CN111372913A - 一种制备2-芳基丙二酸衍生物的方法、中间体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备2‑芳基丙二酸衍生物的方法、中间体及其应用。该方法以环己二烯类化合物为原料，依次经过异构化反应和卤化试剂存在下的卤化反应和一定温度下的脱卤化氢芳构化反应得到2‑芳基丙二酸衍生物3。与现有技术相比具有以下显著特征和优点：(1)反应不需要昂贵的金属催化剂；(2)反应不需要使用具有安全隐患的强碱；(3)反应安全、条件温和、收率高、成本低，有利于工业化生产。

Description

一种制备2-芳基丙二酸衍生物的方法、中间体及其应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备2-芳基丙二酸衍生物的方法、中间体及其应用。
背景技术
2-芳基丙二酸衍生物是一类重要的有机化合物，广泛应用于材料、医药、农药等领域。例如，2-苯基丙二酸酯是制备高分子材料稳定剂的重要原料(CN102617450B)，2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二酯和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈是制备高效除草剂唑啉草酯的重要中间体(WO 00/78881)。
目前，文献报道制备2-芳基丙二酸衍生物的策略，根据C-C的建立方式可分为三大类。
第一类策略是以卤代芳烃与丙二酸衍生物在催化剂的作用下进行C-C偶联构建目标化合物骨架的手段为特征(Chem.Commun.1984，932、WO 00/78712和WO 2004/050607)。该方法常常需要使用昂贵的有机金属催化剂，且催化剂难以回收套用，成本高。另外，该策略通常使用活泼的卤代芳烃如溴代或碘代芳烃为原料。卤代芳烃，特别是在特定位置上有不同取代基的卤代芳烃，合成困难，通常是以相应的苯胺经重氮-卤代反应制备得到。在重氮-卤代反应过程中不仅产生大量的三废污染，而且存在安全隐患和卤素腐蚀问题。
第二类策略是以苯乙酸衍生物为原料，通过与碳酸二酯在强碱如氢化钠的作用下进行缩合反应构建目标化合物骨架(Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54(48),14447-14451)。该方法所使用的原料苯乙酸衍生物尤其是多取代苯乙酸衍生物制备困难。除此之外，该策略所使用强碱如氢化钠在使用上(需无水无氧操作)及其反应所产生的氢气都是重大的安全隐患，不适合工业化生产。
第三类策略是以2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物为原料，通过在180-200℃和金属催化剂的存在下进行脱氢反应得到产物(WO 2018/120094)。该方法所使用的催化剂通常为贵金属例如钯等，催化剂成本高，且反应温度高，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明技术人员开发出了一种新的制备2-芳基丙二酸衍生物的方法，该方法安全、成本低，适合工业化生产。
一种制备2-芳基丙二酸衍生物3的方法，其特征在于：第一步，以化合物1为原料，经过异构化反应得到中间体2，用方程式表示如下：
Figure BDA0002386227980000021
第二步，中间体2经过卤化试剂存在下的卤化反应和一定温度下的脱卤化氢芳构化反应得到2-芳基丙二酸衍生物3，用方程式表示如下：
Figure BDA0002386227980000022
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；
Y1和Y2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。
作为优选，R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基。
作为优选，Y1和Y2彼此独立地为氰基、-COOMe、-COOEt或-CONH2。
第一步中所述的异构化反应可以在碱如：碱金属氢氧化物、碱金属醇化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属醇化物中的一种或多种的存在下发生，优选为氢氧化钠或甲醇钠；
碱与化合物1的摩尔比为0.8-2.4：1，优选为1.0-1.2：1。
第二步中所述的卤化试剂为卤素单质如氯气或液溴、次卤酸如次氯酸或次溴酸、磺酰卤如磺酰氯或卤化亚砜如氯化亚砜的一种或多种，优选为氯气、磺酰氯或液溴。
第二步中脱卤化氢芳构化反应可以在催化剂的作用下进行，所述的催化剂为碱金属卤化物或碱土金属卤化物的一种或多种，优选为氯化锂或氯化钠。
催化剂与化合物2的摩尔比为0.005-2.4：1，优选为0.02-0.1：1。
第二步所述的脱卤化氢芳构化反应温度为0-150℃，优选为110-150℃。
第一步和第二步反应可以用“一锅法”进行。
使用本发明方法制备得到化合物3，如2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈可以经进一步转化和反应制备8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-7-氧代-1,2,4,5-四氢-7H-吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮杂
Figure BDA0002386227980000031
-9-基特戊酸酯(唑啉草酯)。
与现有技术相比，本发明具有如下显著的特征：
(1)反应不需要昂贵的金属催化剂；
(2)反应不需要使用具有安全隐患的强碱；
(3)反应安全、条件温和、收率高、成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
原料烯烃1经过本领域内已知的方法制备(例如WO2018/120094)。
实施例一：2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的250mL三口瓶中依次加入85.0g甲醇和42.9g 2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液加热到50℃。在该温度下，向反应体系中加入10.8g甲醇钠，搅拌反应5min。反应液经过降温、酸化、萃取、浓缩和分离后得到2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈39.0g，收率91％。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS):δ5.41(m,1H),3.23(m,1H),3.12(q,J＝7.5Hz,1H),2.40-2.35(m,1H),2.15(d,J＝17.5Hz,1H),1.73(d,J＝1.5Hz,3H),1.68-1.59(m,4H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(CDCl3,125MHz):δ189.5,131.7,119.0,111.9,111.7,84.8,44.0,43.0,35.9,30.5,27.4,23.3,12.8,12.2。
实施例二：2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的250mL三口瓶中依次加入85.0g四氢呋喃和42.9g 2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液加热到50℃。在该温度下，向反应体系中加入11.22g氢氧化钾，搅拌反应30min。反应液经过降温、酸化、萃取、浓缩和分离后得到2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈36.9g，收率86％。
实施例三：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中依次加入125g氯苯和53.5g按实施例一方法制备的2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液降温到0℃。在该温度下，向反应体系中通氯气，直到反应完全。反应液浓缩后，依次加入200mL N,N-二甲基甲酰胺和0.42g LiCl。反应液升温回流，直到反应完全。反应液经过降温、萃取、洗涤、浓缩和分离后得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈47.8g，收率为90％。
实施例四：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的500mL三口瓶中依次加入125.0g N,N-二甲基甲酰胺和64.4g按实施例一方法制备的2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液降温到0℃。在该温度下，向反应体系中通氯气，直到反应完全。反应液浓缩后加入N-甲基吡咯烷酮300mL，升温到130℃直到反应完全。将反应液降低到室温后，经过萃取、洗涤、浓缩和分离得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈51.0g，收率为80％。
实施例五：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中依次加入85.0g乙酸和21.5g按实施例一方法制备的2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到45℃。在该温度下，滴加17.6g液溴的60g乙酸溶液，滴完在该温度下反应2h。反应液浓缩后依次加入100mL N,N-二甲基甲酰胺和0.95gLiBr。反应液升温回流，直到反应完全。反应液经过降温、萃取、洗涤、浓缩和分离后得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈10.6g，收率为50％。
实施例六：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的500mL三口瓶中依次加入170.0g乙酸和42.9g按实施例一方法制备的2-(2,6-二乙基-4-甲基-3-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到45℃。在该温度下，滴加29.8g磺酰氯，滴完在该温度下继续反应1h。反应液浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺200mL，升温到130℃，直到反应完全。将反应液降低到室温，经过萃取、洗涤、浓缩和分离得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈30.0g，收率为70％。
实施例七：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的250mL三口瓶中依次加入125.0g氯苯和64.4g2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到50℃。在该温度下，向反应体系中加入16.2g甲醇钠，搅拌反应5min。将反应液降温到0℃。在该温度下，向反应体系中通氯气，直到反应完全。反应液浓缩后加入N-甲基吡咯烷酮300mL，升温到110℃直到反应完全。将反应液经过降温、萃取、洗涤、浓缩和分离得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈49.0g，收率为77％。
实施例八：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的500mL三口瓶中依次加入125.0g氯苯和53.5g 2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到50℃。在该温度下，向反应体系中加入13.4g甲醇钠，搅拌反应5min。将反应液降温到0℃。在该温度下，向反应体系中通氯气，直到反应完全。将反应液经过脱溶后，依次加入200g N,N-二甲基甲酰胺和0.85g LiCl。将反应混合液升温回流，直到反应完全。反应液经过浓缩、洗涤、分离后得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈47.2g，收率为89％。
实施例九：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的500mL三口瓶中依次加入125.0g氯苯和53.5g 2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到50℃。在该温度下，向反应体系中加入13.4g甲醇钠，搅拌反应5min。将反应混合液降温到0℃。在该温度下，向反应体系中通氯气，直到反应完全。反应液经过脱溶后依次加入200g N,N-二甲基甲酰胺和1.17g NaCl。反应液升温回流，直到反应完全。反应液经浓缩、洗涤、分离后得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈45.6g，收率为86％。
实施例十：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的250mL三口瓶中依次加入85.0g四氢呋喃和42.9g 2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈，搅拌混合。将反应液升温到50℃。在该温度下，向反应体系中加入8.0g氢氧化钠，搅拌反应5min。将反应液冷却到室温，向反应体系中加入32.7g 5％次氯酸钠溶液，再向反应体系中缓慢滴加10％盐酸，调节pH为3-4。室温搅拌反应30min。反应液中加入乙酸乙酯萃取，有机相经过分液、洗涤、干燥、浓缩后加入200mLN,N-二甲基甲酰胺。升温到回流，直到反应完全。反应液经过降温、酸化、洗涤、浓缩和分离后得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈29.5g，收率为70％。
实施例十一：2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙酸甲酯的制备
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中依次加入60.0g乙酸乙酯和30.0g 2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)乙酸甲酯，搅拌混合。将反应液升温到50℃。在该温度下，向反应体系中加入6.8g甲醇钠，搅拌反应5min。将反应液降温到5℃。在该温度下向反应体系中通氯气，直到反应完全。反应液经脱溶后依次加入100mLN,N-二甲基甲酰胺和0.22gLiCl。升温回流，直到反应完全。反应液浓缩、洗涤、分离后得到2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙酸甲酯23.1g，收率为81％。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS):δ6.95(s,2H),3.80(s,3H),2.76-2.59(m,4H),2.32(s,3H),1.24(t,J＝9.5Hz,6H)。13CNMR(CDCl3,125MHz):δ166.5,142.8,139.2,128.2,123.9,115.9,53.7,36.8,26.3,21.1,15.0。
实施例十二：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺的制备
向配有磁力搅拌器、温度计的100mL三口瓶中依次加入3.6g水和50.0g浓硫酸，搅拌混合。将反应混合液升温到45℃。向得到的反应液中缓慢加入21.2g 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈。反应液在50℃搅拌反应5h。降温，将反应混合物到入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥浓缩后得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺24.1g，收率97％。
实施例十三：唑啉草酯的合成
向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中依次加入24.8g按实施例十一方法制备的2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺、21.0g[1,4,5]-氧二氮杂
Figure BDA0002386227980000061
二氢盐酸盐、125.0g氯苯和40.4g三乙胺。将反应液加热回流，待反应完全后将反应液冷却到室温，缓慢加入21.6g新戊酰氯，并在室温下继续搅拌反应2h。然后将该混合物用稀盐酸调节pH为3-4，乙酸乙酯萃取。合并的有机相经过干燥、浓缩后用己烷重结晶得到产物唑啉草酯29.6g，收率为74％。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS):δ8.88(s,2H),4.28-4.26(m,2H),3.94-3.93(m,2H),3.89-3.83(m,4H),2.56-2.47(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.39(s,3H),1.12(t,J＝9.0Hz,3H),1.23(s,9H)。

Claims (10)

1.一种制备2-芳基丙二酸衍生物3的方法，其特征在于：第一步，以化合物1为原料，经过异构化反应得到中间体2，用方程式表示如下：
Figure FDA0002386227970000011
第二步，中间体2经过卤化试剂存在下的卤化反应和一定温度下的脱卤化氢芳构化反应得到2-芳基丙二酸衍生物3，用方程式表示如下：
Figure FDA0002386227970000012
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；
Y1和Y2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基；Y1和Y2彼此独立地为氰基、-COOMe、-COOEt或-CONH2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中所述的异构化反应在碱的存在下进行，所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属醇化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属醇化物中的一种或多种；碱与化合物1的摩尔比为0.8-2.4：1；第二步中所述的卤化试剂为卤素单质、次卤酸、磺酰卤或卤化亚砜的一种或多种；第二步中脱卤化氢芳构化反应在催化剂的作用下进行，所述的催化剂为碱金属卤化物或碱土金属卤化物的一种或多种；催化剂与化合物2的摩尔比为0.005-2.4：1；第二步所述的脱卤化氢芳构化反应温度为0-150℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，第一步中所述的碱优选为氢氧化钠或甲醇钠；碱与化合物1的摩尔比优选为1.0-1.2：1；第二步中所述的卤化试剂优选为氯气、磺酰氯或液溴；第二步中脱卤化氢芳构化反应催化剂优选为氯化锂或氯化钠；催化剂与化合物2的摩尔比优选为0.02-0.1：1；第二步所述的脱卤化氢芳构化反应温度优选为110-150℃。
5.根据权利要求1-4所述的任一方法，其特征在于，第一步和第二步反应可以用“一锅法”进行。
6.一种中间体2，其结构式表示如下：
Figure FDA0002386227970000021
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；
Y1和Y2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基；Y1和Y2彼此独立地是氰基、-COOMe、-COOEt或-CONH2。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1、R3为氢，R2为甲基，R4、R5为乙基；Y1和Y2为氰基。
9.根据权利要求1-4任一方法制备的2-芳基丙二酸衍生物3的应用，其特征在于化合物3进一步反应制备8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-7-氧代-1,2,4,5-四氢-7H-吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮杂
Figure FDA0002386227970000022
-9-基特戊酸酯。
10.根据权利要求6-8所述的中间体2，其特征在于中间体2应用于8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-7-氧代-1,2,4,5-四氢-7H-吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮杂
Figure FDA0002386227970000023
-9-基特戊酸酯的制备。
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