CN1113638C - 包覆片剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于以熔化物压延法制造包覆锭剂之方法,其中是将含活性成分的熔化物于二层包覆物料间引入模制辊内。

Description

包覆片剂的制造方法

本发明是关于制造包覆片剂的方法,此法是使含活性成分的熔化物在有反向滚动的滚模内压延,此滚模表面有凹陷,可接受片剂组合物并使之模制(熔化物压延法)。

DE-A 1 766 546及US-A 4,880,585号曾揭示以压延含活性成分的熔化物制造片剂的方法。此制法的基础是将活性成分埋入载剂熔化物中,此类载剂的例子有脂肪物质或水溶性热塑聚合物。熔化物是借熔化活性成分,聚合物,及适宜时使用的其他扶助物质制成,例如于挤压器内制成,并于下流模制压延机使熔化物成形,制成片剂,此片剂受冷时变硬。此模制压延机包括一对反向转动的模制辊,模制辊表面有凹陷,此凹陷对应于所需片剂的一半的形状。在二辊的接触区接触时,即将二辊凹陷内的片剂组合物互相合并,模制成片剂。

市场上所见的多数片剂都是制成膜涂覆片剂,即在生产的最后步骤中给片剂包上一层水溶性聚合物的薄膜。基于数种理由,此膜涂覆常是必要的,因为,例如:a)在片剂达胃内前必须将活性成分和/或扶助物质的味道遮盖,b)所用活性成分对,例如,光线、湿气等不稳定,c)片剂需作颜色涂覆以利辨认。

到现在为止,保护层(涂覆)几乎都是借将水溶性聚合物溶液(有机溶剂和/或水)喷于片剂上并同时干燥完成。除现在传统上的膜涂覆(层厚度在微米范围内)外,还有糖涂覆层加工,使用较厚的含糖的混合物,糖涂覆层厚度有时在毫米范围内。此等广泛使用的技术在各种教科书(见H. Sucker,P.Fuchs,P.Speiser:Pharmazeutische Technologie;2ndedeition,G.Thieme Verlag,Stuttgatr(1991),页347-368内已有叙述。

如果以熔化物压延制成的片剂上需作涂覆,必须在片剂已冷却后以另一步骤完成涂覆。此类涂覆是以传统方法完成,例如在回转鼓内喷涂,或用浸管法或于流化床内完成。

传统的加涂覆层或作糖涂覆层的方法需比较很高的能量,因为喷溶液中所用的溶剂必须在喷于片剂上后迅速除去。此外,因为喷速不能定得如需要的那样高,涂覆过程一般需数小时方能完成。

这样,以另一步骤作涂覆的方法相当浪费时间,也需另外的机器和工作人员,这在生产成本上会有明显的增加。

本发明提供了一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,此包覆物料为片剂涂膜材料,所述材料包括选自下组的聚合物:聚乙烯醇、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯酯、丙烯酸树脂及其混合物,b)将包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,c)将形成片剂包覆的部分从两层包覆物料上切下,同时片剂组合物模制成所需的片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到用包覆物料完全均匀包覆的片剂。

另一方面,本发明提供了一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括

a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,此包覆物料为包装材料,所述材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、铝或涂覆铝,b)将包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到封在凸泡包装内的片剂。

另一方面,本发明提供了一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,每层包覆物料包括一内侧套片层和一外侧套片层,内侧套片层直接面对熔融片剂组合物,由包括选自下组的聚合物的包覆物料组成:聚乙烯醇、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯酯、丙烯酸树脂及其混合物,外侧套片层由包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、铝或涂覆铝的包覆物料组成,b)将内侧片层和外侧片层的包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,c)将形成片剂包覆的部分从两内层包覆物料上切下,同时片剂组合物模制成所需的片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到用内侧片层包覆物料完全均匀包覆的片剂,d)将外侧片层的包覆物料包覆到包衣的熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,从而整个片剂被外侧片层的包覆物料所包覆,得到封在凸泡包装内的片剂。

本发明的目的在提供一种借熔化物压延以生产包覆的片剂的方法,此法中片剂的包覆可以简单及节省成本的方式完成。

发明人等已发现此目的可借将含有活性成分的熔化物于二层包覆物料间引入压延模制辊内作熔化物压延生产片剂达成。

所以本发明是关于包覆片剂之制法,此法是用含活性成分的熔化物在有二反向模制辊的压延机内模制成包覆的片剂,而此二反向模制辊表面有互相相反的凹陷以接受并模制片剂组合物,其中含活性成分的熔化物是于二层包覆物料间被引入模制辊。

开始制造此片剂时,将含一或多种医药上可接受的活性剂及一或多种传统的扶助物质制成混合物,将此混合物的至少一种成分熔化,使混合物成糊或粘性液体(热塑料),使可被挤压。

然后将医药混合物以传统方法熔化,较佳是在挤压机内熔化,依需要饲入模制压延机内,例如如US-A4,880,585所述。

在饲入熔化物的同时,形成包覆物料的二片层也饲入模制辊,此二模制辊是沿表面线彼此接触或彼此相距极近,这样二片层即各被置于模制辊及熔化物间。然后,在压延时片剂组合物即被模制成所需的片剂形式,同时,形成片剂包覆的部分从片层上切下,包覆于片剂上。模制辊的温度一般是50至150℃,此温度可使片层物料软化包覆于片剂上。片层物料于片剂的边缘熔化,借以包覆每一片剂,使整个片剂被包覆物料作完全均匀地涂覆。

如有需要,再将包覆的片剂作冷却处理,例如于空气内或冷浴内冷却。

本发明的优点在,传统上各分立的制颗粒、打片及涂覆过程,必须分别间断进行,而本发明则一次完成,且是连续进行的。此外,涂覆也不需另外的能源,因为涂覆和打片(于本发明中是压延)是同时进行的,反正打片也需较高温度。

于较佳具体实施例中,使用适于片剂上作膜涂覆的片层,以制成膜涂覆的片剂。膜的层厚度有很大范围。这在传统的喷上去的方法中只能借改变喷的时间作到(使喷的时间增长或缩短)。此新法(省时)的优点在制造较厚的层上特别明显,因为可极快地、很均匀地包上较厚的涂覆层。一般而言,可使用10微米至500微米厚度的片层。也可使用厚度不同的片层,这样片剂的上半部分与下半部分可有不同厚度的涂覆,以便能影响,例如,片剂在胃肠道中的溶解特点。

片层物料可选自各种物料。唯一的要求是此物料必须是医药上可接受的。可选片层物料使制成的片剂在胃液内溶解,或使制成的片剂中的活性成分作改善的释出,例如具肠涂覆的片剂或具延长活性的片剂,例如,长时间释出型的片剂,延长释出型的片剂,重复释出型的片剂或延迟释出型的片剂。

适于制造此类膜涂覆的片剂的并能迅速在酸性胃液内溶解的片层物料特别是明胶,聚乙烯醇,烷基纤维素如甲基纤维素,羟烷基纤维素如羟乙基-、羟丙基-或羟丙基甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,特定的丙烯酸树脂如以二甲胺基乙基甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯(EudragitE)等为基础的共聚物,可单独使用或使用其混合物。

根据本发明,用作涂覆以改变活性成分释出的膜形成物的实例是烷基纤维素,如乙基纤维素,聚乙烯酯如聚乙烯醋酸酯,特定的以丙烯酸树脂如以甲基丙烯酸及甲基丙烯酸醋(Eudragit L及S)为基础的共聚物,纤维素邻苯二甲酸酯如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,等等。释出特性还可用不同物料的片层影响,也可用多种片层包覆片剂的一半或二半。

在使用水溶性片层时,现已证明热塑聚合物如羟烷基纤维素、明胶或丙烯酸树脂是特别合适的片层物料。其使用厚度约50至150微米,而且可于片剂上制成很薄的均匀的水溶性涂覆。

本发明方法可制成实质上无菌的片剂。片剂组合物的熔化,如是于挤压机内实行,产物中强烈的剪切能量输入可杀死组合物内的微生物,以致可作为灭菌产物饲入模制辊内。然后如果使用灭菌聚合物片层,并且熔化物压延是在无菌条件下进行,例如在灭菌空气内进行(层流),所制成的片剂即为灭菌的。然后可于灭菌条件下以另一过程将片剂包装,或较佳是于模制同时将片剂作泡包装(见后述)。后一情形,与传统的分别包装法相比,使产物被病原微生物感染的危险大为减少。

根据本发明片层也可含另一活性成分。此活性成分可以是与片剂组合物的活性成分不相容的。这样可以使不相容的彼此分开。片层内含有活性成分也可以使片层内的活性成分先释出,再以片剂内所含的活性成分提供另一单一剂量或维持药物浓度。

于另一具体实施例中,所用片层是适于包装片剂的。此等片层特别是不溶于水的、热成形的片层,较佳的物料是聚乙烯,聚丙烯,聚氯乙烯,聚对苯二甲酸乙二酯,聚苯乙烯,铝或涂覆的铝。用此法,片剂可立即被封于泡封装内。这样即不需习惯上的另外包装步骤,此法可以极简单的方式作无菌包装,尤以特别注意使片剂条的外缘封得不透气时为然。

现已惊奇地发现,热片剂组合物并不如预期地粘于不溶于水的热成形片层上,这便不至于使将来取出片剂时发生困难或甚至不可能。

现已证明,在包装片剂时合并使用具接受并模制片剂组合物的模制辊及平滑辊特别有利。使用此法,可使“半”个片剂封于泡封袋内,此泡封袋一边是凹陷的,可以接受片剂,另一边用可拉出的平滑板封闭。在此情形时,现已证明使用铝片层或涂覆的铝片层最易于封闭包装。

也已证明,较佳是不像通常一样任已包装的片剂在空气中冷却,而是用另外的冷却步骤。冷却的合适方法是水浴,冷气流等。这可避免包装内的片剂冷却得太慢,冷却得太慢会导致片剂变形。

也可以同时使用供片剂作膜涂覆用的片层及供片剂泡包装用的片层。此情形下,模制辊内的熔化物被用作膜涂覆的片层包覆,并同时被封于包装片层内。这样即可使所有制造片剂的基本操作,即打片、包衣、及包装,于单一步骤完成,而且此单一步骤还可连续进行。这可节省大量成本。

现已证明,在有些情形下可用模型离型剂涂覆于所用模制辊或片层上,特别是覆于其外边,可促进片剂或包装脱离模制辊。合适的模型离型剂的例是矽氧烷树脂,硬脂酸,硬脂酸钙或镁,石蜡,鲸蜡基醇或卵磷脂。

根据本发明方法,也可以用简单的方式加另外的添加剂于片层上。此类添加剂的例有色素,色素可使片剂的上、下面或包装有不同颜色,矫味剂,增塑剂等。也可于一面板材或二面板材上作印刷,例如印上数字、名称等,以确保病人辨别片剂。这种印刷,到现在为止,只能以另一手续以墨水喷射印刷机完成。

凹陷的形状及因此凹陷所制成的片剂的形状可随所需选择。长形的及椭圆形一段形状的凹陷特别方便,可制得长椭圆形片剂及双凸形片剂。

如有需要,也可制成可分开的片剂。要制这样的片剂时,可于凹陷的底部设一小凸缘,此凸缘一般是几微米高,这样即使终产的片剂形成一断痕。但较佳是使用至少一个其凹陷被至少一条伸至模制辊表面的细棒分开的模制辊,以形成断痕。

上述制造片剂的混合物特别是这样的混合物,其含有医药上可接受的聚合物(混合物的玻璃转变温度低于混合物中化合物的分解温度),例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷(NVP)及乙烯基酯(特别是醋酸乙烯酯)的共聚物,醋酸乙烯酯及巴豆酸的共聚物,部分水解的聚醋酸乙烯酯,聚乙烯醇,伸乙基/乙烯基醋酸酯共聚物,聚(羟乙基甲基丙烯酸酯),甲基丙烯酸甲酯及丙烯酸共聚物,纤维素酯,纤维素醚,特别是羟丙基纤维素,聚乙烯二醇或聚乙烯,较佳是NVP与乙烯基醋酸酯的共聚物,羟丙基纤维素及聚乙烯二醇/聚乙烯氧化物。各共聚物的K值(H.Fikentscher,Cellulose-Chemie 13(1932)58-64及71-74)是于10至100范围内,较佳是12至70,特别是12至35,PVP的K值为12-35,特别是12-17。

聚合粘合剂必须与所有成分的整个混合物于50至180,较佳是60至130℃软化或熔化,致使组合物可挤压。所以混合物的玻璃转变温度必须低于180,较佳是130℃。如果必要,此温度可用传统的药理上可接受的增塑扶助剂降低,此类增塑扶助剂如长链醇,乙二醇,丙二醇,三甲基醇丙烷,三甘醇,丁二醇,戊醇,己醇,聚乙烯二醇,矽氧烷,芳香族羧酸酯(例如二烷基邻苯二甲酸酯,偏苯三酸酯,苯甲酸酯,对苯二酸酯)或脂肪族二羧酸酯(例如二烷基己二酸酯,癸二酸酯,壬二酸酯,柠檬酸及酒石酸酯)或脂肪酸酯。

传统医药上的扶助物质,其总量可达聚合物重量的100%,为补充剂,如硅酸盐或硅藻土,硬脂酸或其盐,如其镁盐或钙盐,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,滑石粉,蔗糖,乳糖,谷物或玉米淀粉,马铃薯粉,聚乙烯醇,以及增湿剂,防腐剂,崩溃剂,吸附剂,增色剂,矫味剂(参考例如,H.Sucker et al,Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart 1978)。其适宜性的唯一条件是其充分的热稳定性。

医药活性成分,以本发明目的言,意为在加工条件下不分解的所有具医药效果的副作用最小的物质。每剂量单位内活性成分的量及浓度可有很大变化,此视其活性及释出速度而定。唯一条件是须足以达所需效果。是以,活性成分的浓度可在0.1至95重量%范围内,较佳是20至80,特别是30至70重量%。也可用活性成分的复合物。供本发明目的使用的活性成分也可是维生素及矿物质,以及嗦囊治疗剂与杀虫剂。

本发明方法可用于加工下述活性成分:醋丁酰心安(acebutolol),乙酰基半胱胺酸,乙酰基水杨酸,无环鸟苷(acyclovir),阿普唑仑(alprazolam),骨得醇(alfacalcidol),尿囊素,别嘌呤醇(allopurinol),安步罗素(ambroxol),丁胺卡那征素(amikacin),阿米洛利(amiloride),胺基醋酸,乙胺碘呋酮(amiodarone),阿米替林(amitriptyline),安罗得平(amlodipine),阿摩西林(amoxicillin),胺苄青征素(ampicillin),抗坏血酸,天冬酰苯丙胺酸甲酯,阿斯太咪唑(astemizole),氯酰心安(atenolol),倍氯美松(beclomethasone),羟苄丝肼(benserazide),氢氧化苄烷胺(benzalkonium hydroxide),苯佐卡因(benzocaine),苯甲酸,倍他米松(betamethasone),倍撒费布雷特(bezafibrate),生物素,双环哌丙醇(biperiden),拜索普罗醇(bisoprolol),哌唑索(prazosin),溴吡二氮(bromazepam),溴苄环己烷,2-溴-麦角隐亭(bromocriptine),布得松得(budesonide),布撒麦克(bufexamac),布氟美的(bufiomedil),丁螺旋酮(buspirone),卡啡因,樟脑,巯甲丙脯酸,卡马西平(carbamazepine)卡比多巴(carbidopa),碳铂(carboplatin),类胡罗卜素如B-胡萝卜素或canthaxathin,头孢氯(cefachlor),头孢力新(cefalexin),西法多西尔(cefatroxil),头孢唑啉(cefazolin),头孢肟(cefixime),头孢胺噻(cefotaxime),头孢噻甲酸肟(ceftazidime),头孢三嗪噻肟(ceftriaxone),头孢糠肟(cefuroxime),西来敌林(celedilin),氯征素,双氯苯双胍己烷(chlorhexidine),氯苯吡胺(chlorpheniramine),氯塞酮(chlortalidone),胆碱,环胞征素,西拉斯太亭(cilastatin),西米替丁(cimetidine),西普氟新(ciprofloxacin),西撒普来得(cisapride),顺铂(cisplatin),克里征素(clarithromycin),克拉夫兰酸(clavulanicacid),氯丙咪嗪(clomipramine),氯硝西泮(clonazepam),可乐定(clonidine),克征唑(clotrimazole),可待因,可乐斯特拉敏(cholestyramine),色甘酸,氰钴酸(cyanocobalamin),环丙氯地孕酮(cyproterone),的索格斯垂尔(desogestrel),地塞米松(dexamethasone),泛醇(dexpanthenol),右甲马南(dextromethorphan),右旋丙氧吩(dextropropoxiphene),苯甲二氮(diazepam),二氯氨苯乙酸(diclofenac),异羟基洋地黄毒苷(digoxin),双氢可待因(dihydrocodeine),二氢麦角胺(dibydroergotamine),敌他竭(diltiazem),苯海拉明(diphenhydramine),吉皮拉茂(dipyridamole),安乃近(dipyrone),的索皮拉美(disopyramide),胍双咪酮(domperidone),多巴胺(dopamine),埃那拉普瑞尔(enalapril),麻黄素,肾上腺素,麦角骨化醇(ergocalciferol),麦角胺,红征素,雌二醇,乙炔基雌二醇,鬼臼乙叉苷(ctoposide),球桉树素(Eucalyptusglobulus),菲茅替定(famotidine),菲劳底平(felodipine),芬诺菲卜来特(fenofibrate),酚丙喘宁(fenoterol),芬太尼(fentanyl),黄素单核甘酸(flavin mononucleotide),氟苯达唑(fluconazole),氟桂嗪(flunarizine),氟尿嘧啶(fluorouracil),氟苯氧丙胺(fluoxetine),氟联苯丙酸(flurbiprofen),速尿(furosemide),二甲苯氧庚酸(gemfibrozil),庆大征素(gentamicin),银杏叶(Ginkgo biloba),降压糖(glibenclamide),吡磺环己脲(glipizide),氯氮平(clozapine),光果甘草(Glycyrrhizaglabra),愈创木酚甘油醚(guaifenesin),氟哌丁苯(haloperidol),肝素,透明质酸,双氢克尿塞(hydrochlorothiazide),二氢可待因酮(hydrocodone),氢化可体松(hydrocortisone),氢化吗啡酮(hydromorphone),氢氧化异丙托铵(ipratropium hydroxide),异丁苯丙酸(ibuprofen),依米品能(imipenem),消火痛(indomethacin),衣阿海斯尔(iohexol),碘异肽醇(iopamidol),二硝酸异山梨醇(isosorbide dinitrate),单硝酸异山梨醇(isosorbidemononitrate),异维甲酸(isotretinoin),酮替芬(ketotifen),酮康唑(ketoconazole),苯酮苯丙酸(ketoprofen),酮乐克(ketorolac),柳胺心定(labetalol),乳果糖(lactulose),卵磷酯,左旋肉毒碱(levocarnitine),左旋多巴(levodopa),左旋谷他咪多(levoglutamide),左旋18-甲炔诺酮(levonorgestrel),左旋甲状腺素(levothyroxine),利多卡因(lidocaine),脂酶(lipase),硫辛酸(lipoic acid),里新普里(lisinopril),氯苯呱酰胺(loperamide),氯羟去甲安定(lorazepam),乐瓦斯太亭(lovastatin),甲羟孕酮(medrosyprogesterone),薄荷醇,甲胺喋呤(methotrexate),甲基多巴(methyldopa),甲基强的松龙(methylprednisolone),灭吐灵(metoclopramide),美多心安(metoprolol),双氯苯咪唑(miconazole),咪达作兰(midazolam),二甲胺四环素(minocycline),咪诺西第(minoxidil),咪索普罗斯脱(misoprostol),吗啡,多种维生素混合物或复合物及矿物盐,N-甲基麻黄素,那夫替卓呋喃(naftidrofyryl),甲氧萘丙酸(naproxen),新征素,硝苯吡啶甲酯(nicardipine),麦角溴菸酯(nicergoline),菸碱酰胺(nicotinamide),尼古丁。菸碱酸,硝苯吡啶(nifedipine),尼莫的盼(nimodipine),尼春的盼(nitrendipine),尼作替定(nizatidine),炔诺酮(norethisterone),诺夫克新(norfloxacin),18-甲炔诺酮(norgestrel),去甲替林(nortriptyline),奈斯他亭(nystatin),阿夫乐新(ofloxacin),阿美普拉唑(omeprazole),望丹斯壮(ondansetron),胰酶,泛醇(panthenol),泛酸,醋胺酚(paracetamol),青征素G,青征素V,苯巴必妥,己酮可可碱(pentoxifylline),脱羟肾上腺素(phenylephrine),去甲麻黄碱(phenylpropanolamine),苯妥英(phenytoin),吡氧噻嗪(piroxicam),多粘菌素B(polymyxin B),聚烯吡酮-碘(povidone-iodine),普拉瓦斯他亭(pravastatin),泼尼松龙(prednisolone),溴麦角环肽(bromocriptine),普罗帕芬弄(propafenone),奈心安(propranolol),假麻黄碱(pseudoephedrine),吡哆醇(pyridoxine),奎尼丁(quinidine),拉米普来(ramipril),兰尼替定(ranitidine),利血平(reserpine),视黄醇(retinol),核黄素,利福平(rifampicin),芸香苷(rutoside),糖精,舒喘宁(salbutamol),撒卡妥宁(salcatonin),水杨酸,新斯他亭(simvastatin),生长激素(somatropin),甲磺安心定(sotalol),螺内酯(spironolactone),硫糖铝(sucralfate),舒博坦(sulbactam),磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole),舒宁(sulpiride),二苯氧胺(tamoxifen),喃氟啶(tegafur),特普仑弄(teprenone),特拉作新(teraxosin),三级丁喘宁(terbutaline),泰非那定(terfenadine),荼碱,硫胺,血小板抑制剂(ticlopidine),噻吗心字(timolol),川克撒酸(tranexamic acid),全反维生素A酸(tretinoin),丙酮缩去炎松(triamcinolone acetonide),胺苯喋啶(triamterene),甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim),三羟乙基芦丁(troxerutin),尿嘧啶(uracil),丙戊酸(valproic acid),万古征素(vancomycin),戊脈安(verapamil),维生素B1,B2,B4,B6,B12,D3,E,K,甲酰四氢叶酸(folinic acid),则多定(zidovudine).

少数情形可制成固体溶液。“固体溶液”一词是精于此技艺者所熟知的,如开始时列举的文献所举的例。医药活性成分于聚合物内所成的固体溶液中,活性成分是以分子分散于聚合物中。

下述实例说明本发明,但并无限制性。实例1将60.0重量%的Kollidon VA-64(BASF)(聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯(60∶40)的共聚物)及40.0重量%的单水合乳糖之混合物于双螺旋挤压机(ZSK-40,Werner+Pfleiderer)内以如下条件挤压:--温度:注1:80℃注2:100℃注3:130℃注4:130℃模:135℃--物料通过量:25公斤/小时--螺旋速:    160转/分钟将熔化物5与约300微米厚的二聚丙烯片层2(热成形泡片层)一起引入模制压延机内。此模制压延机有二模制辊1,二辊的转动方向如箭头所示(模制辊的使用宽度约14毫米),模制辊1内之凹陷3设计成可将熔化物模制成重约1000毫克的长形片剂(20×8.5毫米)4。在片剂条包装于PP片层内时物料离开压延机。片剂并非一个个地被封于片层内,因为模制辊已作调整,各片剂在任何点都不会直接接触(间隔约0.1毫米)。由于条由片剂算起约14公分宽(模制辊上7平行的片剂排),冷却后很易除去PP片层。任何时间熔化物都不会与PP片层粘结。可以个别地密封片剂排,或者之后将外缘熔接跨过整个模制辊密封片剂条(排除空气)。

本发明所用压延机及模制辊可用原已知的方法冷却或加热,相关步骤所用的滚表面的适宜温度也可以此法调整。

Claims (20)

1.一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,此包覆物料为片剂涂膜材料,所述材料包括选自下组的聚合物:聚乙烯醇、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯酯、丙烯酸树脂及其混合物,b)将包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,c)将形成片剂包覆的部分从两层包覆物料上切下,同时片剂组合物模制成所需的片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到用包覆物料完全均匀包覆的片剂。
2.权利要求1的方法,其中包覆物料提供肠溶性包衣或为活性成分改变释出的包衣。
3.权利要求1的方法,其中包覆物料还包括活性成分。
4.权利要求1的方法,其中包覆物料的不同片层在材料或厚度方面彼此不同。
5.权利要求1的方法,其中包覆物料还包括色素或矫味剂或防粘剂。
6.权利要求1的方法,其中压延机的模制辊具有不同的凹陷。
7.权利要求1的方法,其中压延机具有一个带凹陷的模制辊和一个光滑的模制辊。
8.权利要求1的方法,其中压延机具有至少一个带凹陷的模制辊,该凹陷被至少一个细棒分开,该细棒基本上延伸到模制辊的表面并形成为得到可分片剂的刻痕。
9.权利要求1的方法,其中压延机具有涂有脱模剂的模制辊。
10.权利要求1的方法,还包括冷却硬化包覆片剂。
11.一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,此包覆物料为包装材料,所述材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、铝或涂覆铝,b)将包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到封在凸泡包装内的片剂。
12.权利要求11的方法,其中包覆物料的不同片层在材料或厚度方面彼此不同。
13.权利要求11的方法,其中包覆物料还包括色素或矫味剂或防粘剂。
14.权利要求11的方法,其中压延机的模制辊具有不同的凹陷。
15.权利要求11的方法,其中压延机具有一个带凹陷的模制辊和一个光滑的模制辊。
16.权利要求11的方法,其中压延机具有涂有脱模剂的模制辊。
17.一种生产包覆片剂的方法,其通过i)将一种或多种药物活性成分与一种或多种常用辅料混合,得到药物混合物,ii)将药物组合物熔化,得到熔融的片剂组合物,iii)在压延机内模制熔融的片剂组合物,此压延机有反向转动的模制辊,至少一个模制辊表面上有凹陷以接收并模制熔融的片剂组合物,该方法包括a)在二层包覆物料间将熔融的片剂组合物引入压延机,每层包覆物料包括一内侧套片层和一外侧套片层,内侧套片层直接面对熔融片剂组合物,由包括选自下组的聚合物的包覆物料组成:聚乙烯醇、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯酯、丙烯酸树脂及其混合物,外侧套片层由包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、铝或涂覆铝的包覆物料组成,b)将内侧片层和外侧片层的包覆物料包覆到熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,c)将形成片剂包覆的部分从两内层包覆物料上切下,同时片剂组合物模制成所需的片剂形状,从而整个片剂被包覆物料包覆,得到用内侧片层包覆物料完全均匀包覆的片剂,d)将外侧片层的包覆物料包覆到包衣的熔融片剂组合物上,同时片剂组合物模制成所需片剂形状,从而整个片剂被外侧片层的包覆物料所包覆,得到封在凸泡包装内的片剂。
18.权利要求17的方法,其中包覆物料的不同片层在材料或厚度方面彼此不同。
19.权利要求17的方法,其中压延机的模制辊具有不同的凹陷。
20.权利要求17的方法,其中压延机具有一个带凹陷的模制辊和一个光滑的模制辊。
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