚糖季胺盐凝胶和ε-聚赖氨酸凝胶对3种细菌抑菌作用具有明显的协同作用，从图2、3和4显示协同作用非常显著。
4.2本发明抑菌凝胶(SHε组)对口腔溃疡具显著的止痛作用
与其他组比较具下列优点：①起效时间快，明显快于蟾蜍他灵凝胶(B组)；②止痛维持时间长，明显长于达克罗宁凝胶(D组)和复方甘美达凝胶(F组)；③无局部刺激作用，优于蟾蜍他灵凝胶(B组)。提示本发明抑菌凝胶中蟾蜍他灵和达克罗宁在起效时间和维持止痛时间方面具有显著的协同作用；
④安全性高，本发明抑菌凝胶使用后无局部刺激作用，也任何不良反应。
4.3本发明抑菌凝胶对口腔溃疡的治疗效果
本发明抑菌凝胶对动物口腔溃疡具有良好的治疗作用，主要优点：①本发明抑菌凝胶(SHε组)从溃疡面创面愈合面积和病理学均优于bFGFF凝胶(B组)和复方甘美达凝胶(F组)，其机理与调节IL-8、TNF-α和SOD相关因子有关。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物，其特征在于，包括蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸；
且蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸的质量比为(0.05～0.5)：(0.5～3.0)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)。
2.根据权利要求1所述的针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物，其特征在于，蟾蜍他灵、达克罗宁、壳聚糖季铵盐和ε-聚赖氨酸的质量比为0.1：1.5：1.5：1.5。
3.一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，其特征在于，该复方凝胶的原料，以质量百分比计，包括：
4.根据权利要求3所述的针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶，其特征在于，该复方凝胶的原料，以质量百分比计，包括：
5.一种权利要求3或4所述的针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将聚乙烯醇加水加热溶胀处理，壳聚糖季铵盐加水浸泡处理，木糖醇和珍珠粉加水溶解处理，将上述处理后得到的三种物料混合后搅拌均匀，形成凝胶基质；
2)将蟾蜍他灵、达克罗宁和ε-聚赖氨酸在常温下混合搅拌均匀，制得混合物；
3)将步骤1)的凝胶基质与步骤2)的混合物搅拌均匀，再加入无水乙醇，充分搅拌均匀后，制得针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的复方凝胶。
6.根据权利要求5所述的针对口腔溃疡的及粘膜炎性疼痛的复方凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，加入无水乙醇，充分搅拌10min～20min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010442641.8A CN111388500B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010442641.8A CN111388500B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111388500A true CN111388500A (zh) | 2020-07-10 |
| CN111388500B CN111388500B (zh) | 2021-08-24 |
Family
ID=71418661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010442641.8A Active CN111388500B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111388500B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112126222A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-25 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种提高ε-聚赖氨酸稳定性的方法及其在抑菌产品中的应用 |
| CN115025125A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-09 | 四川大学 | 一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1270814A (zh) * | 2000-03-21 | 2000-10-25 | 辛耀禄 | 止咳、祛痰、平喘胶囊及其制备方法 |
| US20020132008A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-09-19 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
| CN1480216A (zh) * | 2003-07-21 | 2004-03-10 | 霍义宏 | 一种治疗体表伤的复方抗菌剂及其制备方法 |
| CN1528460A (zh) * | 2003-09-29 | 2004-09-15 | 中国医学科学院皮肤病研究所 | 主治口腔溃疡的复方局部用药物 |
| WO2014019452A1 (zh) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | 南京神奇科技开发有限公司 | 抗微生物的物理方法 |
| CN103977012A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-08-13 | 青岛市市立医院 | 一种治疗口腔溃疡的滴剂及其制备方法 |
| CN106474053A (zh) * | 2015-08-28 | 2017-03-08 | 贵州扬生医用器材有限公司 | 一种含氨基酸的复合高分子胶体创面消毒液及其制法 |
| CN107929232A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-04-20 | 北京德得创业科技有限公司 | 一种多效抑菌杀菌修复凝胶及其制备方法与应用 |
-
2020
- 2020-05-22 CN CN202010442641.8A patent/CN111388500B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1270814A (zh) * | 2000-03-21 | 2000-10-25 | 辛耀禄 | 止咳、祛痰、平喘胶囊及其制备方法 |
| US20020132008A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-09-19 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
| CN1480216A (zh) * | 2003-07-21 | 2004-03-10 | 霍义宏 | 一种治疗体表伤的复方抗菌剂及其制备方法 |
| CN1528460A (zh) * | 2003-09-29 | 2004-09-15 | 中国医学科学院皮肤病研究所 | 主治口腔溃疡的复方局部用药物 |
| WO2014019452A1 (zh) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | 南京神奇科技开发有限公司 | 抗微生物的物理方法 |
| CN103977012A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-08-13 | 青岛市市立医院 | 一种治疗口腔溃疡的滴剂及其制备方法 |
| CN106474053A (zh) * | 2015-08-28 | 2017-03-08 | 贵州扬生医用器材有限公司 | 一种含氨基酸的复合高分子胶体创面消毒液及其制法 |
| CN107929232A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-04-20 | 北京德得创业科技有限公司 | 一种多效抑菌杀菌修复凝胶及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| GABRIEL CASTRO-FALCON ET AL: "Nitrosopyridine Probe To Detect Polyketide Natural Products with Conjugated Alkenes: Discovery of Novodaryamide and Nocarditriene", 《CHEM. BIOL.》 * |
| 周东新等: "口腔溃疡膜的研制及临床疗效观察", 《口腔材料器械杂志》 * |
| 季宇彬主编: "《抗癌中药药理与应用》", 28 February 1999, 黑龙江科学技术出版社 * |
| 汪苑苑等: "口腔扁平苔藓感染相关因素的研究进展", 《北京口腔医学》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112126222A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-25 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种提高ε-聚赖氨酸稳定性的方法及其在抑菌产品中的应用 |
| CN115025125A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-09 | 四川大学 | 一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法 |
| CN115025125B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-09-29 | 四川大学 | 一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111388500B (zh) | 2021-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111388500B (zh) | 一种针对口腔粘膜溃疡炎性疼痛与抑菌的药物组合物及其凝胶和制备方法 | |
| CN110791452A (zh) | 一株改善口腔健康的唾液乳杆菌jyls-372及产品和制备方法 | |
| MX2012004509A (es) | Composicion externa para la piel que comprende una sal y azucar como ingredientes activos para prevenir y tratar la vaginosis y uso de la misma. | |
| CN109045071B (zh) | 一种可以减轻口臭的组合物及其应用 | |
| CN109481527B (zh) | 一种制备预防或治疗口腔疾病的中药组合物及其应用 | |
| CN115607577A (zh) | 一种具有缓解口腔炎症功效的益生菌剂及其制备方法和应用 | |
| CN1052891C (zh) | 口疮漱口液 | |
| CN117143783B (zh) | 一种唾液联合乳杆菌vb330及其应用 | |
| CN111905058A (zh) | 一种用于皮肤黏膜护理和伤口修复的药物组合物及其制备方法 | |
| CN107050106A (zh) | 一种用于预防和治疗慢性咽炎的含片 | |
| AU2007298511B2 (en) | Compositions for prevention and treatment of mastitis and metritis | |
| CN107485584A (zh) | 一种口腔护理组合物 | |
| CN107982300B (zh) | 一种喷雾剂及其制备方法和应用 | |
| CN114470007A (zh) | 含乳酸菌发酵产物之创伤外用组合物及其用途 | |
| CN104922575A (zh) | 支气管炎患者适用的含片 | |
| CN105726390B (zh) | 一种防治牙龈炎的牙膏 | |
| CN104689075B (zh) | 治疗压疮的中西药联合的药物 | |
| CN114504646B (zh) | 一种含粘蛋白的人工唾液组合物及其制备方法与应用 | |
| CN115919918B (zh) | 一种丝瓜醇沉提取物的应用 | |
| WO2018203303A1 (en) | Compositon for the treatment of aphthas and mouth ulcers | |
| CN114983874B (zh) | 一种中药挥发油组合物漱口液 | |
| CN113876657B (zh) | 紫荆花提取物在口腔护理用品中的应用 | |
| CN109568428B (zh) | 小儿涌泉贴膏 | |
| CN1223373C (zh) | 一种利咽止痛的制剂 | |
| CN106214619A (zh) | 一种多菌种生物复合活性牙膏及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20240112 Granted publication date: 20210824 |
|
| PP01 | Preservation of patent right |