CN1129418C - 制备透镜状片剂的方法及专用于该方法的压延机模制辊 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于利用熔化压延制备透镜状片剂的方法,其中系使用具有椭圆形片段形状的凹陷的模制辊。根据本发明方法制造出的片剂易于去除边料,且当片剂的上下两半间的错位很小时,可磨去片剂残余物。

Description

制备透镜状片剂的方法及专用于该方法的压延机模制辊
本发明是关于用表面具有凹陷以接受并模制熔化物的反向转动的模制辊以模制含有活性成分的熔化物制造透镜状片剂的方法(熔化压延)。
DE-A 1766 546及US-A 4880585揭示以压延含活性成分的熔化物制造片剂。此制法的基础是将活性成分埋入如脂肪物质或水溶性热塑聚合物的载剂熔化物中。熔化物是以熔化活性成分、聚合物、及视情形使用的其他扶助物质之混合物制成,例如在挤压机内制成,并于下流模制压延机内模制熔化物制成片剂,此制成的片剂以冷却硬化。此模制压延机包括一对反方向转动的模制辊,模制辊表面有对应的刻痕(凹陷),此刻痕对应于所需片剂的一半的形状。片剂模制时,对二滚的接触区使一滚凹陷内的片剂组合物与另一滚相反的凹陷内的片剂组合物合并即制成片剂。US-A 4880585叙述棒状片剂(长形片剂)的制造方法。
以熔化压延法制造片剂,压片过程会导致由熔化物残余物所构成的粗糙边缘。此粗糙边缘必须在片剂冷却后以去除边料技术去掉。在硬、脆片剂调配物及薄粗糙边缘时,去除边料可以简单方式完成,例如将片剂置于转动容器内借片剂彼此之间的磨擦完成去除边料。在粗糙边缘很厚或调配物会变形时,简单的去除边料是不可能的。例如US-A 4 880585所述的长形片剂去除边料,只用上述简单的转动容器内去除边料法是不可能令人满意的。在此情形下为确保适宜的去除边料,必须用另一去除边料技术,而这又增加生产成本。
由于模制辊制造的不准确性或由于模制辊的转动不一致,用以模制片剂的凹陷常不准确地彼此相对。其后果是片剂的两半会彼此错位。
从图2可看出US-A 4 880 585所揭示的长形片剂的上下两半间的此种错位。要制得可用的片剂必须磨去突出的片剂残余物。从图2可明显地看出,必须磨去前此技艺制得的片剂上的大量物料,而这是极费时间的,而且也必然伴有物料的损失。DE-A 3 830 355建议一避免上述困难的方法,此法是于25℃以传统打片机挤压后行压延而非模制片剂。
1.一种在压延机内借由模制含活性成分之熔化物以制造透镜状片剂之方法,此压延机具有反向转动的模制辊,模制辊表面具有互为相反的凹陷,以接收并模制熔化物,使用辊上具有呈椭圆形片段形状的凹陷的模制辊,其中上缘凹陷之正切表面与模制辊表面间之角度系小于45°。
2.根据技术方案1的方法,其中使用的模制辊具有呈球形片段形状的凹陷。
3.根据上述技术方案1的方法,其中系使用加有离型剂之模制辊。
4.根据上述技术方案2的方法,其中系使用加有离型剂之模制辊。
5.根据技术方案1-4中任一项的方法,其中系使用含有至少一种医药上可接受的水溶性聚合物的含活性成分之熔化物。
6.根据技术方案5的方法,其中系使用聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯基吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物,醋酸乙烯酯及巴豆酸的共聚物,部分水解的聚醋酸乙烯酯,聚乙烯醇,乙烯/醋酸乙烯酯共聚物,聚甲基丙烯酸羟乙酯,甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸之共聚物,纤维素酯,纤维素醚,或聚乙二醇作为聚合物。
7.根据上述技术方案1-4中任一项之方法,其中系使用至少一个模制辊,此模制辊之凹陷系被至少一条基本上延伸达模制辊表面并形成刻痕的细棒分开。
8.根据上述技术方案5之方法,其中系使用至少一个模制辊,此模制辊之凹陷系被至少一条基本上延伸达模制辊表面并形成刻痕的细棒分开。
9.一种用于技术方案1-4任一项方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
10.一种用于技术方案5方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
11.一种用于技术方案6方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
12.根据技术方案9的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
13.根据技术方案10的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
14.根据技术方案11的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
本发明的目的在提供制备片剂的方法,以此法可简单地去除边料片剂并除去因片剂之二个半片剂间的错位所形成的突出部分。
发明人等已发现,此目的可借于模型内行熔化压延制造片剂达成,于此模型内粗糙边缘之平面与片剂体间之角度大于90。此型的片剂为透镜形状。
所以本发明是关于在压延机内模制含有活性成分的熔化物以制造透镜状片剂的方法,此压延机有二个反向转动的模制辊,模制辊上有凹陷以接受并模制熔化物,其中使用至少一个有椭圆形一段的形状的凹陷的模制辊。
图解说明:
图1为US-A 4 880 585揭示的于侧边具突起的长形锭观。
图2为对应的长形片剂上下两半彼此错位的横断面。
图3为以本发明制得的具粗糙边缘的片剂的侧面观。
图4也为以本发明制得的片剂,片剂上下两半互相错位之侧面观。
压延机之模制辊彼此沿表面线接触,如前所述,模制辊上有椭圆形一段的形状的凹陷,每一凹陷都对应于片剂的一半。
根据本发明的方法,由于模制辊凹陷为椭圆形一段的形状,可制成平透镜状片剂。此等凹陷较佳是球形的一段的形状,这样可制出圆形片剂。
根据本发明所制得的片剂,其粗糙边缘是凸出于片剂平面中央的轮状边缘。粗糙边缘平面与片剂体所形成的角α(粗糙边缘的正切面)大于90°,较佳是大于135°。对应方式中,粗糙边缘上下二正切面的角2α大于180°,较佳是大于270°,见图3。与此相对应的,以凹陷言,凹陷正切表面与凹陷所成的角及滚正切表面的凹陷交叉点与滚面所成的角小于90°,较佳是小于45°。
与此相反的,在前此技艺的长形片剂中,粗糙边缘平面与片剂体所成的角是α约90°,粗糙边缘处上下正切表面所成的角是约180°,见图1。
这在后续去除边料步骤上有相当影响。长形片剂时需长去除边料时间,但本发明所制得片剂之去除边料时间可大幅减低,这是因为较大角度使去除边料时片剂互相接触的频率(较佳接近度)及强度增强。本发明制得的片剂的较尖的且尚未去除边料的锐利外缘,在去除边料阶段再加以磨圆,这样最后可制成与传统方法所制得的片剂(即压颗粒所制成的片剂)在形状上及外观上都相同。
根据本发明所制得的片剂的另一优点在于,当片剂上下两半错位时需要磨擦掉的片剂物料很少,由图4所明显看出。其结果是,一方面磨擦片剂所需时间相当少,另一方面可减少所用模制压延对正确性及转动的规格,这就降低了成本。
如果结合使用有椭圆形凹陷的模制辊及平滑辊,错位的问题性可完全避免。这样制成的片剂的一半是椭圆形的一段的形状或是球形的一段的形状,例如图3所示。此种片剂像例如图3所示的片剂一样容易去除边料。
如果需要,也可以制造可分的片剂。要产生可分的片剂时,可于凹陷底部制成通常为几微米大小的小凸缘,此小凸缘可于制好的片剂上形成断痕。但较佳是使用凹陷被至少一条基本上伸至模制辊表面的并形成断痕的细棒分开的至少一个模制辊。
制成片剂时,先将含一或多种成分及一或多种传统上的扶助剂混合物以熔化或软化至少一种成分使成糊或粘稠液体以便挤压。
特别是这样的混合物,其含有医药上可接受的聚合物(混合物的玻璃转变温度低于混合物中所有化合物的分解温度),例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)及醋酸乙烯酯的共聚物,醋酸乙烯酯及巴豆酸的共聚物,部分水解的聚醋酸乙烯酯,聚乙烯醇,乙烯/醋酸乙烯酯共聚物,聚甲基丙烯酸羟乙基酯,甲基丙烯酸甲酯及丙烯酸共聚物,纤维素酯,纤维素醚,聚乙二醇或聚乙烯,较佳是NVP与醋酸乙烯酯的共聚物,羟丙基纤维素及聚乙二醇/聚环氧乙烷。各共聚物的K值(根据H.Fikentscher,Cellulose-Chemie 13(1932)58-64及71-74)是于10至100范围内,较佳是12至70,特别是12至35,PVP的K值为12-35,特别是12-17。
聚合粘合剂必须与所有成分的整个混合物于50至180,较佳是60至130℃软化或熔化,致使组合物可挤压。所以混合物的玻璃性转变温度必须低于180,较佳低于130℃。如果必要,此温度可用传统的药理上可接受的增塑扶助剂降低,此类增塑扶助剂如长链醇,乙二醇,丙二醇,三甲基醇丙烷,三甘醇,丁二醇,戊醇,已醇,聚乙二醇,矽氧烷,芳香族羧酸酯(例如二烷基邻苯二甲酸酯,偏苯三酸酯,苯甲酸酯,对苯二酸酯)或脂肪族二羧酸酯(例如二烷基己二酸酯,癸二酸酯,壬二酸酯,柠檬酸及酒石酸酯)或脂肪酸酯。
传统医药上的扶助物质的例,其总量可达聚合物重量的100%,为补充剂,如硅酸盐或硅藻土,硬脂酸或其盐,如其镁盐或钙盐,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,滑石粉,蔗糖,乳糖,谷物或玉米淀粉,马铃薯粉,聚乙烯醇,以及增湿剂,防腐剂,崩溃剂,吸附剂,增色剂,矫味剂(参考例如,H.Sucker et al,Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart 1978)。此等扶助剂必须是于所用温度为热安定性的。
医药活性成分,以本发明目的而言,意为在加工条件下不分解的所有具医药效果的副作用最小的物质。每剂量单位内活性成分的量及浓度可有很大变化,此视其活性及释出速度而定。唯一条件是须足以达所需效果。是以,活性成分的浓度可在0.1至95重量%范围内,较佳是20至80,特别是30至70重量%。也可用活性成分的复合物。供本发明目的使用的活性成分也可是维生素,以及嗦囊治疗剂与杀虫剂。
本发明方法可用于加工下述活性成分:
醋丁酰心安(acebutolol),乙酰基半胱胺酸,乙酰基水杨酸,无环鸟苷(acyclovir),阿普唑命(alprazolam),骨得醇(alfacalcidol),尿囊素,别嘌呤醇(allopurinol),安步罗素(ambroxol),丁胺卡那征素(amikacin),阿米咯利(amiloride),胺基醋酸,乙胺碘呋酮(amiodarone),阿米替林(amitriptyline),安罗得平(amlodipine),阿摩西林(amoxicillin),胺苄青征素(ampicillin),抗坏血酸,天冬酰苯丙胺酸甲酯,阿斯太咪唑(astemizole),氯酰心安(atenolol),倍氯美松(beclomethasone),羟苄丝肼(benserazide),氢氧化苄烷胺(benzalkonium hydroxide),苯佐卡因(benzocaine),苯甲酸,倍他米松(betamethasone),倍撒费布雷特(bezafibrate),生物素,双环哌丙醇(biperiden),拜索普罗醇(bisoprolol),哌唑索(prazosin),溴吡二氮卓(bromazepam),溴苄环己烷,2-溴-麦角隐亭(bromocriptine),布得松得(budesonide),布撒麦克(bufexamac),布氟美的(buflomedil),丁螺旋酮(buspirone),卡啡因,樟脑,巯甲丙脯酸,卡马西平(carbamazepine),卡比多巴(carbidopa),碳铂(carboplatin),类胡罗卜素如B-胡萝卜素或canthaxathin,头孢氯(cefachlor),头孢力新(cefalexin),西法多西尔(cefatroxil),头孢唑啉(cefazolin),头孢肟(cefixime),头孢胺噻(cefotaxime),头孢噻甲酸肟(ceftazidime),头孢三嗪噻肟(ceftriaxone),头孢糠肟(cefuroxime),西来敌林(celedilin),氯征素,双氯苯双胍己烷(chlorhexidine),氯苯吡胺(chlorpheniramine),氯塞酮(chlortalidone),胆碱,环胞征素,西拉斯太亭(cilastatin),西米替丁(cimetidine),西普氟新(ciprofloxacin),西撒普来得(cisapride),顺铂(cisplatin),克里征素(clarithromycin),克拉夫兰酸(clavulanicacid),氯丙咪嗪(clomipramine),氯硝西泮(lonazepam),可乐定(clonidine),克征唑(ciotrimazole),可待因,可乐斯特拉敏(cholestyramine),色甘酸,氰钴酸(cyanocobalamin),环丙氯地孕酮(cyproterone),的索格斯垂尔(esogestrel),地塞米松(dexamethasone),泛醇(dexpanthenol),右甲马南(dextromethorphan),右旋丙氧吩(dextropropoxiphene),苯甲二氮卓(diazepam),二氯氨苯乙酸(diclofenac),异羟基洋地黄毒苷(digoxin),双氢可待因(dihydrocodeine),二氢麦角胺(dihydroergotamine),敌他竭(diltiazem),苯海拉明(diphenhydramine),吉皮拉茂(dipyridamole),安乃近(dipyrone),的索皮拉美(disopyramide),派双咪酮(domperidone),多巴胺(dopamine),埃那拉普瑞尔(enalapril),麻黄素,肾上腺素,麦角骨化醇(ergocalciferol),麦角胺,红征素,雌二醇,乙炔基雌二醇,鬼臼乙叉苷(ctoposide),球桉树素(Eucalyptusglobulus),菲茅替定(famotidine),菲劳底平(felodipine),芬诺菲卜来特(fenofibrate),酚丙喘宁(fenoterol),芬太尼(fentanyl),黄素单核甘酸(flavin mononucleotide),氟苯达唑(fluconazole),氟桂嗪(flunarizine),氟尿嘧啶(fluorouracil),氟苯氧丙胺(fluoxetine),氟联苯丙酸(flurbiprofen),速尿(furosemide),二甲苯氧庚酸(gemfibrozil),庆大征素(gentamicin),银杏叶(Ginkgo biloba),降压糖(glibenclamide),吡磺环己脲(glipizide),氯氮平(clozapine),光果甘草(Glycyrrhizaglabra),愈创木酚甘油醚(guaifnesin),氟哌丁苯(haloperidol),肝素,透明质酸,双氢克尿塞(hydrochlorothiazide),二氢可待因酮(hydrocodone),氢化可体松(hydrocortisone),氢化吗啡酮(hydromorphone),氢氧化异丙托铵(ipratropium hydroxide),异丁苯丙酸(ibuprofen),依米品能(inipenem),消火痛(indomethacin),衣阿海斯尔(iohexol),碘异肽醇(iopamidol),二硝酸异山梨醇(isosorbide dinitrate),单硝酸异山梨醇(isosorbidemononitrate),异维甲酸(isotretinoin),酮替芬(ketotifen),酮康唑(ketoconazole),苯酮苯丙酸(ketoprofen),酮乐克(ketorolac),柳胺心定(labetalol),乳果糖(lactulose),卵磷酯,左旋肉毒碱(levocarnitine),左旋多巴(levodopa),左旋谷他咪多(levoglutamide),左旋18-甲炔诺酮(levonorgestrel),左旋甲状腺素(levothyroxine),利多卡因(lidocaine),脂酶(lipase),硫辛酸(lipoic acid),里新普里(lisinopril),氯苯呱酰胺(loperamide),氯羟去甲安定(lorazepam),乐瓦斯太亭(lovastatin),甲羟孕酮(medrosyprogesterone),薄荷醇,甲胺喋呤(methotrexate),甲基多巴(methyldopa),甲基强的松龙(methylprednisolone),灭吐灵(metoclopramide),美多心安(metoprolol),双氯苯咪唑(miconazole),咪达作兰(midazolam),二甲胺四环素(minocycline),咪诺西第(minoxidil),咪索普罗斯脱(misoprostol),吗啡,多种维生素混合物或复合物及矿物盐,N-甲基麻黄素,那夫替卓呋喃(naftidrofyryl),甲氧萘丙酸(naproxen),新征素,硝苯吡啶甲酯(nieardipine),麦角溴菸酯(nicergoline),菸碱酰胺(nicotinamide),尼古丁。菸碱酸,硝苯吡啶(nifedipine),尼莫的盼(nimodipine),尼春的盼(nitrendipine),尼作替定(nizatidine),炔诺酮(norethisterone),诺夫克新(norfloxacin),18-甲炔诺酮(norgestrel),去甲替林(nortriptyline),奈斯他亭(nystatin),阿夫乐新(ofloxacin),阿美普拉唑(omeprazole),望丹斯壮(ondansetron),胰酶,泛醇(panthenol),泛酸,醋胺酚(paracetamol),青征素G,青征素V,苯巴必妥,己酮可可碱(pentoxifylline),脱羟肾上腺素(phenylephrine),去甲麻黄碱(phenylpropanolamine),苯妥英(phenytoin),吡氧噻嗪(piroxicam),多粘菌素B(polymyxin B),聚烯吡酮-碘(povidone-iodine),普拉瓦斯他亭(pravastatin),泼尼松龙(prednisolone),溴麦角环肽(bromocriptine),普罗帕芬弄(propafenone),奈心安(propranolol),假麻黄碱(pseudoephedrine),吡哆醇(pyridoxine),奎尼丁(quinidine),拉米普来(ramipril),兰尼替定(ranitidine),利血平(reserpine),视黄醇(retinol),核黄素,利福平(rifampicin),芸香苷(rutoside),糖精,舒喘宁(salbutamol),撒卡妥宁(salcatonin),水杨酸,新斯他亭(simvastatin),生长激素(somatropin),甲磺安心定(sotalol),螺内酯(spironolactone),硫糖铝(sucralfate),舒博坦(sulbactam),磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole),舒宁(sulpiride),二苯氧胺(tamoxifen),喃氟啶(tegafur),特普仑弄(teprenone),特拉作新(teraxosin),三级丁喘宁(terbutaline),泰非那定(terfenadine),茶碱,硫胺,血小板抑制剂(ticlopidine),噻吗心字(timolol),川克撒酸(tranexamic acid),全反维生素A酸(tretinoin),丙酮缩去炎松(triamcinolone acetonide),胺苯喋啶(triamterene),甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim),三羟乙基芦丁(troxerutin),尿嘧啶(uracll),丙戊酸(valproic acid),万古征素(vaneomycin),戊胍安(verapamil),维生素B1,B2,B4,B6,B12,D3,E,K,甲酰四氢叶酸(folinic acid),则多定(zidovudine)。
少数情形可制成固体溶液。“固体溶液”一词是精于此技艺者所熟知的,如开始时列举的文献所举的例。医药活性成分于聚合物内所成的固体溶液中,活性成分是以分子分散于聚合物中。
然后用传统方法将医药混合物熔化,较佳是在挤压机内熔化,并饲如US-A 4 880585所述模制压延机内。如有必要,片剂可在,例如,空气或冷却浴内冷却。
在粘性物料难以脱离或不能脱离模型时,可此用脱模剂,例如,硅氧烷油,硅氧烷涂料,三酸甘油酯或卵磷酯。
今以下述图解及实例说明本发明,但并非限制本发明。
图1示长形片剂1,此片剂是以US-A 4 880 585所述方法制得。此片剂有环绕的粗糙边缘4,将片剂分为上半2及下半3。粗糙边缘平面与片剂体所成角α(粗糙边缘区的正切区)约180°。
图2示对应的长形片剂的横断面,片剂之上半与下半错位。很明显,此片剂残余物5需磨掉以制得均匀表面的片剂。
图3为本发明用二个模制辊制成的片剂的侧面观,模制辊上有球的一段形状的凹陷。粗糙边缘4将片剂分成为上半2及下半3。粗糙边缘处的上及下正切表面所形成的角2α约290°。
图4为基本上对应于图3片剂之侧面观,但片剂上半2与片剂下半3错位。此种片剂需磨掉的片剂残余物较小。实例1
制造此型片剂时,以含60.0重量%的Kollidon VA-64(BASF)(聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物(60∶40))混合物开始。此混合物于一对螺旋挤压机(ZSK-40,Werner+Pfleiderer)内在下述条件下挤压:--温度:
注1:80℃
注2:100℃
注3:130℃
注4:130℃
模: 135℃--物料通过量:25公斤/小时--螺旋速:160转/分钟
将熔化物引入如图3所示的有二模制辊(模制辊有效宽度约14公分)的模制压延机内。模制辊内的凹陷可制成如图3所示之透镜状片剂。
本发明所用压延机及模制辊可用原已知的方法冷却或加热,相关步骤所用的滚表面的适宜温度也可以此法调整。

Claims (14)

1.一种在压延机内借由模制含活性成分之熔化物以制造透镜状片剂之方法,此压延机具有反向转动的模制辊,模制辊表面具有互为相反的凹陷,以接收并模制熔化物,使用辊上具有呈椭圆形片段形状的凹陷的模制辊,其中上缘凹陷之正切表面与模制辊表面间之角度系小于45°。
2.根据权利要求1的方法,其中使用的模制辊具有呈球形片段形状的凹陷。
3.根据上述权利要求1的方法,其中系使用加有离型剂之模制辊。
4.根据上述权利要求2的方法,其中系使用加有离型剂之模制辊。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中系使用含有至少一种医药上可接受的水溶性聚合物的含活性成分之熔化物。
6.根据权利要求5的方法,其中系使用聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯基酯的共聚物,醋酸乙烯酯及巴豆酸的共聚物,部分水解的聚醋酸乙烯酯,聚乙烯醇,乙烯/醋酸乙烯酯共聚物,聚甲基丙烯酸羟乙酯,甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸之共聚物,纤维素酯,纤维素醚,或聚乙二醇作为聚合物。
7.根据上述权利要求1-4中任一项之方法,其中系使用至少一个模制辊,此模制辊之凹陷系被至少一条基本上延伸达模制辊表面并形成刻痕的细棒分开。
8.根据上述权利要求5之方法,其中系使用至少一个模制辊,此模制辊之凹陷系被至少一条基本上延伸达模制辊表面并形成刻痕的细棒分开。
9.一种用于权利要求1-4任一项方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
10.一种用于权利要求5方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
11.一种用于权利要求6方法的压延机模制辊,它具有椭圆形片段形状的凹陷,其中上缘凹陷之正切表面与辊表面间之角度小于45°。
12.根据权利要求9的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
13.根据权利要求10的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
14.根据权利要求11的压延机模制辊,其中凹陷系被至少一条延伸达模制辊表面的细棒分开。
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