CN111343995A - 用于治疗皮肤和粘膜感染的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，尤其涉及用于治疗皮肤或粘膜感染的组合物。在一些实施方案中，本发明涉及适合于治疗皮肤或粘膜感染的组合物，该组合物包括甘油、至少一种表面活性剂、醇、萜烯或萜类化合物和铜化合物。

Description

用于治疗皮肤和粘膜感染的组合物
技术领域
本发明涉及组合物，尤其涉及用于治疗皮肤或粘膜感染的组合物。
背景技术
在整个说明书中对现有技术的任何讨论决不应该被认为是承认这种现有技术是众所周知的或形成了本领域公知常识的一部分。
微生物和病毒导致人类和动物的多种疾病和病症，包括许多皮肤病。例如，皮肤真菌是导致动物和人类皮肤疾病的一组真菌。它们包括小孢子菌属(Microsporum)、表面藓菌属(Epidermophyton)和毛癣菌属(Trichophyton)。癣(Tinea)是用于描述各种皮肤真菌病的术语，包括足癣(tinea pedis，俗称“香港脚”)、体癣(tinea corporis，躯干、手臂和腿部感染)、手癣(tinea manuum，手指蹼感染)、股癣(tinea cruris，腹股沟感染)、颜面癣(tinea barbae，颈部感染)和头癣(tinea capitis，头皮感染)。
病毒还导致动物和人类的许多皮肤感染。皮肤病变，例如疣、唇疱疹和带状疱行疹(shingles)通常是由病毒感染引起的。大多数原发性病毒感染是由三类病毒之一引起的：痘病毒(痘病毒科(poxviridae))、疱疹病毒(疱疹病毒科(herpesviridae))和人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒科(papillomaviridae))。
常见的疣是通常由人乳头瘤病毒(HPV)引起的良性肿瘤。但是，某些HPV株也是口腔和生殖器粘膜发育不良和癌的病因。
传染性软疣病毒(Molluscuum contagiosum)是一种可引起皮肤病变的痘病毒，有时也称为水疣。水疣的特征是在身体的各个部位出现小的、离散的、分叶状的表皮生长。
带状疱疹(Herpes zoster)，通常称为带状疱行疹，是由疱疹病毒科病毒感染引起的皮肤病变。带状疱行疹的特征通常为可持续数月之久的皮疹疼痛和局部水疱。
1型单纯疱疹病毒(HSV1)和2型单纯疱疹病毒(HSV2)分别是唇疱疹和生殖器疱疹的病原体。但是，两种类型的单纯疱疹病毒(HSV)可能同时存在于口腔和生殖器区域，并且个人可能同时感染HSV1和HSV2。被一种菌株感染不能使个体对另一种菌株免疫。
HSV的复发性发作通常伴随阶段性进展，包括前驱症状、囊泡形成、溃疡、结痂和愈合。前驱症状的典型特征是短暂的刺痛、发痒、麻木或灼痛，没有明显可见的感染或发作迹象。囊泡形成涉及充满液体的水疱的形成，水疱通常成簇，并且通常被疼痛红肿的皮肤包围。当水疱张开形成疼痛性溃疡或疮口时，通常会在疮口的边缘形成黄色外壳，从而形成溃疡。在结痂阶段，结皮或痂皮会覆盖脓疮或溃疡。愈合涉及结皮、肿胀、疼痛和瘙痒的消失。由病毒感染(特别是HSV)引起的皮肤发疹(skin eruption)通常具有持续10到60天的正常感染过程，具体取决于感染病毒的种类和感染的解剖位置。
在HSV最初发作之后，该病毒可能在皮肤或神经组织中处于休眠状态，直到被触发引起新的发疹或部位感染为止。触发因素可能包括压力、发烧、阳光、荷尔蒙变化或某些食物或药物。病毒重新激活后，通常会在首次进入人体的部位引起疮痛。
当前，没有有效的疫苗来预防疱疹感染。而且，疱疹病毒退避到神经系统的能力使其难以从体内消除。病毒和真菌感染的全身治疗虽然在某些情况下有效，但可能与健康风险相关，包括心脏或肝脏毒性、恶心、头痛和药物不良相互作用。物理疗法(例如冷冻疗法、激光疗法和外科手术切除术)在某些情况下也有效，但可能会带来痛苦和困扰，尤其是对于儿童而言，可能会增加形成疤痕组织的可能性。也已经开发了局部抗病毒制剂，但是，许多制剂遭受诸如稳定性差导致保存期限有限、对冷冻的敏感性、活性成分溶解性差或活性成分递送效率低的问题。
在这种情况下，需要用于治疗皮肤和粘膜感染，尤其是由病毒和真菌引起的感染的替代方法和组合物。本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点或提供有用的替代方案。
发明概要
在第一方面，本发明提供了适合于治疗皮肤或粘膜感染的组合物，该组合物包括：
甘油；
至少一种表面活性剂；
醇；
萜烯或萜类化合物；和
铜化合物。
优选地，该组合物包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约4.5重量％至7重量％；
醇，其量为约30重量％至40重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约2重量％至4重量％；和
铜化合物，其量为约3重量％至6重量％。
在优选的实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5.2重量％；
醇，其量为约35重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约3重量％；和
铜化合物，其量为约3重量％。
萜烯或萜类化合物可存在于精油中或从精油中提取。
精油可获自樟脑月桂(camphor laurel)树、卡普尔(kapur)树、迷迭香(rosemary)植物、薄荷植物、桉树或茶树。
优选地，萜烯或萜类化合物是樟脑。
在一个或多个实施方案中，萜烯或萜类化合物是薄荷醇。
在进一步的实施方案中，萜烯或萜类化合物是樟脑或薄荷醇。
在另一个实施方案中，该组合物包括樟脑和薄荷醇。
铜化合物优选选自葡萄糖酸铜、碳酸铜、硫酸铜、氯化铜和水杨酸铜。
铜化合物可以是硫酸铜。优选地，硫酸铜是五水合硫酸铜。
在一个或多个实施方案中，醇是异丙醇。
该组合物可以进一步包括贯叶连翘(Hypericum perforatum)提取物。
优选地，贯叶连翘提取物以约0.05重量％的量存在于组合物中。
该组合物可进一步包括金盏菊(Calendula officinalis)提取物。
优选地，金盏菊提取物以约0.05重量％的量存在于组合物中。
在一个或多个实施方案中，该组合物还包括芦荟。
优选地，芦荟以约0.01重量％的量存在于组合物中。
优选地，该组合物还包括维生素E。
维生素E优选以约0.1重量％的量存在于组合物中。
至少一种表面活性剂优选包括聚乙二醇。
优选地，聚乙二醇以约5重量％的量存在于组合物中。
至少一种表面活性剂可包括聚山梨酯80。
优选地，聚山梨酯80以约0.2重量％的量存在于组合物中。
在一个或多个实施方案中，该组合物还包括约0.03重量％的水。
在一个或多个实施方案中，该组合物基本上不包括水。
在某些实施方案中，该组合物还包括维生素C。
在第二方面，本发明提供了生产组合物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将甘油和铜化合物混合以产生甘油溶液；
ii)将萜烯或萜类化合物溶解在醇中以产生醇溶液；
iii)合并甘油溶液和醇溶液；和
iv)添加至少一种表面活性剂。
步骤i)优选包括将甘油溶液加热至约80℃。
优选地，步骤i)还包括将芦荟添加到甘油溶液中。
在一个或多个实施方案中，步骤iv)还包括添加维生素E、贯叶连翘提取物和金盏菊提取物。
在第三方面，本发明提供了通过第二方面的方法生产的组合物。
在第四方面，本发明提供了治疗皮肤或粘膜感染的方法，其包括将第一方面或第三方面的组合物局部施用于皮肤或粘膜感染。
皮肤或粘膜感染可以是由细菌、病毒或真菌引起的。
优选地，皮肤或粘膜感染是由病毒引起的。
病毒可以是单纯疱疹病毒。优选地，病毒是单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。
另一方面，本发明提供了第一方面或第二方面的组合物在制备用于治疗皮肤或粘膜感染的药物中的用途。
皮肤或粘膜感染可以是由细菌、病毒或真菌引起的。
优选地，皮肤或粘膜感染是由病毒引起的。
病毒可以是单纯疱疹病毒。优选地，病毒是单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。
在另一方面，本发明提供了用于治疗皮肤或粘膜感染的第一方面或第三方面的组合物。
皮肤或粘膜感染可以是由细菌、病毒或真菌引起的。
优选地，皮肤或粘膜感染是由病毒引起的。
病毒可以是单纯疱疹病毒。优选地，病毒是单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。
发明详述
已知铜具有抗菌和抗病毒特性(例如，Sagripanti等人(1997)Mechanism ofCopper-Mediated Inactivation of Herpes Simplex Virus.Antimicrobial Agents andChemotherapy 41(4):812-817；Borkow和Gabbay(2009)Copper,an ancient remedyreturning to fight microbial,fungal and viral infections.Curr.Chem.Biol.3:272-278)。但是，高浓度的铜可引起可能是致命性的血液中毒。此外，铜易于沉淀，因此，经常用相对大量的水配制铜。相反，本发明人惊奇地发现，除甘油、表面活性剂和醇外，还包括铜和萜烯或萜类化合物的组合物可以用很少量的水或不用水配制，并且这种组合物可有效治疗皮肤和粘膜感染。因此，本发明的组合物包括：
甘油；
至少一种表面活性剂；
醇；
萜烯或萜类化合物；和
铜化合物。
根据本发明，可以使用许多不同的铜化合物。铜化合物可以是铜(I)化合物或铜(II)化合物。在一个或多个实施方案中，铜化合物是葡萄糖酸铜、碳酸铜、硫酸铜、氯化铜或水杨酸铜。优选地，铜化合物是硫酸铜，更优选地是五水合硫酸铜。
该组合物可以包括约1重量％至约10重量％的铜化合物。优选地，组合物包括小于约5重量％的铜化合物，例如约2重量％至约4重量％的铜化合物，优选地约3重量％。
该组合物优选包括皮肤保护剂，例如甘油。甘油可在皮肤上形成屏障，并防止因触摸、刮擦、摩擦等引起的刺激。它还可以在病灶上方提供保护性屏障，防止活性成分流失。在一个或多个实施方案中，该组合物包括至少20重量％的甘油，例如至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少45重量％，或更优选地，至少50重量％的甘油。
该组合物优选包括萜烯或萜类化合物。萜烯和萜类(terpenoids)是自然界中广泛分布的多种有机化合物，特别是在植物、植物部位或植物油中，并可以从中进行提取。萜烯和萜类也可以合成。萜烯和萜类已显示具有抗菌性能(例如，Chaumont和Leger(1992)Campaign Against Allergic Moulds in Dwellings,Inhibitor Properties ofEssential Oil Geranium"Bourbon"Citronellol,Geraniol andCitral.Ann.Pharm.Fr.50(3):156-166；Mikhlin等(1983)Antifungal and AntimicrobialActivity of Some Derivatives of Beta-lonone and Vitamin A.Prikl BiokhimMikrobiol 19:795-803；Kim等(1995)Antibacterial Activity of Some Essential OilComponents Against Five Foodborne Pathogens.J.Agri.Food Chem.43:2839-2845；Isman(2000)Plant essential oils for pest and disease management.CropProtection.19:603-608)。它们还与有效治疗肿瘤(例如，Crowell等(1996)Antitumorigenic Effects of Limonene and Perillyl Alcohol Against Pancreaticand Breast Cancer.Adv.Exp.Med.Biol.401:131-136)和降低胆固醇水平(例如，Elson等(1994)The Chemoprevention of Cancer by Melavonate-Derived Constituents ofFruits and Vegetables.J.Nutr.124:607-614)有关。
萜烯和萜类的构建块(building block)是C-5碳氢化合物异戊二烯(C5H8)。异戊二烯构建块可以头尾相接的方式连接，从而形成线性或分支链，或者它们可以布置成环。萜烯通常是烃，而萜类通常含有附加的官能团。萜类可以由萜烯的修饰产生，例如当甲基被移动或除去时，或者当添加氧或其他官能团时。然而，术语“萜烯(terpene)”通常与术语“萜类(terpenoid)”互换使用。
萜烯或萜类化合物可以存在于精油中或从精油中提取。精油通常从植物或植物部位中提取，并且可以包括酯、醇、维生素、醛、酮、萜烯和萜类的挥发性混合物。它们通常是疏水的，在水中不溶混。但是，它们可能溶于某些油和有机溶剂，例如醇或丙酮。用于本发明的精油可以从例如樟脑月桂树、卡普尔树、迷迭香植物、薄荷植物、桉树或茶树中提取。精油的其他来源可能包括车前属(例如大车前草(Plantago major))、金丝桃属(例如贯叶连翘(Hypericaceae perforatus))、灰叶属、金盏花属(例如金盏菊(Calendularofficinalis))、没药、紫锥花属(例如紫锥菊(Echinaceae angustifoliae radix)或紫花松果菊(Echinaceae purpurea))、Phytolaca、鼠尾草属、铁杉属、苏合香、儿茶黑(Catechublack)、刺球果属(Krameria)、Cretaegus、甘草属(例如，甘草(Glycerrhiza glabra))、当归属、刺球果属(Krameria)、母菊属(Matricaria)、锦葵属(Mallow)、鼠尾草、甘菊、金缕梅属、芦荟、荨麻、卡瓦卡瓦(Kava Kava)、诺丽果(诺丽(Morinda citrifolia))、小白菊(单性艾菊(Tanacetum parthenolide))、紫云英属、肉桂、白千层、茴香、天竺葵、丁子香、薰衣草、柠檬、香桃木、牛至、松树、sarriette、百里香、松属、八角茴香和大蒜。
根据本发明可能适合使用的萜烯包括，例如，半萜烯、单萜烯、倍半萜烯、二萜烯、二倍半萜烯、三萜烯、三倍半萜烯、四萜烯和多萜烯。根据本发明可能适合使用的萜类化合物包括，例如，半萜类化合物、单萜类化合物、倍半萜类化合物、二萜类化合物、二倍半萜类化合物、三萜类化合物、四萜类化合物和多萜类化合物。在一个或多个实施方案中，本发明的萜烯或萜类化合物是樟脑(C10H16O)。樟脑可以合成，也可以从植物油中提取，例如樟脑月桂树(Cinnamomum camphora)、卡普尔树或迷迭香(Rosmarinus officinalis)的油。樟脑优选以粉末或颗粒形式如片剂提供。在进一步的实施方案中，萜烯或萜类化合物是薄荷醇(C10H20O)。薄荷醇可以合成，也可以从植物油如薄荷油中提取。
本发明的组合物优选包括约0.5重量％至5重量％的萜烯或萜类化合物。优选地，该组合物包括约1重量％至4重量％、约1.5重量％至3.5重量％、约2重量％至3.5重量％，或更优选约3重量％的萜烯或萜类化合物。
本领域技术人员将理解，根据本发明可以使用多种不同的醇。在一个或多个实施方案中，醇是C1-C6醇，优选C1-C3醇。醇可以是例如乙醇或优选异丙醇。醇可以以约10重量％至50重量％的量存在于组合物中，例如约20重量％至45重量％或约25重量％至40重量％。优选地，醇以约35重量％的浓度存在。
该组合物优选包括表面活性剂，并且在一些实施方案中，包括一种以上的表面活性剂。表面活性剂是可以起到稳定乳液作用的表面活性剂。表面活性剂通常包含具有极性或带电的亲水性头基和疏水性尾基的分子。本领域技术人员将理解，可以使用多种表面活性剂中的一种或多种来配制本发明的组合物。表面活性剂可以是离子、非离子或两性离子表面活性剂。适用于本发明组合物的表面活性剂可包括阴离子、阳离子、两性和非离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性实例包括硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯和烷基羧酸酯。阳离子表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苄索氯铵和双十八烷基二甲基溴化铵。两性表面活性剂的非限制性实例包括甜菜碱、乙酸亚氨基酯和丙酸亚氨基酯。非离子表面活性剂的非限制性实例包括脂肪醇、葡糖苷、麦芽糖苷、聚乙氧基化牛脂胺、椰油酰胺、山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、乙氧基化胺和乙氧基化醇。本发明的组合物可包括约1重量％至10重量％的表面活性剂，例如约3重量％至9重量％或约4重量％至8重量％的表面活性剂。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物包括聚山梨酸酯80和聚乙二醇400(PEG400)。优选地，该组合物包括浓度为约0.05重量％至1重量％，例如约0.1重量％至0.5重量％的聚山梨酯80。优选地，该组合物包括浓度为约0.2重量％的聚山梨酯80。该组合物还可包括浓度为约1重量％至10重量％，例如约2重量％至7重量％或约4重量％至6重量％的PEG400。优选地，组合物包括浓度为约5重量％的PEG400。
在一个实施方案中，本发明的用于治疗皮肤或粘膜感染的组合物包括：
甘油，其量为约30重量％至80重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约1重量％至10重量％；
醇，其量为约20重量％至60重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约0.5重量％至5重量％；和
铜化合物，其量为约1重量％至10重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，本发明的用于治疗皮肤或粘膜感染的组合物包括：
甘油，其量为约30重量％至60重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约1重量％至10重量％；
醇，其量为约20重量％至50重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约0.5重量％至10重量％；和
铜化合物，其量为约1重量％至5重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，本发明的用于治疗皮肤或粘膜感染的组合物包括：
甘油，其含量为至少约35重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约1重量％至10重量％；
醇，其量为约10重量％至50重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约0.5重量％至5重量％；和
铜化合物，其量为约1重量％至5重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约3重量％至7重量％；
醇，其量为约25重量％至40重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约1重量％至4重量％；和
铜化合物，其量为约2重量％至4重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5重量％；
醇，其量为约35重量％；
萜烯或萜类化合物，其含量为约3重量％；和
铜化合物，其量为约3重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
该组合物可以进一步包括一种或多种草药提取物，例如贯叶连翘和/或金盏菊提取物。贯叶连翘和金盏花提取物具有抗微生物和抗病毒活性(Clewell等，Efficacy andtolerability assessment of a topical formulation containing sulfate andHypericum perforatum on patients with herpes skin lesions:a comparative,randomized controlled trial.Journal of Drugs in Dermatology 11(2):209-215；
Figure BDA0002384128740000061
等，Topical application of St.John's Wort(Hypericum perforatum).PlantaMed.80:109-120；Roveroni-Favaretto等，Topical Calendula officinalisL.successfully treated exfoliative cheilitis:a case report.Cases Journal.2:9077)，可以从植物的各个部位获得，包括花、叶、种子、根和茎。提取物可以使用蒸馏、压榨或溶剂(例如乙醇)提取来制备。在一个或多个实施方案中，贯叶连翘提取物存在于组合物中的浓度为约1重量％或更低，例如约0.5重量％或更低、0.25重量％或更低或0.1重量％或更低。优选地，贯叶连翘提取物以约0.05重量％的浓度存在于组合物中。在一个或多个实施方案中，金盏菊提取物存在于组合物中的浓度为约1重量％或更低，例如约0.5重量％或更低、0.25重量％或更低或0.1重量％或更低。优选地，金盏菊提取物以约0.05重量％的浓度存在于组合物中。
在一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其含量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5重量％；
醇，其量为约35重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约3重量％；
铜化合物，其量为约3重量％；和
贯叶连翘提取物，其量为约0.01重量％至2重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5重量％；
醇，其量为约35重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约3重量％；
铜化合物，其量为约3重量％；
贯叶连翘提取物，其量为约0.01重量％至2重量％；和
金盏菊提取物，其量为约0.01重量％至2重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物包括维生素E。维生素E可以存在于精油中或从精油中提取。维生素E优选以1重量％或更低、0.5重量％或更低或0.25重量％或更低的浓度存在。优选地，维生素E以约0.1重量％的浓度存在。
在一些实施方案中，该组合物还包括芦荟。芦荟得自芦荟属植物，例如库拉索芦荟(Aloe barbadensis)植物。在一个或多个实施方案中，芦荟存在于组合物中的浓度为约1重量％或更低、约0.5重量％或更低、约0.25重量％或更低、约0.1重量％或更低、约0.05重量％或更低或者约0.025重量％或更低。优选地，芦荟以约0.01重量％的浓度存在。
在一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为约30重量％至80重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约1重量％至10重量％；
醇，其量为约20％至60重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约0.5重量％至5重量％；
铜化合物，其量为约1重量％至10重量％；
贯叶连翘提取物，其量为约0.01重量％至2重量％；
金盏菊提取物，其量为约0.01重量％至2重量％；
维生素E，其量为约0.01重量％至2重量％；和
芦荟，其量为约0.01重量％至2重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其量为约50重量％至60重量％；
铜化合物，其量为约3重量％至6重量％；
芦荟，其量为约0.01重量％至0.02重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约2重量％至4重量％；
醇，其量为约30重量％至40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约4.5重量％至7重量％；
维生素E，其量为约0.1重量％至0.2重量％；
贯叶连翘提取物，其量为约0.05重量％至0.3重量％；
金盏菊提取物，其量为约0.05重量％至0.3重量％；和
水，其量为约0.01重量％至0.5重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
在另一个实施方案中，该组合物包括：
甘油，其含量为至少约40重量％；
铜化合物，其量为约3重量％；
芦荟，其量为约0.01重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约3重量％；
醇，其量为约35重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5.2重量％；
维生素E，其量为约0.1重量％；
贯叶连翘提取物，其量为约0.05重量％；
金盏菊提取物，其量为约0.05重量％；和
水，其量为约0.03重量％。
在以上实施方案中，至少一种表面活性剂可包括聚乙二醇和/或聚山梨酯80。优选地，醇是异丙醇。萜烯或萜类化合物可以是樟脑。铜化合物可以是硫酸铜，优选是五水合硫酸铜。
本发明人惊奇地发现，本发明的组合物可以不用水或基本上不用水来制备。因此，该组合物可以是非水组合物。观察到该组合物形成稳定的匀质混合物。该组合物可以稳定至少3个月，例如6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或21个月。优选地，该组合物稳定24个月。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物的pH小于约7，例如小于约6、小于约5、小于约4或小于约3。该组合物的pH可以在约1至4之间或在约1.5至3.5之间。优选地，该组合物的pH为约2至2.5。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物的密度(SG)为约0.25g/mL至2g/mL，例如约0.5g/mL至1.5g/mL或约0.75g/mL和1.25g/mL。优选地，该组合物的密度在约1g/mL至1.1g/mL之间。在某些实施方案中，本发明的组合物具有0.5至1.75之间的相对密度。优选地，该组合物的相对密度在0.75和1.5之间，并且更优选地在1和1.5之间。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物的粘度为约100cps至500cps，例如约150cps至400cps或约200cps至350cps。优选地，组合物的粘度在约225cps至300cps之间。在某些优选的实施方案中，组合物的粘度为约300cps。
该组合物可以包括适合于局部治疗皮肤或粘膜感染的其他成分。例如，该组合物可以尤其包括防腐剂、增稠剂、渗透调节剂、调味剂、香料、润肤剂、湿润剂、着色剂颜料或药学上可接受的载体。该组合物还可以包括稳定剂，例如丙二醇，其可存在的浓度为约5重量％至25重量％，或优选约10重量％至20重量％。
在优选的实施方案中，该组合物是均质组合物。该组合物优选适用于局部制剂。该组合物可以配制成乳膏、洗剂、糊剂、润肤剂、凝胶、泡沫或乳剂。
如本文所用，术语“乳液”包括当两种或更多种不混溶的液体混合时形成的液滴、分散体或其他结构。乳液可通过简单搅拌而无需使用高剪切混合器来制备。或者，可以使用高压和/或高剪切力制备具有较小液滴尺寸的乳液。微乳液通常包含直径范围为约1000nm至约500μm的液滴。另一方面，纳米乳剂包含直径小于约1000nm的较小的液滴。
该组合物可以用于治疗皮肤或粘膜感染，优选地，病毒感染。感染可以是由痘病毒、疱疹病毒或人乳头瘤病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、传染性软疣病毒、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、带状疱行疹相关的病毒、水痘带状疱疹病毒、水痘相关的病毒或人免疫缺陷病毒引起的。优选地，病毒感染是由单纯疱疹病毒引起的。
本领域技术人员将理解，本发明的组合物也可用于治疗其他皮肤或粘膜感染。例如，该组合物可以用于治疗真菌感染，例如癣。癣的形式可以是，例如，足癣、体癣、手癣、股癣、颜面癣或头癣。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指当施用于受试者时不会引起实质性不良变态反应或免疫反应的物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于溶剂、包衣、分散剂、湿润剂、等渗和吸收延迟剂和崩解剂。
在用于表示水含量时，术语“基本上不”是指水构成小于约2重量％，例如小于1重量％，优选小于0.5重量％，或更优选小于0.1重量％。
在本说明书和权利要求书中的术语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包括(comprised)”、或“包括(comprising)”、“包含(including)”或“具有(having)”等以包含性含义使用，即，用于指明所述特征的存在，但不排除附加特征或更多特征的存在。
在本说明书的上下文中，术语“约”应理解为是指+/-10％，优选+/-5％或+/-1％，或更优选+/-0.1％的范围。
在本说明书的上下文中，术语“一个(a)”和“一个(an)”在本文中用于指代该物品的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。举例来说，“一个元素(an element)”是指一个元素或多于一个元素。
实施例
实施例1
如下表1所示制备适合于治疗皮肤或粘膜感染的组合物。
表1
Figure BDA0002384128740000091
Figure BDA0002384128740000101
实施例2
如下表2所示制备适合于治疗皮肤或粘膜感染的组合物。
表2
成分 ％w/w
甘油 40
五水合硫酸铜 3
芦荟200:1 0.01
樟脑片 3
异丙醇 35
PEG400 5
聚山梨酯80 0.2
维生素E 0.1
贯叶连翘提取物 0.05
金盏菊提取物 0.05
甘油 加至100
除了表2所示的组合物，还制备了包括1％至4％樟脑和1％至5％硫酸铜的组合物。这些组合物形成稳定的匀质混合物。
实施例3
根据表2所示，生产了其他组合物，其中樟脑被以下替代性萜烯/萜类化合物或精油取代：
表3
萜类/精油 ％w/w
薄荷脑 1-4
茶树油 1-4
桉树油 1-4
实施例4
如表4所示，制备了适用于治疗皮肤或粘膜感染的其他组合物。
表4
Figure BDA0002384128740000102
Figure BDA0002384128740000111
这些组合物形成稳定的匀质混合物。
实施例5
如表5所示，制备了适用于治疗皮肤或粘膜感染的其他组合物。
表5
Figure BDA0002384128740000112
这些组合物形成稳定的匀质混合物。
实施例6
表1所示的组合物是通过以下逐步过程制备的：
步骤1
将甘油和五水合硫酸铜混合直至完全溶解。为了促进溶解，将混合物加热至80℃。
如果观察到颗粒物，则通过过滤将其除去。
步骤2
将樟脑片磨成粉末并溶于异丙醇。
步骤3
将PEG 400、聚山梨酯80和维生素E合并以形成匀质混合物。
将通过步骤1至3产生的组合物合并并混合直至均匀。进一步适当地添加甘油。为了避免异丙醇损失，将最终组合物在低于25℃的温度下储存在密封容器中。
实施例7
表2所示的组合物是通过以下逐步过程制备的：
步骤1
混合甘油、五水合硫酸铜和芦荟直到完全溶解。为了促进溶解，将混合物加热至80℃。如果观察到颗粒物，则通过过滤将其除去。
步骤2
将樟脑片磨成粉末并溶于异丙醇。
步骤3
将PEG400、聚山梨酯80、维生素E、贯叶连翘提取物和金盏菊提取物合并以形成匀质混合物。
将通过步骤1至3产生的组合物合并并混合直至均匀。进一步适当地添加甘油。为了避免异丙醇损失，将最终组合物在低于25℃的温度下存储在密封容器中。
表2所示的组合物还通过以下逐步方法制备：
步骤1
混合甘油、五水合硫酸铜和芦荟直到完全溶解。为了促进溶解，将混合物加热至80℃。如果观察到颗粒物，则通过过滤将其除去。
步骤2
将樟脑片磨成粉末并溶于异丙醇。
步骤3
贯叶连翘提取物和金盏花提取物与甘油和水(如果存在)混合。加热混合物，然后过滤。
步骤4
将PEG400、聚山梨酯80和维生素E混合并加热至60℃，然后小心地与草药提取物混合并均质化。
将通过步骤1至4产生的组合物合并并混合直至均匀。进一步适当地添加甘油。为了避免异丙醇损失，将最终组合物在低于25℃的温度下存储在密封容器中。
实施例8
将基于实施例2中所述的组合物制备为10kg批次。制备0.5mL等分试样用于稳定性测试。将每个等分试样存储在30℃/65％相对湿度的透明玻璃小瓶中。该组合物形成均质混合物，其pH值在约1.5至3.5之间，密度(SG)在约1g/mL至1.1g/mL之间，粘度在约225cps至300cps之间(S#3，12rpm，在20℃)，可稳定超过12个月。
实施例9
如下表6所示制备适合于治疗皮肤或粘膜感染的组合物：
表6
Figure BDA0002384128740000121
Figure BDA0002384128740000131
实施例10
表6所示的组合物是通过以下逐步过程制备的：
步骤1
混合甘油、五水合硫酸铜和芦荟直到完全溶解。为了帮助溶解，将混合物任选加热至80℃。如果观察到颗粒物，则通过过滤将其除去。
步骤2
将樟脑片磨成粉末并溶于异丙醇。
步骤3
将PEG400、聚山梨酯80、维生素E、贯叶连翘提取物和金盏菊提取物合并以形成匀质混合物。
合并由步骤1至3产生的组合物，混合直至均匀，并加入水。进一步适当地添加甘油。为了避免异丙醇损失，将最终组合物在低于25℃的温度下存储在密封容器中。
尽管已经参考特定实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，本发明可以以许多其他形式实施。

Claims (37)

1.适于治疗皮肤或粘膜感染的组合物，所述组合物包括：
甘油；
至少一种表面活性剂；
醇；
萜烯或萜类化合物；和
铜化合物。
2.权利要求1的组合物，其包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约4.5重量％至7重量％；
醇，其量为约30重量％至40重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约2重量％至4重量％；和
铜化合物，其量为约3重量％至6重量％。
3.权利要求1或2的组合物，其包括：
甘油，其量为至少约40重量％；
至少一种表面活性剂，其量为约5.2重量％；
醇，其量为约35重量％；
萜烯或萜类化合物，其量为约3重量％；和
铜化合物，其量为约3重量％。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述萜烯或萜类化合物存在于精油中或从精油中提取。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述精油获自樟脑月桂树、卡普尔树、迷迭香植物、薄荷植物、桉树或茶树。
6.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述萜烯或萜类化合物是樟脑。
7.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述萜或萜类化合物是薄荷醇。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述铜化合物选自葡萄糖酸铜、碳酸铜、硫酸铜、氯化铜和水杨酸铜。
9.权利要求8的组合物，其中所述铜化合物是硫酸铜。
10.权利要求9的组合物，其中所述硫酸铜是五水合硫酸铜。
11.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述醇是异丙醇。
12.前述权利要求中任一项的组合物，其还包括贯叶连翘提取物。
13.权利要求12的组合物，其中所述贯叶连翘提取物以约0.05重量％的量存在于所述组合物中。
14.前述权利要求中任一项的组合物，其还包括金盏菊提取物。
15.权利要求14的组合物，其中所述金盏菊提取物以约0.05重量％的量存在于所述组合物中。
16.前述权利要求中任一项的组合物，其还包括芦荟。
17.权利要求16的组合物，其中所述芦荟以约0.01重量％的量存在于所述组合物中。
18.前述权利要求中任一项的组合物，其还包括维生素E。
19.权利要求18的组合物，其中所述维生素E以约0.1重量％的量存在于所述组合物中。
20.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种表面活性剂包括聚乙二醇。
21.权利要求20的组合物，其中所述聚乙二醇以约5重量％的量存在于所述组合物中。
22.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种表面活性剂包括聚山梨酯80。
23.权利要求22的组合物，其中所述聚山梨酯80以约0.2重量％的量存在于所述组合物中。
24.前述权利要求中任一项的组合物，其还包括约0.03重量％的水。
25.权利要求1至23中任一项的组合物，其中所述组合物基本上不包括水。
26.生产组合物的方法，其包括以下步骤：
i)将甘油和铜化合物混合以产生甘油溶液；
ii)将萜烯或萜类化合物溶解在醇中以产生醇溶液；
iii)合并所述甘油溶液和所述醇溶液；和
iv)添加至少一种表面活性剂。
27.权利要求26的方法，其中步骤i)包括将所述甘油溶液加热至约80℃。
28.权利要求26或27的方法，其中步骤i)还包括将芦荟添加到所述甘油溶液中。
29.权利要求26至28中任一项的方法，其中步骤iv)还包括添加贯叶连翘提取物和金盏菊提取物。
30.权利要求29的方法，其中所述贯叶连翘提取物和所述金盏花提取物与所述甘油溶液混合。
31.权利要求26至30中任一项的方法，其中步骤iv)还包括添加维生素E。
32.通过权利要求26至31中任一项的方法生产的组合物。
33.治疗皮肤或粘膜感染的方法，其包括将权利要求1至25或32中任一项的组合物局部施用于皮肤或粘膜感染。
34.权利要求33的方法，其中所述皮肤或粘膜感染是由细菌、病毒或真菌引起的。
35.权利要求34的方法，其中所述皮肤或粘膜感染是由病毒引起的。
36.权利要求35的方法，其中所述病毒是单纯疱疹病毒。
37.权利要求36的方法，其中所述病毒是单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。
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