CN111356449B - 度他雄胺的固体分散体及其制备方法和含有它的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于改善难溶性药物‑度他雄胺的溶解性或溶出性的度他雄胺的固体分散体及其制备方法和含有它的药学组合物。更具体地，涉及一种度他雄胺固体分散体，包含含有度他雄胺和水溶性高分子载体的共沉物以及吸附剂，其特征在于，所述共沉物中含有的度他雄胺和水溶性高分子载体的重量比为1:10～100。本发明显示出等同或高于
Figure DDA0002497742750000011
软胶囊的溶出率，同时呈现出将相关物质的生成最小化的良好储藏稳定性。

Description

度他雄胺的固体分散体及其制备方法和含有它的药学组合物
技术领域
本发明涉及一种用于改善难溶性药物度他雄胺的溶解性或溶出性的度他雄胺的固体分散体及其制备方法，和含有它的药学组合物。
背景技术
度他雄胺是一种由以下化学式I表示的化合物(17β-N-[2,5-双(三氟甲基)]苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，二氢睾酮是引起雄性激素脱发症和良性前列腺增生症的原因物质，度他雄胺通过抑制将雄性激素睾丸激素转化成二氢睾酮的5-α还原酶的作用，用于治疗良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia)和雄性激素脱发症(androgenetic alopecia)。
[化学式I]
Figure BDA0002497742730000011
但是，度他雄胺不仅是水溶解度仅0.038ng/mL的难溶性药物，而且是一种随氧化和加水分解而生成分解产物的相对不稳定的药物(Subba Rao&Radhakrishnanand,Chromatopia 67,841-845(2008))。
因此，度他雄胺以软胶囊形态来制造和销售，其以液相制剂化来提高溶出率，同时添加稳定剂来提高稳定性。
这种市售的度他雄胺中代表性的产品有原创产品AVODART(
Figure BDA0002497742730000012
Glaxosmithkline)。
AVODART作为使度他雄胺稳定化、且口服用药时可在胃肠道内被吸收的可溶性药物，是一种通过将0.5mg的度他雄胺和0.035mg的丁基化羟基甲苯(用作针对氧化和水解的稳定剂)溶解在349.5mg的油性癸酸/辛酸单二甘油酯中并填充在由明胶组成的软胶囊中的市售产品(
Figure BDA0002497742730000021
FDA化学审查)。
但是，这种如AVODART之类的软胶囊制剂具有软胶囊制剂所特有的问题。
即，由于作为软胶囊的主成分的明胶对热和水分具有敏感性，因此不仅在储藏时随着胶囊被膜的软化或变硬会导致形状发生变化，或由于内容物与被膜之间的反应使明胶发生交联，从而导致崩解或溶出等延迟的问题发生，而且为增进液相制剂特性的稳定性，需要添加如丁基化羟基甲苯之类的稳定剂，据报道，这种稳定剂可能会导致癌症、哮喘和婴幼儿行为障碍。
因此，为克服如AVODART(
Figure BDA0002497742730000022
)之类的软胶囊剂型具有的缺点，含有度他雄胺的固形制剂的剂型改变研究一直在活跃地进行，下面介绍几种代表性的现有技术(由此，将以下文献的全部内容并入引用为本说明书中现有技术的背景技术)。
韩国公开专利公报2016-0087658号(专利文献1)中，公开了一种药剂学组合物，其将度他雄胺溶解于增溶剂中，使其悬浮于轻质无水硅酸中的溶液均一地乳化，并将乳化液与崩解剂和稀释剂等混合、干燥。但是，由于这种方法使用了油性液相的增溶剂，不仅会对消化和吸收产生很大负担，而且其在固形化制剂中的用量要尽可能的少，否则还存在固形化制剂本身制备困难的问题。
韩国注册专利公报第10-1055412号(专利文献2)中，公开了一种片剂的制备方法，其中，将度他雄胺、作为表面活性剂的泊洛沙姆、以及作为油性增溶剂的丙二醇单辛酸酯全部溶解在乙醇中，并使其吸附到由硅化微晶纤维素和二氧化硅组成的吸附剂上。但是，此方法在加工过程中使用乙醇来提高主成分的溶解度，可能会改变度他雄胺的结晶性，因此在制备工艺和储藏时会加速度他雄胺相关物质的生成，从而存在危害稳定性的问题。
韩国注册专利公报第10-0962447号(专利文献3)中，公开了一种用于增溶度他雄胺的自乳化组合物及由此制备的片剂。但是，上述自乳化乳液组合物是为了形成自发分散的乳剂，不可避免地含有大量的泊洛沙姆、蔗糖酯等表面活性剂，此类表面活性剂服用时可能会引起胃肠障碍等问题。
[现有技术文献]
(专利文献1)KR 10-2016-0087658A(2016.07.22)
(专利文献2)KR 10-1055412B1(2011.08.02)
(专利文献3)KR 10-0962447B1(2010.06.03)
发明内容
因此，本发明的发明人提供一种含有度他雄胺的固形制剂及其制备方法，不使用有机溶剂乙醇和诸如丁基化羟基甲苯的对人体有害的稳定剂，同时显示出等同或高于软胶囊的溶出、溶解度，且具有更好的储藏稳定性。
为了解决上述现有技术的问题而提出本发明，
提供一种度他雄胺固体分散体，其特征在于，
包含：含有度他雄胺和水溶性高分子载体的共沉物；以及，吸附剂，
其中，所述共沉物中含有的度他雄胺与水溶性高分子载体的重量比为1:10～100。
另外，本发明提供一种固体分散体，其特征在于，所述水溶性高分子载体选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素中的一种或多种。
另外，本发明提供一种固体分散体，其特征在于，度他雄胺与吸附剂的重量比为1:20～80。
另外，本发明提供一种固体分散体，其特征在于，所述吸附剂选自硅酸铝镁、二氧化硅(Colloidal silicon dioxide)、凹凸棒石(Attapulgite)、膨润土(Bentonite)、以及高岭土(Kaolin)中的一种或多种。
另外，本发明提供一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体进一步含有增塑剂，其选自D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇400、柠檬酸酯、以及三乙酸甘油酯中的一种或多种。
另外，本发明提供一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体进一步含有表面活性剂，其选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、山梨醇酐脂肪酸酯类、丙二醇单及双脂肪酸酯、单或聚氧链烷二醇的药剂学上可接受的C1-5烷基或四氢糠醛二或部分醚、聚氧乙烯脂肪酸醚类、以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
另外，本发明提供一种治疗前列腺增生症和雄性激素脱发症的药学组合物，其含有固体分散体，并含有度他雄胺作为主要活性成分。
另外，提供一种度他雄胺固体分散体的制备方法，该方法依次包括：将水溶性高分子加温至熔点以上且搅拌，并将度他雄胺加入到熔化的熔融状水溶性高分子中的步骤；
将所述混合液冷却并添加吸附剂的步骤；
以及，将所述混合液干燥的步骤。
另外，本发明提供一种固体分散体的制备方法，其特征在于，相对于度他雄胺1重量份，所述水溶性高分子的含量为10～100重量份，
相对于度他雄胺1重量份，所述吸附剂的含量为20～80重量份。
发明效果
本发明显示出等同或高于
Figure BDA0002497742730000041
软胶囊的溶出率，并且将相关物质的生成最小化，显示出良好的储藏稳定性。
附图说明
图1至图6是显示本发明实施例和对照药(AVODART)的比较溶出结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的固体分散体
包含：含有度他雄胺和水溶性高分子载体的共沉物；
以及，吸附剂，
其特征在于，所述共沉物中含有的度他雄胺与水溶性高分子载体的重量比为1:10～100。
所述“共沉物”是指作为主要活性成分的度他雄胺与水溶性高分子载体一起均一地分散和沉淀。
所述“固体分散体”是指共沉物吸附在吸附剂上的状态，通过吸附来增加度他雄胺的润湿性(wettability)，从而进一步增加度他雄胺的溶解性和溶出率。
为制备有效的固体分散体，水溶性高分子载体的种类、分子量、药物的结晶性、药物的溶解度、药物的重结晶化性质、表面活性剂的选择以及各构成基料的组成很重要，另外，与颗粒的多孔性和润湿性等相关的工艺参数也需要进行适当地调整。当药物的组成比高时，药物在固体分散体内以结晶形式存在，其溶解度变化小或易发生重结晶，使固体分散体的效果减弱。相反，当高分子载体的组成比变高时，虽然药物的溶解度和溶出率会增加，但是由于药物给药的途径通常选择口服给药，为了获得可能的制剂形态，必须优化所使用的药物以外的水溶性高分子传递体的量。另外，由于药物的结晶性和溶解度的增加可能会随着固体分散体的制备方法而发生差异，因此确定合适的固体分散体的制备方法也很重要。
特别地，在本发明中，所述共沉物中含有的度他雄胺和水溶性高分子载体的重量比为1:10～100，优选为20至80重量份，更优选为30至70重量份，但是并不限定于此。当水溶性高分子载体的含量在10重量份以下时，度他雄胺和水溶性高分子载体无法形成充分的共沉，没有溶解度或溶出率增进效果，可能会导致无法实现度他雄胺的稳定化；当水溶性高分子载体的含量超过100重量份时，剂型会过度地粘着而导致固形化困难，或固体分散体本身的含量变大，赋形剂等的调节可能性变低，不仅会使片剂等的固形制剂的制备困难，而且可能会发生水溶性高分子载体之间凝集沉淀的问题。
所述水溶性高分子载体可以使用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素中的一种或多种，其中优选为聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，更优选为聚乙二醇。
特别地，聚乙二醇按照下面表1中的分子量等级分为多个种类，且各自具有不同的粘度和熔点，因此本领域技术人员在共沉物的制备时可以考虑这些问题。尤其是，当考虑溶出率或固形制剂的流动性、压片性等物性时，优选使用PEG4000至PEG6000范围内，更优选使用PEG4000。
[表1]
Figure BDA0002497742730000061
度他雄胺和水溶性高分子载体的共沉物是通过将熔融状态的水溶性高分子载体和作为有效成分的度他雄胺混合而成的。将所述水溶性高分子载体预加热至比其熔融温度略高的温度，在搅拌下与作为有效成分的度他雄胺混合并成为液体状态。该工序通过冷却操作(包括室温冷却)结束，成为半固体至固体状态。如果使用具有高分子量的聚乙二醇，则优选在增塑剂的存在下加热。这是因为，在增塑剂的存在下，不仅可以降低熔融温度，而且从熔融均一性的层面来看也是优选的。
另外，在本发明中，当共沉物仅由度他雄胺和水溶性高分子载体形成时，会出现略微粘稠的现象，使得粉末化的固体分散体的制备略有困难，因此，为完成固形制剂的剂型，本发明的固体分散体的特征是含有吸附剂。当使共沉物吸附在吸附剂上时，流动性和压片性得到改善，因此不仅具有片剂易于制备和处理的优点，而且，意想不到的，还具有溶出率增加的效果。一般而言，吸附剂具有将结合的内容物根据浓度释放到一定程度的特性，因此通过使用吸附剂反而使共沉物的溶出增加是反常的。据推测，这可能是因为由于吸附剂的存在，共沉物之间的相互作用降低的原因，但是对此明确的机理还需要进行进一步的研究。
所述吸附剂可以选自硅酸铝镁(包括偏硅酸铝镁)、二氧化硅(包括胶体二氧化硅)、凹凸棒石、微晶纤维素、乳糖、膨润土(Bentonite)、以及高岭土(Kaolin)中的一种或多种，可以优选为偏硅酸铝镁。
优选地，相对于1重量份的度他雄胺，含有吸附剂20-80重量份。当不足20重量份时，吸附剂与高分子载体的结合效果不显著，在流动性、压片性和溶出性的改善上所起到的作用可能不足；当超过80重量份时，片剂的尺寸过度增加，反而可能会对溶出性等物性产生不良的影响。
本发明还可以进一步包含增塑剂。可以使用任何能够使水溶性高分子载体的熔融成型容易的物质，优选地，可以使用D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇400、柠檬酸酯、以及三乙酸甘油酯中的一种或多种，优选为聚乙二醇400。优选地，所述增塑剂的用量为相对于固体分散体整体重量的1至10重量％。
所述固体分散体可以通过包括以下步骤的度他雄胺固体分散体的制备方法制备：在加温搅拌熔化的水溶性高分子熔融状态下加入度他雄胺的步骤；将所述混合液冷却并添加吸附剂的步骤；以及将所述混合液干燥的步骤。在一个优选实施例中，相对于1重量份的度他雄胺，可以含有水溶性高分子10～100重量份、吸附剂20～80重量份。
所述根据本发明制备的固体分散体可以直接作为口服给药用药剂使用，或者本发明中制备的固体分散体也可以添加制药中可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、稳定剂、甜味剂或润滑剂等，可制备成粉剂、颗粒、胶囊和片剂等，优选地，可以制备成将片剂形式包衣的薄膜包衣片剂。
本发明还提供一种用于治疗前列腺增生症或雄性激素脱发症的药学组合物，其含有所述固体分散体作为有效成分。
本发明涉及的药学组合物可以单独含有上述固体分散体，或者与药学上可接受的载体一起以适当形态制剂化，可以进一步包含赋形剂或稀释剂。所述“药学上可接受的”是指生理学上可接受的，对人用药时，一般不会引起如胃肠障碍、眩晕症等过敏反应或其他类似反应的非毒性组合物。
本发明的药学组合物可以进一步含有表面活性剂，其选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、山梨醇酐脂肪酸酯类、丙二醇单及双脂肪酸酯、单或聚氧链烷二醇的药剂学上可接受的C1-5烷基或四氢糠醛二或部分醚、聚氧乙烯脂肪酸醚类、以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。尽管表面活性剂在改善难溶性度他雄胺的溶出和溶解度特性的层面上有益，但是当其含量过度时，会引起胃肠障碍等，最好不要过量用药。与现有技术不同地，在本发明中，由于保证了固体分散体的溶出和溶解度，因此添加的表面活性剂不必过量。鉴于此，相对于组合物整体重量，进一步添加的表面活性剂优选为20重量％以下，更优选为15重量％以下，进一步优选为10重量％以下。
药学上可接受的载体例如可以进一步包含口服给药用载体或肠胃外给药用载体。
口服给药用载体可以包含乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸等。
本发明的药学组合物除所述成分外，还可以包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂和悬浮剂等。其他药学上可接受的载体和制剂可以参考下面文献中的记载(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995)。
本发明的组合物可以通过各种途径给药于以人类为代表的哺乳动物。例如，可以通过口服或肠胃外给药。肠胃外给药的方式可以为静脉内、肌肉内、动脉内、骨髓内、硬膜内、心脏内、透皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、肠道内、局部、舌下或直肠内给药，但并不限定于此。
根据如上所述的给药途径，可以将本发明的药学组合物配制成口服给药用或肠胃外给药用制剂。
口服给药用制剂的情况下，可以利用本领域公知的方法将本发明的组合物配制成粉末、颗粒、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浊剂等。例如，口服用制剂可以将活性成分与固体赋形剂配比后将其粉碎，加入适当的助剂后，将其加工成颗粒混合物，从而获取片剂或糖衣片剂。合适的赋形剂可以包括例如：糖类，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇等；淀粉类，包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉等；纤维素类，包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素等；以及填充剂，包括明胶和聚乙烯吡咯烷酮等。另外，根据需要，可以加入交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或海藻酸钠等作为崩解剂。
此外，本发明的药学组合物还可以进一步含有抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂和防腐剂等。
肠胃外给药用制剂的情况下，可以利用本领域公知的方法将本发明的组合物配制成注射剂、乳膏剂、乳液剂、外用软膏剂、油剂、保湿剂、凝胶剂、气雾剂和鼻腔吸入剂。这些剂型均在制药化学领域所周知的处方书文献(Remington's Pharmaceutical Science,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995)中有记载。
以下，将列举实施例对本发明进行更详细地说明。但是，显然，以下实施例仅用于本发明的详细说明，并不旨在由此限定权利范围。
实施例
通过以下基本方法制备薄膜包衣片剂，按照下列表2和表3所示的配比来进行处方。
制备方法
在70～80℃，将水溶性高分子载体和增塑剂熔化后，搅拌并添加度他雄胺，得到均质的悬浊液。将所述悬浊液在室温下冷却，搅拌并添加吸附剂，得到均质的固体分散体(根据需要，所述固体分散体可以进行干燥、粉末化等工艺)。在所述固体分散体中加入赋形剂、崩解剂、表面活性剂并均质混合之后，进一步添加润滑剂并进行后混合。将所述后混合物进行压片并制备成未包衣片剂。
[表2]
Figure BDA0002497742730000111
[表3]
Figure BDA0002497742730000112
实施例13
将欧巴代蓝(03F40519)以5.58mg的纯净水和22.32mg的乙醇作为溶剂，包衣在实施例10的未包衣片剂上，制备薄膜包衣片剂。
制剂性评价
硬度采用硬度测试机(hardness tester,国际工程KTF-25)进行测定，脆度采用脆度机(KIYA SEISAKUSHO 3880)进行测定。
另外，在测评制剂时，当脆度为0.5％以下、流动性的休止角为45度以下、CI值为30％以下时，判断为压片性良好。
溶出性评价
[溶出实验条件]
使用
Figure BDA0002497742730000121
软胶囊作为对照药，对照药采用标准和测试方法(0.1N HCl，2.0％SLS条件)下的溶出测试条件。实施例使用对照药标准和测试方法下的溶出测试条件，或采用调整医药品等效性测试条件的0.3％SLS的条件。
所述实施例的制剂性的结果简要如表4所示，溶出结果如图1至图6所示。
[表4]
Figure BDA0002497742730000131
实施例1至8的硬度测定为2～4kP，呈现出包衣时略不合适的硬度，当使用硅胶(syloid)时，由于受到体积大的特性的影响，压片时流动性不佳，从而导致质量偏差达10％以上。
相反，实施例9和10是流动性较好且硬度为5～7kP，包衣时不会出现问题。
实施例11和实施例12是在捏合过程发生问题或在混合后不能通过筛网而导致无法压片的问题。
实施例1至10是溶出基本良好，实施例3的最终溶出率为70％，初期比对照药低。相反，实施例13中，如图6所示，基于对照药测试法，45分钟后显示出80％以上的溶出，而且整体上显示出优于对照药的溶出特性。
储藏稳定性评价
根据相关物质测试基准进行了储藏稳定性评价，如以下表5所示，判定为储藏稳定性没有问题。
[表5]
Figure BDA0002497742730000141

Claims (5)

1.一种固体分散体，其特征在于，包含：含有度他雄胺和水溶性高分子载体的共沉物，以及吸附剂和表面活性剂；
所述水溶性高分子载体为聚乙二醇4000~6000；
所述共沉物中度他雄胺和所述水溶性高分子载体的重量比为1:10~100；
相对于固体分散体的总重量，所述表面活性剂的含量为20重量%以下；
所述吸附剂为硅酸铝镁，且相对于1重量份的所述度他雄胺，所述吸附剂的含量为20~80重量份。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体进一步含有增塑剂，其选自D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇400、柠檬酸酯、以及三乙酸甘油酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、山梨醇酐脂肪酸酯类、丙二醇单及双脂肪酸酯、低分子量的单或聚氧链烷二醇的药剂学上可接受的C1-5烷基或四氢糠醛二或部分醚、聚氧乙烯脂肪酸醚类、以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
4.一种包含根据权利要求1所述的固体分散体且含有度他雄胺为主要活性成分的药学组合物，其用于治疗前列腺增生症和雄性激素脱发症。
5.一种度他雄胺固体分散体的制备方法，其特征在于，该方法依次包括以下步骤：
将水溶性高分子载体加温至熔点以上且搅拌，并将度他雄胺加入到熔化的熔融状水溶性高分子载体中，得到混合液的步骤；
将所述混合液冷却并添加吸附剂的步骤；
将所述混合液干燥的步骤；以及
进一步添加表面活性剂的步骤，
其中，所述水溶性高分子载体为聚乙二醇4000~6000；
相对于1重量份的度他雄胺，所述水溶性高分子载体的含量为10~100重量份；
相对于固体分散体的总重量，所述表面活性剂的含量为20重量%以下；
相对于1重量份的度他雄胺，所述吸附剂的含量为20~80重量份。
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